IMUNIDADE ADAPTATIVA

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tutoria III- módulo V 
TUTORIA III- MÓDULO V
TUTORIA III- MÓDULO V 
IMUNIDADE ADAPTATIVA 
· Pelo fato de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecção e se adaptar à infecção, ela é chamada de imunidade adaptativa (também denominada imunidade adquirida ou específica).
· O sistema imune adaptativo reconhece e reage a muitas substâncias microbianas e não microbianas. 
· CARACTERÍSTICAS: são a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias, chamada especificidade, e a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo, conhecida como memória.
· Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. Substâncias estranhas que induzem as respostas imunes específicas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos chamam-se antígenos.
· Especificidade e diversidade: Respostas imunes são específicas para antígenos distintos e, de fato, para diferentes porções de um único complexo de proteína, polissacarídeo ou outras macromoléculas. As partes de tais antígenos que são especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominadas determinantes ou epítopos. Esta fina especificidade existe porque os linfócitos individuais expressam receptores de membrana que podem distinguir sutis diferenças na estrutura entre epítopos distintos. Clones de linfócitos com diferentes especificidades estão presentes em indivíduos não imunizados e são capazes de reconhecer e responder aos antígenos estranhos.
Esta habilidade do repertório de linfócitos em reconhecer muitos antígenos é o resultado da variabilidade nas estruturas dos locais de ligação do antígeno nos receptores dos linfócitos para antígenos, que se chama diversidade; existem muitos clones de linfócitos que diferem nas estruturas de seus receptores de antígenos e, assim, nas suas especificidades para antígenos, contribuindo para o repertório total que é extremamente diverso. A expressão de diferentes receptores para antígenos em distintos clones de células T e B é a razão pela qual esses receptores são considerados clonalmente distribuídos.
· Memória: Exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua habilidade em responder novamente àquele antígeno. Respostas a uma segunda exposição ou exposições subsequentes ao mesmo antígeno, denominadas respostas imunes secundárias, normalmente são mais rápidas, maiores e, com frequência, quantitativamente diferentes da primeira resposta imune, ou primária, àquele antígeno. A memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa e específicas para aquele antígeno, e são mais numerosas do que os linfócitos imaturos específicos para o antígeno que existia antes da exposição ao antígeno. As células de memória têm características especiais que as tornam mais eficientes em responder e eliminar um antígeno. 
· Expansão clonal: Linfócitos específicos para um antígeno se submetem a considerável proliferação após a exposição a um antígeno; se refere a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o antígeno e, assim, pertencem a um clone. Permite a adaptação da resposta imune em manter o ritmo com os patógenos infecciosos em rápida divisão. 
· Especialização: a imunidade humoral e a imunidade mediada por célula são elicitadas por diferentes classes de microrganismos ou pelo mesmo microrganismo em diferentes estágios de infecção (extracelular ou intracelular) e cada tipo de resposta imune protege o hospedeiro contra a classe de microrganismo. Mesmo dentro de uma mesma imunidade adaptativa, os anticorpos ou linfócitos T que são gerados pode variar de uma classe de microrganismos para outra. 
· Contração e homeostasia: todas as respostas imunes normais diminuem com o tempo após a estimulação pelo antígeno, retornando, assim, ao seu estado de repouso basal. Esta contração das respostas imunes ocorre grandemente porque as respostas que são disparadas por antígenos funcionam, para eliminar os antígenos, eliminando um estímulo essencial para a sobrevivência e ativação dos linfócitos. Os linfócitos (exceto as células de memória) que são privados destes estímulos morrem por apoptose.
· Não reatividade ao próprio corpo: habilidade em reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios) enquanto não reagem negativamente às suas próprias substâncias antigênicas. A irresponsividade imunológica também é chamada de tolerância, que é mantida por vários mecanismos. Estes incluem a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos, inativando os linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células (regulatórias). 
RESUMÃO
· A especificidade e memória permitem que o sistema imune monte intensas respostas a exposições persistentes ou recorrentes do mesmo antígeno e, assim, combata infecções que são prolongadas ou ocorrem repetidamente.
· A diversidade é essencial se o sistema imune defende indivíduos contra os muitos potenciais patógenos do meio ambiente.
· A especialização permite ao hospedeiro “projetar”as respostas para um melhor combate contra os diferentes tipos de microrganismos.
· A contração da resposta permite que o sistema volte ao estado de repouso após eliminar cada antígeno estranho e esteja preparado para responder a outros antígenos.
· A autotolerância é vital para a prevenção de reações prejudiciais contra as próprias células e tecidos e manutenção de um repertório diverso de linfócitos específicos para antígenos estranhos.
As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de retroalimentação positivas que amplificam a reação e por mecanismos de controle que previnem reações inapropriadas ou patológicas. Esta retroalimentação positiva é importante para permitir que um pequeno número de linfócitos que são específicos para qualquer microrganismo produza a resposta necessária para erradicar aquela infecção. Muitos mecanismos de controle se tornam ativos nas respostas imunes para prevenir a ativação excessiva dos linfócitos, o que pode causar dano colateral aos tecidos normais, e para evitar respostas contra os autoantígenos.
· O sistema imune adaptativo utiliza 3 estratégias para combater:
1. ANTICORPOS: se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua hab de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos.
2. FAGOCITOSE: fagócitos ingerem e os matam, e os anticorpos e células T auxiliares aumentam sua hab microbicida.
3. MORTE CELULAR: os linfócitos T citotóxicos (CLTs) destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. 
· O objetivo da resposta do SAI (sistema imunológico adaptativo) é ativar um ou mais mecanismos de defesa contra diversos microrganismos que podem estar em diferentes localizações anatômicas. 
Pelo fato de o número de linfócitos imaturos específicos para qualquer antígeno ser muito pequeno e a quantidade de antígeno disponível também, mecanismos especiais são necessários para capturar os microrganismos, concentrar seus antígenos na localização correta e distribuir os antígenos aos linfócitos específicos. Daí entra as cels dendríticas, localizadas nos epitélios e tecidos conectivos, capturam os microrganismos, digerem sua proteína em fragmentos e expressam nas suas superfícies peptídeos microbianos ligados às moléculas de MHC (complexo principal de histocompatibilidade), que são as moléculas especializadas de apresentação de peptídeos dos SAI.( sistema imunológico adaptativo)
É bom lembrar que as céls dendríticas transportam sua carga antigênica para os linfonodos de drenagem e lá ativam os linfócitos T imaturos. 
OBS: as céls dendríticas também apresentam peptídeos microbianos no baço.
Estes microrganismos inatos ou antígenos microbianos que entram nos linfonodos e baço são reconhecidos na forma não processada (nativa) pelos linfócitos B. 
OBS: os antígenostambém podem ser apresentados aos LB pelas ACs (células apresentadoras de antígeno) nos órgãos linfoides. 
RECONHECIMENDO DE ANTIGENO PELOS LINFÓCITOS: 
Os específicos, para um grande número de antígenos, existem antes da exposição ao antígeno e, quando um entra em um órgão linfoide secundário, ele se liga (seleciona) às cels especificas para o antígeno, ativando-as. Isto é chamado de HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL. 
De acordo com essa hipótese, os clones de linfócitos específicos para antígenos se desenvolvem antes e independente à exposição ao antígeno. Uma característica do sistema imune é que um grande número de clones é gerado durante a maturação dos linfócitos, maximizando, então, o potencial para o reconhecimento de diversos microrganismos. Cada antígeno seleciona um clone preexistente de linfócitos específicos e estimula a proliferação e diferenciação daquele clone.
O linfócito T imaturo só é ativado se houver o reconhecimento de complexos peptidio-MHC apresentados nas células dendríticas, assim, estes linfócitos só interagem com antígenos associados a células e não antígenos livres. Esta característica é necessária pq é so com a interação com a célula que o LT fica funcional. 
Para que ocorra a resposta do LT, é necessário que ele reconheça, além dos antígenos, moléculas coestimuladoras, que são induzidas nas APCs (células apresentadoras de antígenos) pelos microrganismos, isto faz com que os LT reajam aos microrganismos (os indutores das moléculas coestimulatórias) e não a substâncias inofensivas. 
O LB utiliza seus receptores de antígenos (moléculas de anticorpo ligado a membrana) para reconhecer os antígenos de muitos tipos químicos diferentes; ao ocorrer a ocupação dos receptores de antígenos e outros sinais disparam proliferação e diferenciação do linfócito
COMPONENTES (MEDIADAS POR CÉLULAS E HUMORAL).
· A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e secreções mucosas, denominadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B. Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e focam nos microrganismos para sua eliminação por vários mecanismos efetores. É o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e toxinas e auxiliar na sua eliminação. 
Os próprios anticorpos são especializados e podem ativar diferentes mecanismos para combater os microrganismos (mecanismos efetores). Diferentes tipos promovem a ingestão de microrganismos pelas células do hospedeiro (fagocitose), ligação e ativação da liberação de mediadores inflamatórios das células e são ativamente transportados para os lumens de órgãos mucosos e através da placenta para fornecer defesa contra microrganismos ingeridos e inalados e contra infecções do recém-nascido, respectivamente.
