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Farmacologia É o estudo da interação de compostos químicos com os organismos vivos ou sistemas biológicos, causando um efeito benéfico ou maléfico É a ciência que estuda como os medicamentos ou substancias interagem com o organismo, sendo capazes de promover alterações funcionais e estruturais Conceitos em farmacologia: Droga: qualquer substância química capaz de produzir efeito farmacológico, isto é, provocar alterações benéficas ou maléficas Fármaco: substancia que tem estrutura química definida, mecanismos de ação esclarecido e projetado para causar efeito terapêutico no organismo Droga é um fármaco, mas nem todo fármaco é uma droga Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnostico – efeito terapêutico Remédio: é qualquer substancia química ou técnica que produza alivio ou melhora a uma condição de saúde do paciente Dose: quantidade de fármaco administrado por vez. EX: dipirona 500mg Posologia: dose em intervalo de tempo. EX: 1 comprimido de dipirona 500mg de 6/6hr Os medicamentos podem ser divididos em 3 classes, de acordo com o processo de fabricação: Alopáticos: agem de forma contrária aos nossos sintomas. EX: anti-inflamatório que combate uma inflamação, um analgésico que combate uma dor Fitoterápicos: medicamentos alopáticos, o que diferencia é a matéria prima, que é exclusivamente vegetal Homeopáticos: cura pelos semelhantes. O tratamento visa o indivíduo como um todo, analisando corpo e mente, trata o doente e não só a doença. O medicamento não provoca uma reação do organismo para combater a doença, ele incentiva para que o próprio corpo seja ativo neste processo e estimula para que todo o organismo trabalhe bem e restabeleça o; seu bom funcionamento Fitofármacos: são substâncias purificadas e isoladas a partir da matéria prima vegetal, com estrutura química definida e atividade farmacológica. EX: canabidiol isolado Toxicidade em medicamentos: quando o uso de um medicamento apresenta efeitos indesejáveis ou diferentes do esperado, mesmo quando ele é consumido em doses adequadas a prescrição medica. O tratamento que pretende matar as células cancerígenas em divisão rápida também afeta as células normais que proliferam rapidamente, como: Células da mucosa bucal: estomatite/aftas/feridas orais Células da medula óssea: diminuição da imunidade: infecções Células da mucosa gastrintestinal: náusea e vômitos Folículos pilosos: alopecia Efeitos colaterais: qualquer efeito apresentado diferente do efeito principal. Pode ser benéfico ou maléfico - efeito secundário do medicamento Reações adversas: efeito prejudicial ou indesejável, não intencional, que aparece após a administração de um medicamento na posologia correta. EX: perda de apetite, náusea, constipação e diarreia; são as reações adversas mais comuns, pois a maioria dos medicamentos são tomados por via oral, que passam pelo trato digestivo Medicamentos: Medicamento referência: inovador, o primeiro a ser lançado no mercado Eficácia, segurança e qualidade comprovadas junto ao ministério de saúde no momento de seu registro Tem nome comercial (de fantasia) São geralmente os mais receitados São lançados após investimento de tempo e recursos financeiros em pesquisa cientifica e divulgação Medicamento genérico: é uma cópia do medicamento de referência pois tem o mesmo princípio ativo, mesma dosagem e a mesma forma farmacêutica Não possui nome comercial Tem as mesmas indicações dos medicamentos de referencia Deve ser aprovado pela anvisa e para isso passa por vários testes de qualidade É identificado pela tarja amarela com a letra G na embalagem O nome é o princípio ativo Medicamento similar: é similar ao medicamento de referência Contem mesmos princípios ativos, mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica Pode diferir somente nas características de apresentação e prazo de validade Identificado pelo nome comercial Biodisponibilidade: Quantidade de medicamento que efetivamente chega ao sangue depois de ser administrado É a quantidade de fármaco disponível no sangue para produzir um efeito EX: captopril – biodisponibilidade oral 70% em jejum; 40% pós prandial Ex: sulfato ferroso: alimentos ricos em cálcio diminuem a biodisponibilidade do ferro; alimentos cítricos aumentar a biodisponibilidade do ferro Biodisponibilidade 100% - via endovenosa/intravenosa Desenvolvimento de novos medicamentos: Começa pela invenção e ensaios pré-clínicos FDA – ENSAIOS CLINICOS: Fase 1, 2 e 3: estabelece segurança e eficácia Fase 4: riscos, doses e esquema de administração ideais Farmacocinética: Estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo que a farmacodinâmica descreve o que o fármaco faz no organismo Para que uma droga produza efeito farmacológico, é necessário que ela atinja o tecido alvo na forma ativa e em concentração suficiente. A velocidade com que a droga atinge o tecido alvo e a duração de seu efeito, variam de acordo com a via de administração utilizada e com as características químicas da substância (absorção), com o tempo gasto para atingir o tecido alvo (distribuição), com as transformações químicas (metabolização/biotransformação) e com o tempo que leva para ser eliminada (excreção) Características da via de administração de drogas: Maior biodisponibilidade Concentração adequada Fácil administração Baixo custo