· A imunidade mediada por célula, também denominada imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T. Ela é a defesa contra infecções, uma vez que microrganismos intracelulares (vírus) sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e outras células do hospedeiro, promovendo a destruição destes. 
Alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de microrganismos extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem esses patógenos e auxiliando as células B na produção efetiva de anticorpos.
· De fato, a imunidade humoral foi originalmente definida como o tipo de imunidade que pode ser transferida para indivíduos não imunizados, ou imaturos, com porções livres de células contendo o anticorpo do plasma (i.e., plasma ou soro) obtido de indivíduos previamente imunizados. Similarmente, a imunidade mediada por célula foi definida como o tipo de imunidade que pode ser transferida a animais imaturos, mas não com plasma ou soro.
· As principais células do sistema imune adaptativo são linfócitos, células apresentadoras de antígenos (APCs) e células efetoras.
1. Os linfócitos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade humoral. 
2. Os linfócitos T, as células da imunidade mediada por célula, reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. As células T não produzem moléculas de anticorpo. Seus receptores de antígenos são moléculas de membrana distintas, mas estruturalmente relacionadas com os anticorpos. Os linfócitos T têm uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem peptídeos derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro e são denominadas moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC), expressas nas superfícies de outras células. Como resultado, essas células T reconhecem e respondem aos antígenos associados à superfície celular, mas não aos antígenos solúveis.
Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, os mais bem definidos dos quais são as células T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos (ou citolíticos) (CTLs,) 
Em resposta à estimulação antigênica, as células T auxiliares secretam citocinas, que são responsáveis por muitas das respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, funcionando como “moléculas mensageiras” do sistema imune. Estas citocinas secretadas estimulam a proliferação e diferenciação das próprias células T e ativam outras células, incluindo as B, macrófagos e outros leucócitos.
Os linfócitos T citotóxicos (CLTs) matam as cel que produzem antígenos estranhos, tais como células infectadas por vírus. 
As células T regulatórias funcionam principalmente para inibir as respostas imunes. Uma pequena população de linfócitos T que expressa algumas proteínas de superfície celular expressadas somente nas cél T é denominado cél NKT. 
· Em relação ao início e desenvolvimento da imunidade adaptativa, os antígenos precisam ser capturados e apresentados aos linfócitos específicos, pelas células apresentadoras de antígeno (APCs). As mais especializadas são as células dendríticas, que capturam antígenos microbianos que originam do ambiente externo, transportam seus antígenos aos órgãos linfoides e apresentam aos linfócitos T imaturos para iniciar as respostas imunes.
A ativação do linfócito pelo antígeno leva a geração de numerosos mecanismos que funcionam para eliminar o antígeno. Isto é, a ação das células efetoras (linfócitos T ativados, fagócitos mononucleados e outros leucócitos), porque elas medeiam o efeito final, que é se livrar do microrganismo. 
Linfócitos estão presentes nos órgãos linfoides e no sangue (onde podem recircular através dos tecidos linfoides e voltar aos tecidos periféricos para os locais de exposição do antígeno); já as APCs (células apresentadoras de antígenos) são encontradas nos órgãos linfoides.
ESTRUTURAS LINFÓIDES- PRIMÁRIAS E SECUNDÁRIAS 
· Após o nascimento, os linfócitos, assim como todas as células sanguíneas, surgem a partir de células-tronco existentes na medula óssea. 
· Todos os linfócitos passam por estágios de maturação complexos durante os quais expressam receptores antigênicos e adquirem as características funcionais e fenotípicas das células maduras. 
· Os sítios anatômicos onde ocorrem as principais etapas do desenvolvimento dos linfócitos são chamados órgãos linfoides geradores (ou primários, ou ainda, centrais). Esses órgãos são a medula óssea, onde surgem os precursores de linfócitos e células B maduras; e o timo, onde as células T amadurecem.
Os órgãos linfoides geradores, são os sítios onde os linfócitos expressam pela primeira vez os receptores antigênicos e alcançam a maturidade fenotípica e funcional, onde ocorre a maturação das cels B e T; o primeiro amadurece na medula óssea e entra na circulação; já o segundo amadurecem no timo e já estão prontos para fazer sua ação. 
Duas funções importantes compartilhadas pelos órgãos geradoressão o fornecimento de fatores de crescimento e outros sinais moleculares necessários à maturação dos linfócitos; e a apresentação de autoantígenos para reconhecimento e seleção dos linfócitos em maturação
· Os órgãos linfoides secundários (ou periféricos), incluindo os linfonodos, baço e componentes do sistema imune de mucosa, são os locais onde as respostas dos linfócitos a antígenos estranhos são iniciadas e desenvolvidas. Nestes, os linfócitos e as APCs estão localizadas e concentradas em áreas anatomicamente definidas, que também são os locais que os antígenos são levados e concentrados. Isto possibilita a iniciação das respostas imunes adaptativas. 
RESUMÃO
Os linfócitos se desenvolvem a partir de células-tronco da medula óssea, amadurecem nos órgãos linfoides geradores (medula óssea e timo, para células B e T, respectivamente), e então circulam através do sangue para os órgãos linfoides secundários (linfonodos, baço, tecidos linfoides regionais como o MALT). As células T completamente maduras deixam o timo, porém as células B maduras deixam a medula óssea e voltam por drenagem linfática para o sangue e recirculam através de outros órgãos linfoides secundários.
COMPONENTES 
· MEDULA OSSEA: 
Hemácias, granulócitos, monócitos, células dendríticas, mastócitos, plaquetas, linfócitos B e T, e ILCs (células linfoides inatas) se originam, todos, de uma célula-tronco hematopoiética (CTH), esta é multipotente, assim pode gerar diferentes tipos de células sanguíneas, e são autorrenováveis.
As células estromais não hematopoiéticas fornecem sinais contato-dependentes e fatores de crescimento requeridos para a ciclagem contínua das CTHs e, assim, dão origem para dois tipos de células progenitoras multipotentes: uma gera cels linfoides e algumas mieloides, E a outra produz mais cels mieloides, eritrocitos e plaquetas. 
1. O PRIMEIRO (o progenitor mieloide-linfoide) origina precursores comprometidos de cels das linhagens T, B e ILC, e algumas mieloides.
2. O SEGUNDO (progenitores mieloide-megacariócito-eritroide) originam linhagens eritroide, megacariocítica, granulocítica e monocítica, os quais originam, respectivamente, hemácias maduras, plaquetas, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) e monócitos. 
OBS: a maioria das células dendríticas surge de um ramo da linhagem monocitica. 
A PROLIFERAÇÃO E MATURAÇÃO DE CELS PRECURSORAS NA MEDULA ÓSSEA SÃO ESTIMULADAS POR CITOCINAS, muitas destas chamadas de fatores estimuladores de colônia. Podem ser produzidas por células estromais e macrófagos ajudando na hematopoiese ou por linfócitos T antígeno-estimulados e macrófagos, fornecendo um mecanismo para reposição dos leucócitos. 
OBS: a MO tbm tem plasmócitos de vida longa que foram gerados nos órgãos linfoides periféricos.
· TIMO:
Local de maturação da célula T; é um órgão bilobado situado no mediastino anterior. Cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos, e cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna. 
No córtex há uma grande quantidade de LT e na medula, que é mais clara, é esparso os LT, esta segunda também contém macrófagos e DCs. (células dendríticas) 
Por todo o timo há células epiteliais não linfoides dispersas. As corticais produzem IL-7, necessária ao desenvolvimento inicial dos LTs. As celulas epiteliais medulares timicas (MTECs) apresentam autoantígenos paras as cels T em desenvolvimento, causando sua eliminação; isto é um mecanismo que garante que o SI (sistema imune) permaneça tolerante aos autoantígenos. 
Na medula tímica, há corpúsculos de Hasal que são compostos por cels epiteliais compactadas que podem ser remanescentes de cels em degeneração. O timo tem um rico suprimento vascular e vasos linfáticos eferentes que drenam para dentro dos linfonodos mediastínicos.
· SISTEMA LINFÁTICO:
São vasos especializados que drenam líquido dos tecidos e são essenciais para a homeostasia de fluidos teciduais e para respostas imunes.
A pele, os epitélios e os órgãos parenquimatosos contêm numerosos capilares linfáticos que absorvem esse líquido a partir dos espaços existentes entre as células. Os capilares linfáticos são canais vasculares de fundo cego revestidos por células endoteliais sobrepostas sem as junções intercelulares comunicantes nem a membrana basal, que são típicas dos vasos sanguíneos. 
O líquido absorvido é chamado de LINFA.
RESUMÃO
Os vasos linfáticos coletam antígenos microbianos de suas portas de entrada e os distribuem aos linfonodos, onde esses antígenos podem estimular as respostas imunes adaptativas. Pois muitos microrganismos entram pela pele e os TGI E TR, e como todos esses são revestidas por barreiras epiteliais que contém DCs, e todos são drenados por vasos linfáticos; as Dcs capturam os antígenos e entram nos vasos linfáticos através de hiatos existentes na MB. E a migração das DCs para o linfonodo é guiada pelas quimiocinas produzidas nos linfonodos. Vale saber que antígenos solúveis podem entrar nos vasos linfáticos sem a orientação das cels dendríticas. 
Além disso, mediadores inflamatórios solúveis, como as quimiocinas e outras citocinas, os quais são produzidos em sítios de infecção, entram nos linfáticos e ativam o endotélio linfático para promover adicionalmente a migração de DCs para dentro do vaso.
· LINFONODOS:
São órgãos linfoides secundários, vascularizados e encapsulados, que exibem características anatômicas favoráveis à iniciação de respostas imunes adaptativas a antígenos transportados dos tecidos pelos linfáticos. 
Ele é circundando por uma cápsula fibrosa, e abaixo desta, há um sistema sinusal revestido por células reticulares, fibras de colágeno e outras proteínas da matriz extracelular, repleto de linfócitos, macrofagos e DCs. 
Os macrófagos no seio subcapsular proveem uma importante função de remover por fagocitose os organismos infecciosos, os quais podem ser reconhecidos pelos macrófagos através de uma ampla variedade de receptores de superfície celular. 
Mais internamente neste seio subcapsular há um córtex rico em linfócitos, no córtex externo há agregados de células, chamados de folículos, os quais são povoados principalmente por LB. É necessário saber q ao redor desses folículos, chamado de córtex parafolicular ou zona de célula T, possui fibras e proteínas da matriz extracelular, principalmente por LTs e DCs. 
É BOM LEMBRAR: AS CB estão principalmente nos foliculos corticais, que se organizam em torno das células dendríticas foliculares (FDCs). Alguns folículos estão nos centros germinativos, que são as áreas centrais. -OBS: os folículos sem centros germinativos são os primários e contém células b naive maduras; já os que tem, há CB ativadas. 
Os centros germinativos se desenvolvem em resposta a estimulação antigênica e são locais de proliferação de CB, seleção de CB produtoras de anticorpos de alta afinidade, e geração de CB de memória e plasmócitos de vida longa. 
Cada centro germinativo consiste em uma zona escura densa e compactada contendo células B em proliferação chamadas centroblastos, e em uma zona clara contendo células chamadas centrócitos, que são células que pararam de proliferar e estão sendo selecionadas para sobreviver e se diferenciar ainda mais.
Os LT estão principalmente abaixo e mais centralmente aos folículos, nos cordões paracorticois; nestes locais contém uma rede de fibroblastos especializados chamados de células reticulares fibroblasticas (FRCs) e formam condutos onde são transportados alguns antígenos que entram nos linfonodos através de linfáticos aferentes, seguindo para o interior da zona de cels T para acessar as DCs apresentadoras de antígeno. 
O desenvolvimento de linfonodos, bem como de outros órgãos linfoides periféricos, depende das células tecido linfoide-indutoras e das ações coordenadas de várias citocinas, quimiocinas e fatores de transcrição. Durante a vida fetal, as células tecido linfoide-indutoras, que constituem uma subpopulação de ILCs discutida anteriormente, estimulam o desenvolvimento de linfonodos e outros órgãos linfoides secundários. Essa função é mediadapor várias proteínas expressas pelas células indutoras, dentre as quais as mais completamente estudadas são as citocinas linfotoxina-α (LTα) e linfotoxina-β (LTβ).
A segregação anatômica das células B e T garante que cada população de linfócitos esteja em estreito contato com as APCs apropriadas (i. e., células B com FDCs, e células T com DCs). Além disso, graças a essa segregação precisa, as populações de linfócitos B e T são mantidas separadas até o momento em que deverão interagir de modo funcional.
Microrganismos e antígenos de alto peso molecular são captados pelos macrófagos sinusais e apresentados aos linfócitos B corticais logo abaixo do seio. Essa é a primeira etapa nas respostas de anticorpo a esses antígenos. Os antígenos solúveis de baixo peso molecular são transportados para fora do seio através de condutos de FRC, e passados às DCs corticais residentes localizadas nas adjacências dos condutos.
· BAÇO:
É altamente vascularizado, cujas principais funções são remover da circulação as células sanguíneas envelhecidas e danificadas, bem como as partículas (como imunocomplexos e microrganismos opsonizados), e iniciar respostas imunes adaptativas a antígenos transportados pelo sangue.
Os macrófagos da polpa vermelha atuam como um importante filtro do sangue, removendo microrganismos, células danificadas e células/microrganismos cobertos com anticorpos (opsonizados).
Na polpa branca, há muitas coleções de linfócitos densamente concentrados, aparecendo como nódulos brancos contra um fundo de sinusoides vasculares. Ela se encontra ao redor de artérias centrais.
Zona marginal: forma a fronteira entre a polpa vermelha e branca; região de cels especializadas circundando o seio marginal; é organizada igual os linfonodos: as zonas de cels T são chamadas de bainhas linfoide periateriolares; folículos ricos em CB ficam entre estas bainhas e o seio marginal. 
Os antígenos presentes no sangue chegam ao interior do seio marginal através das DCs circulantes, ou são amostrados por macrófagos presentes na zona marginal. 
A segregação dos linfócitos T nas bainhas linfoides periarteriolares e das células B nos folículos e zonas marginais depende da produção de diferentes citocinas e quimiocinas pelas células estromais nessas áreas distintas, de modo análogo ao que ocorre nos linfonodos.
· SISTEMAS IMUNES CUTANEO E DE MUCOSA: 
Todas as principais barreiras epiteliais do corpo, incluindo a pele, mucosa gastrintestinal e mucosa bronquial, têm seu próprio sistema de linfonodos, estruturas linfoides não encapsuladas e células imunes difusamente distribuídas, que atuam de formas coordenadas para fornecer respostas imunes especializadas contra os patógenos que transpõem essas barreiras.
A FUNÇÃO DOS LINFOCITOS B NA IMUNIDADE ADQUIRIDA
Os linfócitos B são os responsáveis por garantir a chamada imunidade humoral, que se destaca pela resposta imunológica realizada pela produção de anticorpos. Esses anticorpos são capazes de neutralizar ou ainda destruir os antígenos. Para que ocorra a produção de anticorpos, faz-se necessária a ativação dos linfócitos B, que se proliferam e diferenciam-se em plasmócitos. São os plasmócitos que produzem os anticorpos.
Além da produção de anticorpos, os linfócitos B atuam como células de memória imunitária. Essas células são capazes de reagir rapidamente em uma nova infecção com o mesmo antígeno. Assim sendo, elas garantem uma proteção mais rápida e eficaz.
· Subpopulações distintas de cels B respondem de modo preferencial a ≠ tipos de antígenos:
1. CELULAS B FOLICULARES nos órgãos linfoides periféricos produzem respostas de anticorpos a antígenos proteicos, e essas respostas de cel B exigem colaboração com células T auxiliares.
2. CELULAS B DA ZONA MARGINAL, no baço e em outros tecidos linfoides, bem como as CELULAS B-1 encontradas em tecidos de mucosa e no peritônio, reconhecem antígenos multivalentes, como polissacarídeos transportados pelo sangue, e montam primariamente respostas de anticorpos T-independentes. 
OBS: ocorre exceções, como algumas células B de zona marginal participam nas respostas T-dependentes.
ANTICORPOS 
· São mediadores da nossa imunidade adaptativa humoral
· São proteínas da classe das gamaglobulinas imunoglobulinas (atuam no sist. imune) 
· São compostos por 4 cadeias ligadas por meio de ligações bissulfeto, sendo duas cadeias pesadas e duas leves, sendo assim, em cada anticorpo temos dois sítios de ligação idênticos (uma parte da cadeia pesada e uma parte da cadeia leve) e, portanto, permitir a ligação de um mesmo antígeno. Para permitir a variabilidade dos anticorpos, temos as variações nas cadeias na parte considerável “variável” e uma parte constante que é idêntica em todos os anticorpos 
· A cadeia pesada é a que determina a classe do anticorpo, isto é: 
1. se essa é formada por cadeia alfa, forma-se a classe IgA; 
2. por cadeia y, forma-se da classe IgE;
3. por cadeia µ, forma-se IgM;
4. por cadeia ÿ, forma-se IgG;
5. por cadeia tipo δ, forma-se IgD. 
Dessa maneira, cada classe possui sua função específica. 
· IgA associado as mucosas, esta presente na intenção de proteger nossas mucosas do ataque externo. Sendo esse o anticorpo q/ passa da mãe p/ o filho por meio da amamentação. Podem ser encontradas na forma de monômeros di ou trimeros 
· IgD produzido pela cel. B madura. Esse anticorpo nunca é secretado, apenas encontrado na membrana 
· IgM produzido pela cel B imatura e madura. Utilizado mais como anticorpo de membrana, mas tbm pode ser secretado, sendo o primeiro a ser quando uma cel B é ativada. Normalmente encontrada em forma de pentâmeros 
· IgG anticorpo mt relacionado com o sangue e com os fluidos, sendo um anticorpo que consegue atravessar a placenta, assim passando anticorpos da mae p/ o feto. Normalmente circulam isoladas, na forma de monômeros 
· IgE mt relacionado com o combate de helmintos, vermes. Tbm é o anticorpo relacionado com os processos alérgicos (hipersensibilidade imediata). Normalmente circulam isoladas, na forma de monômeros 
Já as cadeias leves, existem apenas 2 tipos: cadeia do tipo capa, e cadeia do tipo lambda e; cada anticorpo vai ter apenas 1 tipo. 