Menor risco Adesão ao tratamento Não cause desconforto A escolha da via de administração de drogas depende: Efeito local ou sistêmico Propriedades da droga e da forma farmacêutica Idade do paciente Conveniência Tempo necessário para o início do tratamento Duração do tratamento Obediência do paciente ao regime terapêutico ENTERAIS: Absorção: é a transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central. No caso das preparações solidas, a absorção depende inicialmente da dissolução do comprimido ou cápsula, que então libera o fármaco. Via oral: método mais usado para administrar os fármacos, e também o mais seguro, conveniente e econômico Absorção da droga: 1. Boca 2. Estômago 3. Intestino delgado 4. Intestino grosso 5. Reto Enterais Parentais Oral Bucal Sublingual Retal Diretas Indiretas Intravenosa Intramuscular Subcutânea Intra-arterial Intracardíaca Intraperitoneal Intratecal Peridural Intra-articular Intrauterina Cutânea Respiratória Conjuntival Rino e orofaríngea Geniturinária Uretral Intravaginal Peniana Transdérmica É feita pelo trato gastrointestinal, e é determinada por fatores como área disponível a absorção, fluxo sanguíneo na superfície absortiva, estado físico e hidrossolubilidade do fármaco e sua concentração local de absorção. Com os fármacos administrados em preparação sólida, a taxa de dissolução limita sua absorção, principalmente dos que são pouco hidrossolúveis. Com a maior parte da absorção do fármaco pelo trato GI ocorre por difusão passiva, a absorção é facilitada quando o fármaco estiver em sua forma não ionizada mais lipofílica. Desvantagens: Absorção limitada de alguns fármacos em função de suas características (como hidrossolubilidade reduzida) Vômitos causados pela irritação da mucosa GI Destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH gástrico baixo Os fármacos presentes no trato GI podem ser metabolizados por enzimas da flora ou mucosa intestinais ou do fígado, antes que possam alcançar a circulação sistêmica Efeito local: protetores gástricos – degradação Efeito sistêmico: distribuição do fármaco Via sublingual: fácil acesso e aplicação Absorção rápida: drogas lipossolúveis Evita o TGI Usado em emergências Protege o medicamento do efeito de primeira passagem – a drenagem venosa da boca se dirige a veia cava superior e isto provoca um desvio da circulação portal, deste modo, protege o fármaco do metabolismo rápido causado pela primeira passagem pelos intestinos e pelo fígado. Ex: nitroclicerina – é eficaz quando retida sob a língua porque não é iônica e tem lipossolubilidade muito alta Via retal: cerca de 50% do fármaco que é absorvido pelo reto não passa pelo fígado, por esta razão, há redução do metabolismo hepático de primeira passagem. A absorção retal pode ser irregular e incompleta e alguns fármacos podem causar irritação da mucosa retal Via mucosas: tem absorção rápida Boa lipossolubilidade Pode causar aftas etc. PARENTAIS: As principais vias de administração parental são a intravenosa, subcutânea e a intramuscular. A absorção a partir dos tecidos subcutâneos e intramusculares ocorre por difusão simples ao longo do gradiente existente entre o depósito de fármaco e o plasma. Os fármacos administrados na circulação sistêmica por qualquer via, com exceção da intra- arterial, estão sujeitos a eliminação potencial na primeira passagem pelos pulmões, antes da distribuição para o restante do corpo. Via endovenosa/intravenosa: os fatores limitantes da absorção são anulados pela injeção intravenosa dos fármacos em solução aquosa, pois a biodisponibilidade é completa e rápida. Grandes volumes Usado em pacientes inconsciente ou com distúrbios no trato GI Situações de urgência e emergência Alto risco para efeitos adversos Administração lenta e inadequada para soluções oleosas e pouco solúveis A liberação do fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez, o que não é possível por qualquer outra via Algumas soluções irritantes podem ser administradas apenas por via intravenosa, porque o fármaco injetado lentamente se distribui de modo amplo na corrente sanguínea Via subcutânea: pode ser realizada apenas com os fármacos que não causam irritação dos tecidos, caso contrário, pode provocar dor intensa, necrose e descamação dos tecidos. A taxa de absorção após a injeção subcutânea de um fármaco é suficientemente constante e lenta para produzir efeito prolongado Vantagens: pouca necessidade de treinamento; sem efeito de primeira passagem; absorção lenta e regular Desvantagens: baixo volume de medicamento (0,5 a 2ml); inadequada para substâncias irritante, dolorosa Via intramuscular: os fármacos em solução aquosa são absorvidos muito rapidamente após a injeção intramuscular, mas isto depende da taxa de fluxo sanguíneo no local da injeção. A absorção pode ser modulada até certo ponto pelo aquecimento local, pela massagem ou exercício A absorção lenta e continua depois de uma injeção intramuscular ocorre quando o fármaco é injetado em solução oleosa ou suspenso em vários outros depósito Vantagens: ação mais lenta e prolongada que a EV; elevada vascularização (absorção mais rápida que a SC); sem efeito de primeira passagem Desvantagens: trauma ou compressão acidental de nervos; injeção acidental em veia ou artéria ; lesão do musculo por soluções irritantes; dolorosa Via intradérmica: aplicado na derme