Possui 2 regiões= FAB q/ liga ao antígeno e FC que se liga ao receptor. Sendo FC apenas formado pela cadeia pesada e constante, que da a função do anticorpo. 
Podem ser encontrados sozinho no sangue, normalmente quando já fomos expostos ao antígeno que aquele anticorpo combate, ou ele pode estar ligado na membrana de um linfócito B, sendo nesse caso considerado o receptor de membrana do linfócito B (BCR) 
Em decorrência da ligação antígeno-anticorpo vão ocorrer inúmeras ações para combater aquele antígeno (“start”) 
A primeira função de um anticorpo quando esse se encontra na membrana de um linfócito B é de ativar esse linfócito Temos inúmeros linfócitos B, cada um com um tipo de anticorpo servindo como receptor de membrana, assim esse se liga ao seu antígeno especifico, provocando assim a ativação do linfócito B, o qual vai começar a produzir e secretar anticorpos específicos contra aquele antígeno, esses começam a circular na sua forma livre. 
O anticorpo após ser secretado e estar circulando, vai ser responsável por desencadear mecanismos efetores da imunidade adaptativa humoral 
1. A primeira ação que esse pode realizar é meramente mecânica, a neutralização de um microrganismo ou de uma toxina, por meio da formação de uma barreira mecânica entre o microrganismo e a nossa cel. que “tampa” o sítio de ligação desse antígeno 
2. Outra ação mt importante do anticorpo é a opsonização, o macrófago , o fagocito, os neutrófilos, de uma maneira geral, vão ter receptores p/ essas opsoninas facilita a fagocitose do antígeno 
3. A terceira ação do anticorpo é ativar o complemento, por meio da via clássica, a qual se inicia com a ligação anticorpo-antígeno esse sist. ativado, além de favorecer a opsonização, ele gera a formação do MAC (Complexo de Ataque a Membrana) 
Além dessas características, tem-se tbm, as condições de hipersensibilidade imediatas (“famosas alergias”),que se dão através da ativação e degranulação de mastócitos desencadeada por anticorpos. 
Quando um linfócito B encontra um antígeno por meio daquele anticorpo que se encontra na sua membrana, esse anticorpo sofre modificações. Sendo que 3 são as principais delas: (1) maturação da ligação,0o antígeno-anticorpo faz com a ligação seja + efetiva nos próximos anticorpos produzidos pelo linfócito B ; (2) alteração na forma membranar p/ a forma secretada do anticorpo; (3) mudança de isotipo, isto é, mudança de classe de IgM p/ outra classe, sendo essa determinada por meio de uma citocina secretada pelo linfócitos T.
Quando o linfócito B é ativado pelo antígeno, seja no linfonodo ou no baço (órgãos linfoides periféricos), tbm vai ter linfócito T sendo ativado por meio do antígeno naquele local. Dessa forma, se o linfócito B for ativado onde não existe linfócito T, logo nn existe citocina, nn vai existir uma mudança de classe 
A ativação de células B resulta em sua proliferação e diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpo e células de memória. As respostas imunes humorais são iniciadas pelo reconhecimento específico do antígeno pela célula B, em órgãos linfoides secundários. O antígeno se liga à imunoglobulina M (IgM) IgD de membrana em células B naive maduras, gerando os sinais requeridos para sua proliferação e diferenciação em plasmócitos. O anticorpo eventualmente secretado pelo plasmócito tem essencialmente a mesma especificidade que o anticorpo original que serviu de receptor antigênico na superfície da célula B naive.
Em uma semana, uma única cel B pode originar ate 5.000 cels secretoras de anticorpo, sendo essa extrema expansão mais doq necessária p/ acompanhar o ritmo dos microrganismos, que se dividem rapidamente. 
· As respostas de anticorpos são T-dependentes ou T-independentes, dependendo da natureza do antígeno e do envolvimento de cels T auxiliares= As resp aos antígenos proteicos requerem ajuda da cel T, de forma que esses antígenos são chamados T-dependentes, de forma que os linfócitos T auxiliares estimulam/ ajudam os linfócitos B produzirem anticorpos 
Nas respostas T-dependentes, algumas células B ativadas começam a produzir anticorpos distintos da IgM, num processo denominado troca (switching) de isotipo (classe) de cadeia pesada. Conforme a resposta se desenvolve, células B ativadas produzem anticorpos que se ligam aos antígenos com afinidade crescente, e essas células B vão progressivamente dominando a resposta; esse processo é chamado maturação de afinidade. Além da troca de isotipo e da maturação de afinidade, as células T auxiliares estimulam a produção de plasmócitos de vida longa e a geração de células B de memória
Antígenos multivalentes com determinantes repetitivos, como polissacarídeos, podem ativar as células B sem ajuda da célula T. Esses antígenos são chamados T-independentes. As respostas T-independentes são rápidas, porém relativamente simples, consistindo principalmente em anticorpos IgM de baixa afinidade, enquanto as respostas T-dependentes são mais lentas, porém mais potentes e “sofisticadas”.
RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO E ATIVAÇÃO ANTÍGENO-INDUZIDA DA CÉLULA B
 Para iniciar as respostas de anticorpos, os antígenos precisam ser capturados e transportados para as áreas de células B dos órgãos linfoides periféricos (secundários). Os antígenos, então, iniciam o processo de ativação das células B, frequentemente trabalhando em conjunto com outros sinais gerados durante as respostas imunes inatas induzidas por microrganismos ou pelos adjuvantes nas vacinas. 
CAPTURA DO ANTÍGENO E DISTRIBUIÇÃO PARA AS CÉLULAS B 
O antígeno pode ser distribuído às células B naive em órgãos linfoides através de múltiplas vias. Os antígenos deflagradores de respostas de anticorpo podem variar quanto ao tamanho e a composição (podem ser pequenos, solúveis, grandes ou particulados), e também podem ser livres ou estar ligados a anticorpos. As principais vias de distribuição do antígeno podem variar para os diferentes tipos de antígenos. 
· A maioria dos antígenos originados nos sítios teciduais são transportados para os linfonodos pelos vasos linfáticos aferentes que drenam para dentro do espaço sinusal subcapsular dos linfonodos. Os antígenos solúveis, em geral menores que 70 kDa, podem então alcançar a zona de célula B através dos condutos que se estendem por entre o seio subcapsular e os folículos subjacentes.
· Os macrófagos sinusais subcapsulares capturam microrganismos grandes e complexos antígeno-anticorpo, e os distribuem aos folículos. 
· Muitos antígenos que entram no linfonodo pelos vasos linfáticos aferentes não são capturados e são grandes demais para entrarem nos condutos. Foi sugerido que esses antígenos podem ser capturados na região medular, por uma subpopulação de células dendríticas residentes, e transportados no interior dos folículos, onde podem ativar as células B. nn é mt bem definido e nem explicado 
· Os antígenos presentes em imunocomplexos podem se ligar a receptores de complemento (em particular ao receptor de complemento tipo 2 [CR2]) presentes nas células B da zona marginal, e essas células podem transferir os antígenos contidos nos imunocomplexos às células B foliculares. Os imunocomplexos também podem se ligar ao CR2 presente na superfície das células dendríticas foliculares, e os antígenos nesses complexos são então apresentados para as células B antígeno-específicas. Anticorpos naturais podem contribuir para a formação de imunocomplexos e a apresentação de alguns antígenos durante as respostas imunes primárias. 
• Os antígenos polissacarídicos podem ser capturados por macrófagos na zona marginal dos folículos linfoides esplênicos e exibidos ou transferidos para as células B nesta área.
Em todos esses casos, o antígeno apresentado às células B geralmente está em sua conformação intacta nativa, e não está processado pelas células apresentadoras de antígeno (APCs). 
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B POR ANTÍGENOS E OUTROS SINAIS 
· O complexo receptor antigênico da célula B (BRC) é composto por moléculas de Ig de membrana e proteínas Igα e Igβ associadas, exercendo dois papéis essenciais na ativação da célula B= Primeiro, a ligação do antígeno ao receptor envia sinais bioquímicos para as células B que iniciam o processo de ativação. Os sinais bioquímicos antígeno-induzidos são iniciados pela fosforilação das tirosinas ITAM de Igα e Igβ mediada pelas quinases da família Src, seguida do recrutamento e ativação de Syk. 
Em segundo lugar, o receptor internaliza o antígeno ligado para dentro de vesículas endossomais e esse antígeno, se for proteico, é processado em peptídeos que podem ser apresentados na superfície da célula B para serem reconhecidos pelas células T auxiliares. 
Embora o reconhecimento do antígeno possa iniciar respostas de células B, esse processo geralmente é por si só inadequado para estimular a proliferação e diferenciação significativa das células B, até mesmo para antígenos T-independentes. Para a indução de respostas completas, outros estímulos cooperam incluindo proteínas do complemento, receptores de reconhecimento de padrão e, no caso dos antígenos proteicos, células T auxiliares.
· A ativação das células B é facilitada pelo correceptor CR2/CR1 presente nessas células, o qual reconhece fragmentos de complemento ligados de forma covalente ao antígeno ou que sejam parte de imunocomplexos contendo o antígeno= As células B foliculares e as células B da zona marginal o receptor de complemento CR2 (também chamado CD21); os níveis de CR2 nas células B da zona marginal são significativamente maiores.
 A ativação do complemento ocorre tipicamente em resposta a microrganismos que ativam esse sistema na ausência de anticorpos pelas vias alternativa e da lectina, e na presença de anticorpos pela via clássica. Em todas essas situações, são gerados fragmentos do complemento que se ligam aos microrganismos. Um desses fragmentos, chamado C3d, é reconhecido pelo CR2(CD21), e isso intensifica a força da sinalização do BCR, atuando assim como um correceptorpara as células B. Alguns polissacarídeos não microbianos também ativam o complemento pela via alternativa ou pela via da lectina, e isso é um dos motivos pelos quais esses antígenos conseguem induzir respostas de anticorpo sem ajuda da célula T.
· Os produtos microbianos engajam receptores do tipo Toll presentes nas células B, e isso também intensifica a ativação da célula B= Nas respostas imunes a microrganismos, ativação das células B via BCR pode ser intensificada por um antígeno coberto com complemento que possa se ligar tanto ao BCR como ao receptor de complemento 2 (CR2), e também por ativação simultânea de receptores do tipo Toll (TLRs) nas células B, por moléculas (padrões moleculares associados a patógenos [PAMPs,]) derivados do microrganismo células dendríticas ativadas via TLRs contribuem de maneira significativa para a ativação da célula T auxiliar, e as células T auxiliares estimulam as células B em resposta aos antígenos proteicos.
As CB também expressam vários TLRs e com isso produtos microbianos também intensificam a ativação da CB. Um exemplo é o TLR5 que reconhece flagelina bacteriana. 
· A interação de diferentes tipos de antígenos (proteínas ou estruturas multivalentes) com o BCR inicia a proliferação e diferenciação da célula B, de modos distintos= A importância da sinalização pelo complexo BCR para as respostas celulares subsequentes varia com a natureza do antígeno. Os t-independentes, como os polissacarídeos, contém múltiplos epítopos idênticos em cada molécula; eles modem fazer ligação cruzada com muitos receptores antigênicos da CB e iniciar respostas, mesmo que não sejam reconhecidos por LT auxiliares. Já os proteicos possuem so um epítopo e, assim, nn conseguem fazer ligação cruzada com múltiplas Ig, e sua capacidade de ativar o BCR é limitada, então não induzem sinais para a proliferação e diferenciação da CB, mas sim para manter a CB viva, induzir alterações na expressão de receptor de quimiocina e promover endocitose do antígeno. 
RESPOSTAS DE ANTICORPOS DEPENDETES DE CELULA T AUXILIAR A ANTIGENOS PROTEICOS
Células dendríticas reconhecem o antígeno e apresentam para a célula T CD4, esta que vai de encontro com a CB, que tbm foi ativada pelo mesmo antígeno na zona de células B (folículo primário), e ocorre a interação T-B na zona de células T. Uma vez ocorrida essa interação, começa a forma um foco extrafolicular: CB proliferam, podem sofrer troca de isotipo e se diferenciam em plasmócitos; algumas célula T ativadas no foco se desenvolvem em T auxiliar extracelular foliculares e migram para dentro dos folículos, junto com algumas células B ativadas, para formar um centro germinativo. Dentro deste, ocorre mutação somática e a seleção de células de alta afinidade maturação de afinidade), troca adicional de isotipo, geração de CB de memória e a geração de plasmócitos de vida longa. 
O encontro T-B é mediado por quimiocinas que são liberadas depois que as duas são ligadas aos antígenos.
Quando a CB reconhece o antígeno pelos Ig de membrana, são endocitados e processados, e fragmentos peptídicos são apresentados associados a moléculas de MHC de classe II. E este as células T auxiliares reconhecem e então estimulam respostas na CB. Nessas respostas, a conjugados hapteno-carreador, o hapteno (epítopo da cel B) é reconhecido por uma cel B específica e endocitado, a proteína carreadora é processada na CB, e os pepitideos do carreador são apresentados para a célula T auxiliar.
Sob ativação pelo antígeno, as células T auxiliares expressam CD40-ligantes (CD40L) que engaja seu receptor, CD40, em CB que já foram estimuladas e induzem proliferação e diferenciação das CB, inicialmente em focos extrafoliculares e, depois, em centros germinativos. 
Quando essas células T auxiliares ativadas interagem fisicamente com células B apresentadoras de antígeno, o CD40L se liga ao CD40 na superfície da célula B. Isso resulta em alteração conformacional dos trímeros de CD40 pré-formados que induzem a associação de proteínas citosólicas chamadas TRAFs (do inglês, TNF receptor-associated factors) com o domínio citoplasmático de CD40. Os TRAFs recrutados para o CD40 iniciam cascatas enzimáticas que levam à ativação e translocação nuclear de fatores de transcrição, incluindo NF-κB e AP-1, os quais coletivamente estimulam a proliferação da célula B, bem como síntese e secreção aumentada de Ig.
Além do CD40L presente nas células T auxiliares ativadoras de células B, as células T auxiliares também secretam citocinas que contribuem para as respostas de célula B. As citocinas derivadas de célula T são essenciais para as reações de centro germinativo.
Após a interação inicial das células B com as células T auxiliares na interface entre o folículo e a zona de célula T, a ativação subsequente das células B pelas células T auxiliares pode ocorrer em dois locais distintos — um fora dos folículos, em um foco extrafolicular, e o outro nos centros germinativos dos folículos. A natureza da resposta de célula B difere nestes locais:
1. ativação de célula b extrafolicular: fornece uma resposta de anticorpos inicial aos antígenos proteicos e estabelece a subsequente reação de centro germinativo. Estes anticorpos são de baixa afinidade que podem circular e limitar a disseminação de uma infecção. A pequena quantidade de anticorpo ajuda na formação de imunocomplexos (antígeno, anticorpo e talvez complemento) que são aprisionadas por cels dentriticas foliculares nos folículos linfoides, então estas cels liberam quimiocinas que atraem CB ativadas do foco extrafolicular para dentro do folículo para começar a reação de centro germinativo. É nestes que ocorre os eventos característicos das respostas de anticorpos dependentes de célula t auxiliar, incluindo a maturação de afinidade, troca de isotipo e geração de plasmócitos de vida longa e de CB de memória.
2. Estes centros germinativos se desenvolvem em cerca de 4-7 dias após a iniciação de uma resposta t-dependente de CB, pois após as CB serem ativadas nos focos, elas migram para dentro do folículo e começa a proliferar rapidamente, formando o folículo, que na morfologia chama centro germinativo. Cada centro germinativo totalmente formado contém células derivadas de um único ou de alguns clones de células B antígeno-específicos. A reação de centro germinativo depende de células dendríticas foliculares (FDC), que expressam receptores do complemento (CR1, CR2 e CR3) e receptores Fc. As FDCs estão envolvidas na apresentação de antígeno para a seleção de CB. Antes de isto ocorrer ocorre uma hipermutação somática das CB sem a presença de CT ou FDC, depois migra para a zona clara e entra em contato com FDCs e com CT auxiliares extrafoliculares (Tfh), onde ocorre seleção. 
As que foram selecionadas voltam para a zona escura e, assim, as CB passam por repetidas rodadas de mutação e seleção. As CBs de alta afinidade selecionadas por fim se diferenciam em plasmócitos e CB de memória, e saem do centro germinativo. A interação do CD40L nas cel Tfh com o CD40 nas CB promove a expressão da enzima desaminase ativação-induzida (AID), para que ocorra a troca de isotipo e maturação de afinidade. 
Dentro de 4-7 dias após a exposição antigênica, células B antígeno-específicas induzem algumas células T previamente ativadas a se diferenciarem em células Tfh (CT auxiliares extrafoliculares) que expressam altos níveis do receptor de quimiocina. Este produz IL-21 que ajuda no desenvolvimento do centro germinativo e contribui para a geração de plasmócitos, ajuda na seleção das LB e a diferenciação das CB ativadas em plasmoblastos. A troca de isotipo faz com q as células B ativadas pelos sinais da célula T auxili1ar (CD40 L, citocinas) sofrem troca para diferentes isotipos de Ig, os quais medeiam funções efetoras distintas. (como já relatado no anteriormente) 
O mecanismo molecular da troca de isotipo é um processo chamado recombinação de troca. As citocinas determinam qual região CH sofrerá transcrição da linhagem germinativa. A enzima-chave necessária à troca de isotipo (e à hipermutaçãosomática) é a AID. A expressão de AID é induzida em células B ativadas principalmente por sinais de CD40 oriundos das células Tfh.