Vantagens: Pouca absorção sistêmica Administração da vacina BCG Teste de hipersensibilidade Aplicação de anestésicos locais Desvantagens: Pouquíssimo volume de fármaco (0,1ml) Pouca absorção sistêmica Biodisponibilidade É a taxa com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica. EX: 100 mg de um fármaco são administrador por via oral, e 70mg desse fármaco são absorvidos inalteralmente – biodisponibilidade é de 70% Um fármaco precisa ser absorvido primeiro pelo trato GI, mas a absorção final pode ser limitada pelas características de preparação do fármaco em seguida, o fármaco absorvido passa pelo fígado, onde podem ocorrer metabolismo e excreção biliar antes que chegue a circulação sistêmica. Por essa razão, uma fração da dose administrada e absorvida do fármaco será inativada ou desviada no intestino e no fígado, antes que chegue a circulação sistêmica e seja distribuída para seus locais de ação. Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado e do intestino for grande para o fármaco, a biodisponibilidade será reduzida significativamente, essa redução depende da estrutura anatômica a partir da qual houve a absorção. Em termos práticos, a biodisponibilidade segue a seguinte ordem: Efeito de primeira passagem: Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando um fármaco é absorvido a partir do trato GI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica O fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, reduzindo a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso a circulação Fármacos com intensa biotransformação de primeira passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade necessárias de fármaco ativo no local de ação desejado Fatores que influenciam a biodisponibilidade: Instabilidade química: Alguns fármacos, como a bezilpenicilina, são instáveis no pH gástrico, outros, como a insulina, são destruídos no trato GI pelas enzimas digestivas Natureza da formulação do fármaco: A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores relacionados com o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polomorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes podem influenciar a facilidade da dissolução, por isso, altera a velocidade de absorção Preparações revestidas (entéricas): Revestimento entérico é um envoltório químico que protege o fármaco do ácido gástrico, liberando ele no intestino (menos ácido), onde o envoltório se dissolve e permite a liberação do fármaco Preparações de liberação prolongada: Medicamentos de liberação prolongada: Revestimentos que controlam a liberação do fármaco, permitindo uma absorção mais lenta e uma duração de ação mais longa Administração com menor frequência: aderência ao tratamento Manutenção das concentrações na faixa terapêutica por um período longo de tempo Formas farmacéuticas: Sólidas: via oral e aplicação local Aplicação local: cremes, pastas e pomadas As pastas tem uma consistência macia, mas firme, por sua grande proporção de pó (acima de 20%). EX: pasta de hidróxido de cálcio As pomadas são mais gordurosas sendo empregadas no tratamento de úlceras aftosas recorrentes ou úlceras traumáticas Via oral: capsula gelatinosa é mais rápida pois já é sólida Líquidas: via oral, aplicação local e injeções Via oral: Facilitam a administração, mascaram sabores e são mais indicados para crianças e idosos por permitirem ajustes de dose Suspensões: líquidas, viscosas Dispersão grosseira Exige uma agitação enérgica do frasco Partículas sólidas que ficam suspensas em um líquido Aerossóis: formas complementares das suspensões, partículas sólidas ou líquidas muito divididas, dispersas em gás Solução: aquoso Não tem partículas do medicamento Xarope: grande concentração de glicose Soluções cavitárias: Colutórios: aplicação local sobre as estruturas da cavidade bucal, na forma de bochechos ou irrigações, sem que haja deglutição. EX: periogard Soluções injetáveis: Soluções ou suspensões esterilizadas Livres de pirogênios Ampolas ou frascos-ampolas Indicadas para a administração parenteral Vantagens: absorção mais rápida e segura Determinação exata da dose Permite o uso de grandes volumes Não sofrem a ação do suco gástrico Não agridem a mucosa gástrica Desvantagens: necessidade de assepsia rigosa Dor decorrente da aplicação Dificuldade de autoadministração Custo geralmente maior Aplicação local ou tópica: O meio mais simples de administrar um fármaco é pela aplicação direta no local onde ele deve agir. EX: aplicação das pomadas anestésicas A aplicação tópica permite o emprego de pequenas quantidades e baixas concentrações do medicamento, para que atue exclusivamente naquele local Endondôntica (via intracanal): Submucosa e subperióstica: são as vias de administração de fármacos mais empregadas em odontologia, por ocasião da infiltração de soluções anestésicas locais Etapas da farmacocinética: Propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a duração da ação do fármaco Absorção: permite a entrada do fármaco no plasma Distribuição: distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular Biotransformação: fármaco pode ser biotransformado no fígado ou em outros tecidos Eliminação: o fármaco e seus metabólitos são eliminado do organismo na urina, na bile ou nas fezes Absorção: É a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de administração (biodisponibilidade) Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI: Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos por 4 mecanismos: 1. Difusão passiva 2. Difusão facilitada 3. Transporte ativo 4. Endocitose Difusão passiva: o fármaco se move da região de alta concentração para a de baixa concentração A maioria dos fármacos é absorvida por esse mesmo mecanismo Fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos Fármacos lipossolúveis se movem facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido a sua solubilidade na bicamada lipídica Difusão facilitada: os fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana que facilitam a passagem de moléculas grandes Proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração Processo pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador Transporte ativo: envolve transportadores proteicos que atravessam a membrana O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina – ATP Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração, ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada Endocitose: usada para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da membrana celular Envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco EX: vitamina B12 é transportada através da parede intestinal por endocitose Fatores que influenciam na absorção: Fluxo de sangue no local de absorção: os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago (absorção no intestino é favorecida antes do estômago) Área ou superfície disponível para absorção: com uma superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago – absorção no intestino é mais eficiente Tempo de contato com a superfície de absorção: se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI, pode ocorrer uma diarreia intensa e ele não será bem absorvido, contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. A presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico, portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido mais lentamente Distribuição: Após uma droga alcançar a circulação sistêmica, ela é transportada para outras partes do organismo. Esse biotransporte pelo sangue e outros fluidos a todos os órgãos e sistemas é chamado de distribuição. Os princípios e fatores de que depende a absorção, como o pH do meio, solubilidade da droga, dentre outros, ambém são aplicáveis a distribuição A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende: Fluxo sanguíneo Permeabilidade capilar Volume do tecido Ligação do fármaco as proteínas plasmáticas Lipofilicidade relativa do fármaco Ligação de fármacos a proteína plasmáticas e dos tecidos: 1. Proteína plasmática: albumina é a principal proteína ligadora e atua como uma reserva de fármaco (a medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido a eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína) 2. Ligação a proteínas dos tecidos: fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos A droga transportada no sangue pode se encontrar em forma livre ou ligada a proteínas plasmáticas. Em sua forma livre, ela é farmacologicamente ativa, pois é capaz de atravessar as membranas biológicas e atingir receptores alvo. Ao contrário, quando ligadas as proteínas plasmática, a droga é farmacologicamente inativa, e não pode sair da circulação sanguínea sem antes se “desligar” da albumina ou de outras proteínas do plasma. Permeabilidade capilar: é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco Fármacos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois se dissolvem na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados/polares fracassam tentando entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células endoteliais, essas células intimamente justapostas formam junções estreitas que constituem a barreira hematoencefática A droga pode se distribuir pelo plasma, pelo liquido intersticial (extracelular) e pelo liquido intracelular). Drogas lipofílicas se difundem através da membrana capilar de forma extremamente rápida. De fato, a transferência é tao imediata que o equilíbrio com o liquido intersticial é praticamente instantâneo. Fluxo sanguíneo: a taxa de fluxo sanguíneos para os capilares dos tecidos varia amplamente O fluxo para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecico adiposo, a pele e as vísceras tem fluxo sanguíneo ainda menor Lipofilicidade: os fármacos lipofílicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas. Esses fármacos se dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície celular. Em contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram facilmente nas membranas celulares e devem passar através de junções com fendas. Fármacos administrados por via IV, onde não existe absorção, a fase inicial representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecido. Metabolização e excreção: A eliminação das drogas é o mecanismo pelo qual o organismo fica livre de substancias ativas endógenas ou estranhas Metabolismo/biotransformação: Etapa farmacocinética na qual há a conversão da droga, por meio de reações químicas e geralmente mediadas por enzimas, em um composto diferente do originalmente administrado, na maioria das vezes inativo farmacologicamente. O fígado é o órgão primário responsável pela biotransformação das drogas, mas outros tecidos também podem participar desse processo, como