A maturação de afinidade é o processo que leva a uma afinidade aumentada de anticorpos por um antígeno particular, à medida que uma resposta humoral T-dependente progride, e é o resultado da mutação somática de genes de Ig seguida da sobrevivência seletiva das células B produtoras dos anticorpos com as maiores afinidades. Isto gera anticorpos com capacidade crescente de se ligar a antígenos e, assim, neutralizar e eliminar com eficácia os microrganismos. Nas células B do centro germinativo em proliferação encontradas na zona escura, genes IgV rearranjados sofrem mutações pontuais a uma taxa extremamente alta, chamado de HIPERMUTAÇÃO SOMATICA. 
As células B que se ligam com alta afinidade a antígenos nos centros germinativos são selecionadas para sobreviver e a resposta inicial desta ligação é a produção de anticorpos, alguns podem formar complexos com antígeno residual e ativar o complemento. A ligação das células B ao antígeno exibido nas células dendríticas foliculares é necessária para resgatar as células B da morte celular programada. 
As células B também podem apresentar antígeno para células Tfh (CT auxiliares extrafoliculares) de centro germinativo, e isso promove a sobrevivência das células B. As células B com maior afinidade pelo antígeno, portanto, têm uma vantagem seletiva para sobrevivência, uma vez que a quantidade de antígeno disponível diminui durante uma resposta imune. Isso leva a um aumento médio na afinidade dos anticorpos pelo antígeno, conforme a resposta imune humoral progride.
Os plamocitos são gerados após a ativação de células B por meio de sinais oriundos do BCR, CD40, TLRs e outros receptores, incluindo receptores de citocinas. Existem 2:
1. de vida curta, que são gerados durante as respostas t-independentes e no início da respostas t-dependentes, e são encontrados em órgãos linfoide00s secundários e tecidos periféricos nn linfoides.
2. E temos o de vida longa, que são geradas em resposta de centro germinativo t-dependentes a antígenos proteicos, oriundos de sinais do receptor antigênico da CB e da IL-21 (seus produtos, plasmablastos, tbm). Os plasmablastos são encontrados na circulação e são identificados como células secretoras de anticorpo que não expressam CD20, um marcador de CB maduras; os que são gerados nos centros germinativos entram na circulação e passam a residir na medula óssea, onde se diferenciam em plasmócitos de vida longa.
OBS: GERAÇÃO DE CELULAS B DE MEMÓRIA – durante a reação de centro germinativo e são capazes de produzir respostas rápidas; são vistas nas respostas imunes t-dependentes. São CB-ativados nos CG que adquiriram capacidade de sobreviver por longos períodos sem estimulação genica e expressam níveis altos de proteína antiapoptoticas Bc1-2, q contribiu para sua vida longa. Podem permanecer no órgão linfoide ou sair. As células de memória tipicamente expressam receptores antigênicos de alta afinidade (mutantes), e muitas podem ter isotipos trocados.
OBS: Bcl-6- expressos por CD40 e receptor de IL-21, atuam como repressor transcricional para manter a reação de centro germinativo, em particular a proliferação em massa das células do centro germinativo e orquestra a rápida entrada das células B de centro germinativo no ciclo celular.
RESPOSTA DE ANTICORPOS A ANTÍGENOS T-INDENPENDENTES
Muitos antígenos não proteicos, como os polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T auxiliares, e esses antígenos e as respostas que elicitam são denominados “timo-independentes” ou TI. Os anticorpos são de baixa afinidade e consistem principalmente em IgM, com uma troca de isotipo limitada a alguns subtipos de IgG e, também a IgA.
As subpopulações de células B da zona marginal e B-1 são especialmente importantes para as respostas de anticorpo a antígenos TI. As células B da zona marginal são uma população distinta de células B que respondem principalmente aos polissacarídeos. Após a ativação, essas células se diferenciam em plasmócitos de vida curta produtores principalmente de IgM. As células B-1 representam outra linhagem de células B que respondem prontamente a antígenos TI, sobretudo no peritônio e em sítios de mucosa.
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As respostas de anticorpo T-independentes podem ser iniciadas principalmente no baço, cavidade peritoneal e sítios de mucosa. Os macrófagos nas zonas marginais atuam na captura de polissacarídeos, quando esses são injetados por via intravenosa. 
Eles são capazes de estimular a proliferação e a diferenciação da célula b, mas não processados e apresentados em associam com moléculas de MHC, por isso n são reconhecidos pelas T auxiliares cd4. Eles induzem ligação cruzada máxima do complexo BCR, presente nas células B específicas. Em adição, muitos polissacarídeos ativam o sistema complemento pela via alternativa ou da lectina, gerando C3d que se liga ao antígeno e é reconhecido por CR2, aumentando assim a ativação da célula B. As respostas TI também podem ser facilitadas por sinais adicionais emitidos por produtos microbianos que ativam TLRs nas células B.
Em seres humanos, a classe de anticorpo dominante induzida pelo polissacarídeo capsular pneumocócico é IgG2.
O significado prático dos antígenos TI é que muitos polissacarídeos de parede celular bacteriana pertencem a esta categoria, e a imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa do hospedeiro contra infecções por esse tipo de bactérias encapsuladas. Os antígenos TI contribuem ainda para a geração de anticorpos naturais, que estão presentes na circulação de indivíduos normais e aparentemente são produzidos sem exposição evidente a patógenos, esses são anticorpos de baixa afinidade contra carboidratos, postulados como sendo produzidos por células B-1 peritoneais estimuladas por bactérias colonizadoras do trato gastrintestinal, e por células B da zona marginal no baço
RESUMÃO DO ABBAS
✹ Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B são ativados pelo antígeno e secretam anticorpos que atuam eliminando o antígeno. Ambos os antígenos, proteico e não proteico, podem estimular as respostas de anticorpos. As respostas de célula B aos antígenos proteicos requerem contribuição de células T auxiliares CD4 + específicas para o antígeno. 
✹ As respostas de célula B dependentes de célula T auxiliar a antígenos proteicos requerem ativação inicial independente das células T naive nas zonas de célula T e de células B nos folículos linfoides, junto aos órgãos linfoides, cada um dos quais específico para uma parte distinta do mesmo antígeno proteico. 
✹ Uma célula B que reconhece um epítopo específico no antígeno proteico internaliza a proteína, a processa, e exibe o epítopo peptídico específico em suas moléculas de MHC de classe II. 
✹ Os linfócitos ativados migram na direção um do outro e interagem nas bordas dos folículos, onde as células B apresentam o antígeno peptídico para células T auxiliares ativadas. 
✹ As células T auxiliares ativadas expressam CD40L que, por sua vez, engaja CD40 nas células B, enquanto as células T secretam citocinas que se ligam aos receptores de citocina nas células B. A combinação de sinais de CD40 e citocinas estimula a proliferação e diferenciação da célula B. 
✹ A estimulação de células B ativadas em sítios extrafoliculares por células T auxiliares leva à formação de focos extrafoliculares, onde ocorre um pouco de troca de isotipo e são gerados plasmócitos de vida curta.
 ✹ Algumas células T auxiliares se diferenciam em células T especializadas que expressam altos níveis de ICOS e CXCR5, e secretam IL-21. As células T e as células B ativadas migram para dentro do folículo, sendo que as células T ativam essas células B específicas para que iniciem a formação dos centros germinativos. Os últimos eventos nas respostas de anticorpo dependentes de célula T, incluindo um extensiva troca de isotipo, mutação somática, maturação de afinidade, geração de células B de memória e induçãode plasmócitos de vida longa, ocorrem junto aos centros germinativos. 
✹ Os sinais derivados da célula T auxiliar, incluindo CD40L e citocinas, induzem troca de isotipo nas células B via um processo de recombinação de troca, levando à produção de vários isotipos de Ig. A troca de isotipo requer indução de AID, uma citidina desaminase que converte citosina em uracil no DNA de fita única, e diferentes citocinas permitem que a AID acesse loci distintos de cadeia pesada downstream. 
✹ A maturação de afinidade ocorre nos centros germinativos e leva a uma crescente afinidade de anticorpos no decorrer da resposta humoral dependente de célula T. A maturação de afinidade resulta de mutação somática nos genes das cadeias pesada e leve de Ig, induzida pela AID, seguida da sobrevida seletiva das células B produtoras de anticorpos de alta afinidade e que se ligam ao antígeno exibido pelas FDCs nos centros germinativos. As células T também participam na seleção de células B de alta afinidade. 
✹ Uma parte da progênie das células B do centro germinativo se diferencia em plasmócitos secretores de anticorpo que migram para a medula óssea. Outra parte da progênie se transforma em células B de memória que vivem por longos períodos, recirculam entre os linfonodos e o baço, e respondem rapidamente a exposições subsequentes ao antígeno se diferenciando em secretoras de anticorpos de alta afinidade. A expressão de vários fatores de transcrição controla a diferenciação de células B ativadas em plasmócitos ou células de memória.
 ✹ Os antígenos T-independentes (TI) são geralmente antígenos não proteicos indutores de respostas imunes humorais sem envolvimento de células T auxiliares. Muitos antígenos TI, incluindo polissacarídeos, glicolipídeos de membrana e ácidos nucleicos, são multivalentes, podem fazer ligação cruzada com múltiplas moléculas de Ig de membrana em uma célula B, e ativam o complemento, ativando assim as células B sem a ajuda da célula T. A ativação de TLRs nas células B por produtos microbianos facilita a ativação T-independente da célula B. 