os pulmões, rins, pele, plasma, cérebro, etc – metabolismo de primeira passagem = diminuição da biodisponibilidade do fármaco Um dos objetivos da biotransformação é converter a droga lipossolúvel (que tem dificuldade para ser excretada pelo organismo por causa de sua afinidade pelas estruturas celulares) em um composto hidrossolúvel (polar), passível de excreção. Metabolismo de primeira passagem: é um fenômeno do metabolismo da droga em que a concentração administrada é significativamente reduzida pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica. Todas as drogas administradas por via oral são expostas as enzimas metabolizadoras na parede intestinal e no fígado. Outros tecidos, como pele e pulmões, podem exibir metabolismo de primeira passagem, relativamente em menor grau do que o fígado Reações da biotransformação de fármacos: O metaboslimo das drogas pode ser classificado de acordo com os tipos de reações envolvidas, as principais reações de biotransformação são: Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais, por isso, os fármacos lipossolúveis são primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, denominadas fase I e fase II Nas reações de fase I, o aumento da hidrossolubilidade ocorre pela incorporação de grupos químicos polares, como hidroxila e carboxila Nas reações da fase II, ocorre a combinação da droga com um composto orgânico. Juntos, estes formam um produto altamente polar chamado conjugado. Normalmente, essa reações tem por objetivo a conversão da molécula da droga em metabolitos mais hidrossolúveis, de maior tamanho e massa molecular, o que são facilmente excretados do que a molécula original. Sistemas enzimáticos: os mais importantes para a biotransformação de substancias exógenas estão localizadas no fígado, sendo mais significativos os do sistema microssomal (citocromos P450, mono-oxigenases e glicuroniltransferase) As enzimas microssomais catalisam a maioria das reações de oxidação, redução, hidrolise e conjugação Citocromos P450: participam da biotransformação da droga, com papel significativo no processo de oxidação microssomal; principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos; relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos Fatores que modificam a biotransformação: Espécie/raça: variações qualitativas/quantitativas na presença da enzima Idade: fetos e recém nascido – pouca biotransformação (20 a 50%) Idosos: alta toxicidade – pouca biotransformação e excreção renal – acumulo de fármaco Estado nutricional: destrunição - albumina reduzida Estado patológico: doenças hepáticas e renais Presença de etanol: metabolismo de muitas drogas esta diminuindo – exacerbar seus efeitos EX: benzodiazepínicos, barbitúricos, antidepressivos – efeitos tóxicos Excreção/eliminação: Depois que a droga é absorvida, distribuída e biotransformada, o passo seguinte é a excreção para o meio externo As principais vias pelas quais a droga deixa o organismo são os rins, a bile, os pulmões, a lagrima, o suor e o leite materno. Sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo. Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando sujeitos ao risco de acumulá-los e apresentar efeitos adversos. Hidrossolúveis: rim -> urina Lipossolúveis: vesícula biliar -> bile-fezes Voláteis: pulmões Glândulas: sudoríparas, mamarias e salivar Os fármacos que não são absorvidos após administração oral ou fármacos que são secretados diretamente para os intestinos ou na bile são eliminados com as fezes Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos gases anestésicos A eliminação de fármacos no leite pode expor a criança lactente aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela mãe, e é uma fonte potencial de efeitos indesejados na criança A excreção da maioria dos fármacos no suor, na saliva, nas lagrimas, nos pelos e na pele ocorre em pequena extensão Excreção renal: são 3 etapas: 1. Filtração glomerular: consiste na passagem do fluido do sangue para o lúmen dos néfrons e, posteriormente, para os túbulos renais. Nessa etapa, a lipossolubilidade e o pH não influenciam na passagem, mas o tamanho molecular, a massa molecular e o grau de ligação proteica exercem papel significativo. 2. Reabsorção tubular: após a filtração glomerular, uma parte do que foi filtrado também pode ser reabsorvida nos túbulos renais de volta para o sangue. 3. Secreção tubular ativa: processo no qual algumas substâncias que não foram transferidas para o filtrado glomerular são secretadas por transporte ativo (H+. NH4, ureia e certas drogas). Meia vida de eliminação: o conceito de meia vida se refere ao tempo gasto que a concentração plasmática original de uma droga no organismo se reduza a metade após sua administração. Diversos fatores podem prolongar a meia vida de uma droga, como falência do fígado ou dos rins, idade avançada, dentre outros. A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período Usada para avaliar o tempo durante o qual se espera que a droga permaneça no corpo após a última dose Concentração plasmática máxima: maior concentração sanguínea alcançada pelo fármaco após a administração oral – diretamente proporcional a absorção Depende diretamente da extensão e da velocidade de absorção, mas também da velocidade de eliminação, uma vez que esta se inicia assim que o fármaco é introduzido no organismo