✹ Os antígenos TI estimulam as respostas de anticorpo em que há troca limitada de classe de cadeia pesada, maturação de afinidade ou geração de células B de memória, uma vez que esses eventos são amplamente dependentes das células T auxiliares, as quais não são ativadas por antígenos não proteicos. Entretanto, alguma troca de isotipo T-independente pode ser induzida pela estimulação de TLR pelos microrganismos, podendo levar à produção de citocinas da família do TNF que ativam células B para indução da AID. 
✹ O feedback de anticorpos é um mecanismo pelo qual as respostas imunes humorais são negativamente reguladas quando uma quantidade suficiente de anticorpo é produzida e há presença de complexos anticorpo-antígeno solúveis. A Ig de membrana da célula B e o receptor nas células B para as porções Fc da IgG, chamado FcγRIIB, são agrupados por complexos anticorpoantígeno. Isso ativa uma cascata de sinalização inibitória ao longo da cauda citoplasmática de FcγRIIB, a qual termina a ativação da célula B.
O MECANISMO DE AÇÃO DA IMUNIDADE HUMORAL E SUAS ETAPAS
A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados, e sua função é a defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas, sendo essa a forma de imunidade adaptativa que pode ser transferida de indivíduos imunizados p/ indiv. naive por meio do soro q/ contém anticorpos 
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE HUMORAL 
· As principais funções dos anticorpos são neutralizar e eliminar os microrganismos infecciosos e as toxinas microbianas: A eliminação de antígenos por meio de anticorpos envolve diversos mecanismos efetores e requer a participação de várias cels e proteínas secretadas do sist. imune, incluindo fagócitos e proteínas do sist. complemento 
· Os anticorpos são produzidos por plasmócitos nos órgãos linfoides periféricos (secundários), nos tecidos inflamados e na medula óssea e realizam suas funções efetoras em locais distantes de onde são produzidos= Produzidos nos linfonodos, no baço e na medula óssea podem entrar no sangue e, então, circular por todo o corpo. Em órgãos de mucosa, se encontram no lúmen, onde bloqueiam a entrada de microrganismos ingeridos ou inalados 
Além disso, os anticorpos são ativamente transp através da placenta p/ a circulação do feto em desenv
· Muitas funções efetoras dos anticorpos são mediadas pelas regiões Fc das moléculas de imunoglobulinas (Ig) e os diferentes isótopos de cadeia pesada de Ig tem ≠ funções efetoras (já falado anteriormente) 
· As funções efetoras dos anticorpos mediadas pelas regiões Fc são desencadeadas pela ligação dos antígenos às regiões variáveis: A obrigatoriedade da ligação ao antígeno assegura q/ os anticorpos ativem os mecanismos efetores quando são necessários 
NEUTRALIZAÇÃO DE MICRORGANISMOS E TOXINAS MICROBIANAS
· Os anticorpos inibem, ou neutralizam, a infectvidade de microrganismos, e tbm potentes efeitos nocivos das toxinas microbiana
Os microrganismos penetram nas cels hospedeiras de diversas formas, seja por meio da hemaglutinina de seu envelope, seus pili. Por conta disso, os anticorpos se ligam a essas estruturas interferindo na capacidade dos microrganismos de interagir c/ os receptores celulares por meio de bloqueio estereoquímico e pode, assim, prevenir a infecção, lesão e doença
Além disso, a neutralização pode ocorrer de ≠ formas, sendo um exemplo, o lúmen do intestino ocorre uma aglutinação de microrganismos por anticorpos IgA q/ pode reduzir sua infectividade, aprisiona-los no muco e facilitar sua eliminação pelo peristaltismo; como tbm induzir alterações conformacionais em moléculas de superfície 
A neutralização pode ser mediada por anticorpos de qualquer isotipo presentes na circulação e nas secreções de mucosa, sendo o principal circulante no sangue o IgG e em sítios de mucosa o IgA. Os anticorpos neutralizantes mais eficazes são aqueles c/ alta afinidade p/ seus antígenos 
OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE MEDIADAS POR ANTICORPOS
Os fagócitos mononucleares e os neutrófilos ingerem os microrganismos como um preludio para o kiling e degradação intracelular. Esses fagócitos expressam uma variedade de receptores de superfície q/ se ligam diretamente aos microrganismos e os internalizam, mesmo na ausência de anticorpos, proporcionando um mecanismo da imunidade inata
A eficiência pode ser aumentada se o fagocito puder se ligar à partícula c/ alta afinidade, sendo que os fagócitos e neutrófilos expressam receptores as porções Fc dos anticorpos igG. Os microrganismos tbm podem ser cobertos por um produto da ativação do complemento denominado C3b e são então fagocitados pela ligação a um receptor leucocitário de C3b
O processo de cobertura de partículas p/ promover sua fagocitose é denominado opsonização, e as subst. q realizam, incluindo anticorpos e proteínas do complemento, são as opsoninas 
RECEPTORES FC EM LEUCÓCITOS 
Os receptores Fc p/ ≠ isotipos de cadeia pesada são expressos em muitas populações leucocitárias e apresentam diversas funções na imunidade. Dentre esses receptores Fc, os mais importantes p/ a fagocitose de partículas opsonizadas são os receptores p/ as cadeias pesadas de anticorpos IgG, chamados de receptores Fcγ, que são classificados em 3 grupos, com base em suas afinidades p/ as cadeias pesadas de ≠ subclasses de IgG, além de diferentes tipos serem expressos em distintos tipos celulares 
O engajamento da maior parte dos receptores Fc resulta em ativação celular, exceto a do FcγRIIB, que é um receptor de inibição. Todos os receptores Fcγ contêm uma cadeia de ligação ao ligante, denominada cadeia α, que reconhece as cadeias pesadas de IgG.
PAPEL DOS RECEPTORES FCΓ NA FAGOCITOSE E ATIVAÇÃO DE FAGÓCITOS
 A ligação dos receptores Fc presentes em fagócitos a partículas multivalentes recobertas por anticorpo leva à internalização dessas partículas e à ativação dos fagócitos. Os subtipos de IgG que melhor se ligam a esses receptores (IgG1 e IgG3) são as opsoninas mais eficientes para promover a fagocitose. Como discutidoanteriormente, o FcγRI é o receptor Fcγ de alta afinidade das células fagocíticas, sendo o receptor mais importante para a fagocitose de partículas opsonizadas. 
As partículas opsonizadas são internalizadas em vesículas, os fagossomos, q/ se fundem aos lisossomos, e são destruídas nesses fagolisossomos. A ativação requer a ligação cruzada dos FcRs por várias moléculas de Ig adjacentes (p. ex.: em microrganismos recobertos com anticorpos ou em imunocomplexos). A ligação cruzada das cadeias α de ligação ao ligante de um FcR resulta em eventos de transdução de sinal semelhantes aos que ocorrem após a ligação cruzada do receptor antigênico em linfócitos 
As vias de sinalização downstream dos receptores Fcγ induzem inúmeras respostas nos leucócitos, incluindo a transcrição de genes que codificam citocinas, mediadores inflamatórios e enzimas microbicidas, além da mobilização do citoesqueleto levando à fagocitose, exocitose de grânulos e migração celular. As principais substâncias microbicidas produzidas pelos fagócitos ativados são as espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas hidrolíticas. 
SINALIZAÇÃO DE INIBIÇÃO PELO RECEPTOR FCΓRIIB 
O receptor FcγRIIB é um receptor Fc de inibição descrito anteriormente no contexto da sinalização de inibição em células B e do fenômeno de feedback por anticorpo. O FcγRIIB também é expresso em células dendríticas, neutrófilos, macrófagos e mastócitos, e pode exercer um papel na regulação das respostas dessas células seguidas da ativação de receptores Fc e de outros estímulos. 
CITOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPO (CCDA)
É a ação das NKs e outros leucócitos se ligarem a células recobertas por anticorpo por meio de receptores Fc e as destruírem.
A CCDA ocorre somente quando a célula-alvo está recoberta por moléculas de anticorpo, enquanto a IgG livre no plasma não ativa as células NK nem compete eficientemente com a IgG ligada às células pela ligação ao FcγRIII. Pois é o acoplamento do FcγRIII a células-alvo recobertas por anticorpo que ativa as cels NK para que elas sintetizem e secretem citocinas, como o IFN-γ, além de descarregar o conteúdo dos seus grânulos, os quais medeiam as funções de killing desse tipo celular.
OBS: a CCDA pode ser mediada por macrofagos. 
IMUNIZAÇÃO ATIVA E PASSIVA 
A forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno estranho é chamada de imunidade ativa, porque o indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno. 