Condições clinicas especiais: Doença renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada: maior intervalo doses Doença hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento: menor dosagem e maior intervalo de doses Farmacodinâmica: Estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Estuda o que o fármaco faz no organismo. A maior parte das interações entre os fármacos e o organismo ocorre diretamente sobre as células dos tecidos. Portanto, para que ocorra alguma mudança fisiológica, é necessário que o fármaco se “comunique” com a célula. Essa comunicação se dá usualmente por meio de estruturas celulares bem definidas denominadas receptores. Receptores são moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles. Ação e efeito: Ação: local onde o fármaco se liga para alterar fisiologicamente a célula Efeito: consequência da ação ou alteração do tecido/organismo em razão dessa ligação Exemplo: a adrenalina deve chegar ao local onde sua ação é desejada, se ligar ao local de ação (receptor) e promover seu efeito (vasoconstrição) Os efeitos dos fármacos são atribuídos a sua interação com os componentes macromoleculares do organismo, os receptores. O termo receptor se refere a macromolécula com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular Os receptores dos fármacos geralmente se localizam nas superfície das células ou intracelularmente – citoplasma, núcleo. Essas interações alteram a função do componente envolvido e iniciam as alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a resposta ao fármaco Proteínas – grupo mais importante de receptores farmacológicos: Receptores dos hormônios dos fatores de crescimento Enzimas das vias metabólicas cruciais ou reguladoras Outros componentes celulares: DNA finalidades terapêuticas Ácidos nucléicos: são receptores farmacológicos para determinados agentes quimioterápicos usados no tratamento do câncer e fármacos antivirais Fármacos agonistas multi-alvo: propriedade de uma substancia possui atividade farmacológica em múltiplos alvos. Alto potencial de efeitos adversos = comprometer a segurança do medicamento Nenhum fármaco é completamente especifico em sua ação. Ao aumentar a dose de um fármaco, a substancia pode afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato pode levar ao aparecimento de efeitos colaterais. A intensidade da resposta é proporcional ai número de complexos fármaco receptor: esse conceito esta estreitamente relacionado com a formação de complexos entre enzimas e substratos ou antigos e anticorpos Receptores: Para que ocorra uma ação especifica, e consequentemente um efeito mais especifico, os fármacos se associam a receptores. Assim, a interação entre fármaco e receptor funciona como uma combinação do tipo chave-fechadura, a qual promove uma ligação altamente especifica no sítio, alterando a molécula do receptor e o funcionamento da célula. O complexo fármaco receptor inicia alterações na atividade bioquímica ou molecular da célula por meio de um processo denominado transdução de sinal. O reconhecimento de fármaco pelo receptor inicia a resposta biológica Transdução de sinal: os fármacos atuam como sinais e seus receptores atuam como detectores de sinais Os receptores traduzem o reconhecimento de um agonista ligado iniciando uma serie de reações que resultam em uma resposta intracelular especifica Termo “agonista” se refere a uma molécula de ocorrência natural ou a uma fármaco que se fixa a um local em uma proteína receptora, ativando-a. Segundos mensageiros ou moléculas efetores são parte da cascata de eventos que traduz a ligação do agonista em uma resposta celular. O complexo fármaco-receptor: as células tem muitos tipos de receptores diferentes, cada qual especifico para um agonista particular e produzindo uma resposta única EX: as membranas das células cardíacas, contem receptores beta que ligam e respondem a epinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para acetilcolina = controlam funções vitais do coração Principais famílias de receptores: a farmacologia define receptor como qualquer molécula biológica a qual um fármaco se fixa e produz uma resposta biológica. São divididos em 4 famílias: 1. Canais iônicos disparados por ligantes 2. Receptores acoplados a proteína G 3. Receptores ligados a enzimas 4. Receptores intracelulares O tipo de receptor com o qual o ligante interage depende da natureza química do ligante Ligantes hidrofílicos: interagem com receptores situados na superfície da célula Ligantes hidrofóbicos: entram nas células através da bicamada lipídica da membrana celular para interagir com os receptores situados dentro das células Canais iônicos: canais iônicos dependentes de ligantes são canais que podem abrir em resposta a ligação de uma molécula sinalizadora, permitindo a passagem dos íons Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja ativado por um agonista que abre o canal por poucos milissegundos EX: neurotransmissão e contração cardíaca ou muscular Receptores acoplados a proteína G: são receptores da membrana plasmática As resposta duram de vários segundos a minutos Os efetores ativados produzem segundos mensageiros que ativa outros efetores causando efeito cascata Receptores ligados a enzimas: Consiste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de subunidade múltiplos Quando ativados, esses receptores sofrem alterações conformacionais, resultando em aumento da atividade enzimática ou citosol, dependendo de sua estrutura e função Essa resposta dura de minutos a horas Receptores intracelulares: o ligante precisa se difundir para dentro da célula para interagir Alvos dos ligantes intracelulares: proteínas, enzimas, RNA e ribossomos Para se mover através da membrana célula-alvo, o ligante deve ser lipossolúvel A resposta desses receptores varias de horas ou dias EX: hormônios esteroides, antineoplasicos e alguns antimicrobianos Dose: Os novos fármacos antes de serem introduzidos no mercado, são testados experimentalmente em espécies animais, para se determinar a dose eficaz e a dose toxica ou letal Dose eficaz: capaz de produzir os efeitos básicos Dose eficaz mediana ou DE50: dose de um fármaco, necessária para produzir um efeito desejado em 50% dos indivíduos Dose letal: capaz de matar Dose letal mediana ou DL50: dose capaz de matar 50% dos animais em um experimento Dose toxica mediana DT50: toxicidade Índice terapêutico: pacientes em uso de medicamentos com baixo índice terapêutico devem ser periodicamente monitorados, pela possibilidade de apresentarem efeitos tóxicos ou interações medicamentosas clinicamente relevantes. Exemplos: digoxina, fenitoína, carbamazepina, teofilina, carbonato de lítio, ciclosporina, varfarina sódica Sinergismo farmacológico: Sinergismo de adição: onde o efeito final é igual a soma dos efeitos das duas drogas isoladas Sinergismo de potenciação: onde o efeito final é maior que a soma dos efeitos individuais Relação dose-efeito: Reação adversa dos fármacos: Resposta nociva e indesejável, não intencional, que aparece após a administração de um medicamento em doses normalmente utilizadas para a profilaxia, o diagnóstico e o tratamento de uma enfermidade Efeitos teratogênicos: reação adversas graves caracterizadas pela ação do fármaco sobre o feto, principalmente entre a segunda e a decima semana de gestação Isotretinoína: pode ocasionar graves defeitos físicos ao feto, como alterações no sistema nervoso central, no coração e os grandes vasos sanguíneos Quando utilizada durante a gravide ou até um mês após a interrupção do tratamento Independentemente da quantidade de medicação ou tempo de tratamento Elevado risco de abordo espontâneo Efeitos secundários ou reações com alvos alternativos (off target): não correm de forma simultânea como o efeito principal Decorrente da ação do fármaco em outros sítios do organismo, dependentes da sua composição molecular ou da farmacocinética EX: hepatotoxicidade associada ao paracetamol, cuja doce excessiva é causa mais comum de insuficiência hepática aguda em todo o mundo. Os danos ao fígado são devidos a um metabólito tóxico, chamado N-acetil- p-benzoquinonaimina, produzido pelo citocromo P-450, sistema enzimático responsável pela biotransformação hepática do paracetamol Hipersensibilidade: problema associado a administração de fármacos Compreende as reações imunológicas: urticária ou reação anafilática fatal Reações: podem surgir imediatamente após a administração do fármaco Overdose X alergia A reação de overdose é dose dependente A alergia não é dose dependente Farmacologia da dor e inflamação: Funções biológicas da dor: a dor aguda tem uma função importante de alerta Proteção Indica que algo não está bem Procura por profissional da saúde para saber o diagnostico Inflamação: Calor: decorre do aumento da circulação sanguínea no local e aumento do metabolismo local Rubor: decorre do aumento da circulação sanguínea no local Tumor: aumento da permeabilidade vascular (edema). Pode determinar aumento do volume hídrico local em até 5 ou 7 vezes Dor: causada pela irritação química nas terminações nervosas, compressão das fibras nervosas locais devido ao acumulo de líquidos e de células Perda da função: é decorrente do tumor (principalmente em articulações, impedindo a movimentação) e da própria dor, dificultando as atividades locais Resposta benéfica: se não houvesse inflamação, microrganismos estariam livres para penetrar nas mucosas e ferida, não existiria cicatrização Resposta maléfica: quando a inflamação interfere seriamente na função do órgão acometido pode ocorrer uma ameaça maior que a inicial. EX: cirrose hepática, artrites reumatoides e choque anafilático Farmacoterapia da dor: Dor leve: medidas não farmacológicas AINE Analgésicos não opiodes Medicamentos adjuvantes Dor moderada: medidas não farmacológicas AINE Analgésicos não opiodes Medicamentos adjuvantes Opioides de ação curta Dor intensa: medidas não farmacológicas AINE Analgésicos não opiodes Medicamentos adjuvantes Opioides de ação curta Opioides de ação prolongada AIES: anti-inflamatórios esteroidais (corticoides) AINES: anti-inflamatórios não esteroidais COXIBES: seletivo COX-2 Amplamente utilizados Existem mais de 50 AINEES diferentes Efeito ‘AAA”: anti-inflamatório, antipirético e analgésico Exemplos: Tratamento não farmacológico: banho quente e compressa com água quente Medicamentos adjuvantes: anestésicos, anticonvulsivantes, antidepressivos Analgésico não opioides: paracetamol, dipirona, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno AINE: ácido acetilsalicílico e ibuprofeno Opioides de ação curta: codeína e tramadol Opioides de ação prolongada: morfina e fentalina Anti-inflamatórios não esteroidais: Medicamentos cuja função é reduzir o grau de inflamação dos tecidos Em 1828 o ácido salicílico foi a primeira molécula a ser isolada Impedem a produção de prostaglandinas, gerando os seguintes efeitos principais: Efeito analgésico: quando as prostaglandinas são liberadas, o organismo se torna sensível a dor. Ao impedir o organismo de produzir prostaglandinas, os AINEs reduzem a resposta dolorosa Efeito anti-inflamatório: acredita-se que cessando a produção de prostaglandinas a dor e o edema da resposta inflamatório aguda do organismo reduzem Efeito antipirético: AINEs também são antipiréticos, o que significa que podem reduzir a temperatura corpórea por controlar a febre Os AINES não seletivos apresentam importante efeito anti-inflamatório, analgésico e antitérmico, porém diminuem as prostaglandinas que protegem o estômago, causando desconfortos gástricos como dores, aumento de acidez e até mesmo sangramentos. Também podem causar efeitos adversos renais e hepáticos. Os AINES seletivos apresentam alta potência no controle da inflamação e da dor e não causam efeitos adversos gástricos, pois não afetam as prostaglandinas que protegem o estômago. Porém, o seu uso deve ser controlado devido a efeitos adversos cardiovasculares Usos terapêuticos: Usos de anti-inflamatório e analgésico: cefaleia, artralgia, mialgia e dismenorreia A associação de opioides com AINEs pode ser eficaz no tratamento da dor causada pelo câncer Uso antipérico: AAS, ibuprofeno e naproxeno podem ser usados para combater a febre Aplicação cardiovascular: o AAS é usado para inibir a aglutinação plaquetária. Doses baixas de AAS inibem a produção de TXA2 mediada por COX-1, reduzindo, assim, a vasoconstrição e a aglutinação de plaquetas e o subsequente risco de eventos cardiovasculares. Como o AAS inibe irreversivelmente a COX-1, o efeito antiplaquetário persiste por toda a vida da plaqueta. O uso crônico de doses baixas assegura a inibição continuada conforme novas plaquetas vão sendo produzidas Farmacocinética dos aines: A maioria dos AINEs é bem absorvida por administração oral e circula extensamente ligada a proteínas plasmáticas. A maioria é biotransformada pelo fígado, principalmente a metabólitos inativos A eliminação de fármacos ativos e metabólitos ocorre primariamente pela urina COX E AINE’S: COX-1: natureza construtiva, participa da homeostase fisiológica, tendo expressão na mucosa gástrica, nos túbulos renais, nas plaquetas, no endotélio vascular e na musculatura lisa Os efeitos colaterais dos AINEs decorrem da atividade sobre a COX-1 COX-2: isoforma induzida na presença de dor, febre, infecção, trauma e inflamação, sendo produzida por fibroblastos, macrófagos e outras células que participam do processo inflamatório Os únicos AINEs com seletividade especifica para a COX-2 são os derivados coxibes As propriedades terapêuticas dos AINEs ocorrem devido a ação sobre a COX-2 Os efeitos adversos ocorrem devido a ação sobre o COX-1 A grande maioria dos AINEs não é seletiva em relação a COX-2, bloqueando ambas as isoformas Interação droga – nutriente – AINES: Os AINEs se enquadram em uma classe de medicamentos de elevado consumo pela população, sendo usados tanto quando prescritos como de forma espontânea. Costuma-se administrar este tipo de medicamento após as refeições, devido a possibilidade de efeitos colaterais de origem gástrica, que podem ocorrer em razão do mecanismo de ação envolvido: a inibição da biossíntese de prostaglandinas responsáveis pelo revestimento da mucosa gástrica – COX-1 Porém, o alimento pode interferir no efeito produzido pelo medicamento? O mais comum é que a presença do alimento reduza a velocidade de absorção do AINE devido ao retardo do esvaziamento gástrico e uma diluição do medicamento no estômago/intestino Anti-inflamatórios esteroidais: Também conhecida como glicocorticoides, são hormônios produzidos para supra-renal Mecanismo de ação: diretamente inibindo a fosfolipase A2. Atuam quebrando toda a cascata de inflamação Os corticosteroides são utilizados principalmente na terapia da inflamação e como imunossupressor na asma, conjuntivite alérgica e renite As preparações farmacêuticas disponíveis de corticosteróides incluem os cremes, pomadas, loções, soluções oftálmicas e aerossol Podem ser administrados por via oral e parental Os fármacos corticosteroides apresentam boa penetração nas células através de difusão passiva Se ligam extensivamente as proteínas plasmáticas e seu metabolismo envolve reações de oxidação e redução, seguido de conjugação para formar compostos hidrossolúveis A osteoporose é o efeito adverso mais comum. Ocorre devido a propriedade de suprimir a absorção intestinal de Ca2 e inibir a formação do osso Os pacientes são orientados a tomar suplementos de cálcio e vitamina D Efeitos indesejados: são observados principalmente com o uso sistêmico e prolongado como agentes anti- inflamatórios ou imunossupressores. Supressão da resposta a infecção Supressão da síntese de glicocorticoides endógenos Ações metabólicas Principais indicações clinicas: terapia anti-inflamatória e imunossupressora Na asma – por inalação ou nos casos graves por via sistêmica Topicamente, em condições inflamatórias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz Nos estados de hipersensibilidade Em doenças auto-imunes Na prevenção da doença de enxerto