A imunidade ativa é conferida pela resposta do hospedeiro a um microrganismo ou antígeno microbiano, ao passo que a imunidade passiva é conferida pela transferência adaptativa de anticorpos ou linfócitos T específicos para o microrganismo. Ambas as formas de imunidade fornecem resistência à infecção e são específicas para antígenos microbianos, mas somente as respostas imunes ativas geram memória imunológica. A transferência terapêutica passiva de anticorpos, mas não linfócitos, é feita rotineiramente e, também ocorre durante a gravidez (da mãe para o feto).
A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela transferência de soro ou linfócitos de um indivíduo especificamente imunizado em situações experimentais, um processo conhecido como transferência adaptativa. recebedor de tal transferência se torna imune a um antígeno particular sem nunca ter sido exposto ou ter respondido àquele antígeno. Portanto, esta forma de imunização é chamada de imunidade passiva. Esta é um método útil para conferir rapidamente resistência, sem ter que esperar pelo desenvolvimento de uma resposta imune. Um exemplo é a transferência de anticorpos maternos através da placenta para o feto, o que permite aos recém-nascidos o combate a infecções antes de eles próprios desenvolverem a habilidade de produzir anticorpos. As vacinas efetivas contra microrganismos e toxinas microbianas devem induzir maturação de afinidade e formação de célula B de memória, sendo que esses eventos somente ocorrerão se as vacinas forem capazes de ativar as células T auxiliares.
A imunização passiva contra toxinas pela administração de anticorpos de animais imunizados é um tratamento salvador para infecções letais, tais como raiva e picadas de cobras. A técnica de transferência adaptativa tornou possível definir as várias células e moléculas que são responsáveis por mediar a imunidade específica.
HEMATOPOIÉSE 
Nas primeiras semanas da vida embrionária, hemácias nucleadas primitivas são produzidas no saco vitelino. Durante o segundo trimestre da gestação, o fígado passa a constituir o principal órgão de produção de hemácias, embora número razoável também seja produzido pelo baço e pelos linfonodos. Posteriormente, durante o último mês de gestação e após o nascimento, as hemácias são produzidas exclusivamente na medula óssea.
A medula óssea de quase todos os ossos produz hemácias até que a pessoa atinja a idade de 5 anos. A medula óssea dos ossos longos, exceto pelas porções proximais do úmero e da tíbia, fica muito gordurosa (medula óssea amarela), deixando de produzir hemácias aproximadamente aos 20 anos de idade. Após essa idade, a maioria das hemácias continua a ser produzida na medula óssea dos ossos membranosos, como vértebras, esterno, costelas e íleo.
· Medula óssea vermelha = tecido conjuntivo muito vascularizado localizada entre as trabéculas do tecido ósseo esponjoso. 
GÊNESE DAS CÉLULAS SANGUÍNEAS 
As hemácias iniciam suas vidas, na medula óssea, por meio de um único tipo celular a célula-tronco hematopoética pluripotente, da qual deriva todas as cels do sangue circulante. A maioria das cels-tronco produzidas se diferencia, e assim, as cels em estágio intermediário são bastante parecidas c/ as cels-tronco pluripotentes, mas já estão comprometidas c/ uma linhagem particular de cels, referidas como células-tronco comprometidas, as quais temos 2 tipos: 
1. Produtora de hemácias= unidade formadora de colônia de eritrócitos e a sigla CFU-E 
2. Unidades produtoras de granulócitos e monócitos= CFU-GM 
O crescimento e a reprodução das ≠ cels-tronco são controlados por m
últiplas proteínas, os indutores de crescimento. Uma dessas é a interleucina-3, a qual promove o crescimento e a reprodução de praticamente todos os ≠ tipos de células-tronco comprometidas, ao passo que outros indutores induzem o crescimento de apenas tipos específicos de células 
Já a diferenciação das cels é função de outro grupo de proteínas, os indutores de diferenciação 
A formação dos indutores de crescimento e de diferenciação é, por sua vez, controlada por fatores externos à medula óssea, sendo no caso das hemácias por exemplo, a exposição do sangue a baixas [ ] de o2 . Já no caso dos leucócitos, as doenças infecciosas causam crescimento, diferenciação e formação final de tipos específicos de leucócitos necessários ao combate de cada infecção 
DETALHES
As hemácias, granulócitos, monócitos, células dendríticas, mastócitos, plaquetas, linfócitos B e T, e ILCs (cels linfoides inatas) se originam, todos, de uma célula-tronco hematopoiética (CTH) comum na medula óssea. Estas originam dois tipos de células progenitoras multipotentes, uma que gera células linfoides e algumas células mieloides, e outra que produz mais células mieloides, eritrócitos e plaquetas. 
O progenitor mieloide-linfoide comum origina precursores comprometidos de células das linhagens T, B e ILC (cels linfoides inatas), bem como algumas células mieloides. 
Os progenitores mieloide megacariócito-eritroide comuns originam precursores comprometidos com as linhagens eritroide, megacariocítica, granulocítica e monocítica, os quais originam, respectivamente, hemácias maduras, plaquetas, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) e monócitos. 
PROERITROBLASTO: primeira célula da linhagem vermelha, formado por quantidade apropriada de CFU-E (produtores de hemácias). Ele se divide até formar hemácias maduras; a primeira geração são os eritroblastos basófilos 
MECANISMO DE AGRESSÃO DOS VÍRUS 
O vírus pode danificar a célula do hospedeiro através da penetração e replicação (que é à custa dohospedeiro).
· As manifestações da infecção viral são amplamente determinadas pelo tropismo do vírus por tecidos e tipos celulares específicos:
1. Presença de receptores virais nas células hospedeiras, pois os vírus possuem proteínas de superfície celular especificas, que se ligam a proteínas de superfície particular da cel hospedeira, utilizando dos seus receptores normais para entrar nas cels. Em alguns casos, as proteases do hospedeiro são necessárias para permitir a ligação do vírus às células do hospedeiro; por exemplo, uma protease do hospedeiro cliva e ativa a hemaglutinina do vírus influenza.
2. Habilidade do vírus de se replicar no interior de certa cels e não de outras: Isto depende da presença de fatores de transcrição tipo celular específicos que reconhecem elementos virais promotores e potencializadores.
3. Circunstâncias físicas, como substâncias químicas e temperatura: Como certos vírus sobreviverem e preferirem ao pH ácido do intestino. Enterovírus se replicam no intestino, em parte, porque podem resistir à inativação por ácidos, bile e enzimas digestivas
· Já no interior das cels, os vírus podem danificar ou matar as cels por:
1. Efeitos citopáticos diretos: vírus matam as cels impedindo a síntese de macromoléculas críticas para o hospedeiro, ao produzir enzimas degradativas e proteínas toxicas ou através da indução da apoptose, por produzir proteínas pró-apoptóticas ou por mecanismos intrínsecos, como o desarranjo do RE durante a montagem viral (o qual pode ativar proteases que servem de mediadoras da apoptose – caspases).
2. Respostas imunes antivirais: por reconhecimento de proteínas virais na superfície das cels hospedeiras e, com isso, os linfócitos, principalmente os T citotóxicos (LTC), que mesmo que sejam essenciais para a imunidade, podem causar lesões teciduais. 
3. Transformações de cels infectadas em cels tumorais benignas ou malignas; ≠ tipos de vírus oncogênicos podem estimular o crescimento e a sobrevivência celular por uma variedade de mecanismos, incluindo a expressão de oncogenes codificados por vírus, estratégias antiapoptóticas e mutagênese insercional (na qual a inserção do DNA viral no genoma do hospedeiro altera a expressão de genes hospedeiros próximos) 
RESUMÃO DO MECANISMO DE AGRESSÃO DOS VÍRUS
· ANCORAGEM OU ADSORÇÃO:
Os vírus possuem sítios de adsorção que se ligam a sítios receptores (proteínas ou glicoproteínas de membrana) complementares na superfície da célula hospedeira.
· PENETRAÇÃO:
Após a adsorção, ocorre a penetração por endocitose ou por fusão, esta última ocorre por vírus envelopados, uma vez que possui propriedades semelhantes às da MP.
· DECAPSIDAÇÃO OU DESNUDAMENTO:
A decapsidação consiste na separação do ácido nucleico de sua cobertura proteica. Por meio de enzimas lisossomais existentes dentro do vacúolo fagocítico e das vesículas das cels hospedeiras; por enzimas codificadas pelo próprio genoma viral sintetizada imediatamente após a infecção; por enzimas do citoplasma do hospedeiro e pode ocorrer ainda no processo de ancoragem, como no do polivirus. 
· BIOSSÍTESE:
Replicam seu genoma no interior do núcleo da célula hospedeira. Comanda a transcrição, tradução e replicação.
O vírus de DNA vai ter a replicação no núcleo e o de RNA no citoplasma; há exceções como a poxviridae, que era para ser nuclear, mas é no citoplasma. 
· MATURAÇÃO:
Reunião de novos componentes formados ou montagem de partículas virais completas, como a montagem de um capsídeo proteico.
· LIBERAÇÃO:
Saída das novos virions formados da célula por lise celular ou brotamento através da membrana.
Vírus envelopados: o capsídeo montado brota empurrando a membrana (uma parte da membrana é o envelope) – brotamento. 
Vírus não-envelopados: são liberados por rupturas na membrana plasmática
 
 
Elisa Almeida-T6		10/2020