Anticonvulsivantes: Prevenção e Controle de Crises

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Anticonvulsivantes
Prof. Adriana
� Epilepsia vs Convulsão:
A epilepsia  é uma doença crônica causada por 
diversos fatores
A convulsão é um tipo intenso de ataque 
epilético, que não indica que o paciente 
tenha epilepsia, necessariamente, a não ser que 
estas convulsões sejam recorrentes
Quem precisa do uso de anticonvulsivantes?
Pacientes com convulsões
Fase maníaca e dor
Uso isolado ou associado
Para que esses fármacos servem? → Prevenir e/ou controlar 
crises convulsivas e estado de mal epiléptico
O que são as convulsões? → Período clínico anormal causado por 
uma descarga elétrica repentina, excessiva e anormal do cérebro.
Causas:
Febre alta em crianças com menos de cinco anos;
Doenças como meningites, encefalites, tétano, tumores 
cerebrais, infecção pelo HIV, epilepsia, etc;
Traumas cranianos;
Abstinência após uso prolongado de álcool e de outras drogas, 
ou efeito colateral de alguns medicamentos;
Distúrbios metabólicos, como hipoglicemia, diabetes, 
insuficiência renal, etc;
Falta de oxigenação no cérebro
➯ Algumas formas de epilepsia parcial surgem meses a anos 
depois de uma lesão cortical resultante de acidente vascular 
encefálico, traumatismo, ou outros fatores
Nesse sentido, não existem fármacos antiepileptogênicos 
conhecidos
➯ São diversos os mecanismos de ação para desencadear uma 
crise epilética, na tabela está registrado os mecanismos de ação dos 
fármacos anticonvulsivantes
EPILEPSIA: doença cerebral crônica, de diversas etiologias; 
ataques de duração temporária de estimulação descontrolada
➯ Estado de mal epiléptico: crises de + 5min ou mais de uma 
crise sem retorno a consciência
➯ Atividade elétrica: várias extensões do encéfalo e 
manifestar-se por fenômenos motores, sensoriais, psíquicos e 
vegetativos
📊Prevalência mundial: 0,5 – 1% da população
📊30% refratários
Natureza das epilepsias
Disfunção de diferentes mecanismos
Distúrbios da excitabilidade neuronal
Estudam apoiam que a redução da atividade sináptica 
inibitória ou o aumento da atividade sináptica excitatória 
poderia desencadear uma crise epiléptica
Estudos farmacológicos revelaram que os antagonistas do 
receptor GABAA ou os agonistas dos diferentes subtipos de 
receptor do glutamato (NMDA, AMPA, ou ácido caínico) 
desencadeiam crises epilépticas nos animais de laboratório in 
vivo
Relações entre registros do EEG cortical e os registros extracelulares e 
intracelulares de um foco convulsivo induzido pela aplicação local de um 
agente convulsivante no córtex de mamífero.
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Mecanismo de ação das medicações antiepiléticas
➯ Os fármacos reduzem as crises por meio de 
mecanismos como:
a. Bloqueio dos canais voltagem-dependentes (Na+ ou 
Ca2+) — potencializando impulsos inibitórios 
gabaérgicos e interferindo na transmissão excitatória 
do glutamato
b. Ligando-se α2δ → moduladores alostéricos do 
receptor GABAA
c. Inibidores da captação do GABA/inibidores da 
GABA-transaminase
d. Antagonistas do receptor de NMDA
e. Antagonistas do AMPA/receptor do cainato
f. Estimuladores da atividade do canal de HCN
g. Ligando da proteína SV2A
h. Inibidores da anidrase carbônica do cérebro
➯ Alguns antiepiléticos parecem ter múltiplos alvos no 
SNC, ao passo que o mecanismo de ação de alguns 
fármacos é mal definido
➯ A medicação antiepilética suprime as crises, mas não 
cura nem previne a epilepsia
Redução da corrente pelos canais de Ca2+ do tipo 
T induzida pelos anticonvulsivantes
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Classificações das crises:
➯ A classificação é importante para o correto manejo no tratamento
➯ Elas são classificadas com base em local de origem, etiologia, correlação eletrofiológica e 
apresentação clínica
1. Focais: 
Somente um porção do cérebro, normalmente parte de um lobo de um hemisfério
Os sinais dependem do local de descarga neuronal e da extensão pela qual a atividade 
elétrica se espalha
Crises focais podem evoluir para crises tônico-clônicas generalizadas
Parciais simples: 
Causadas por um grupo de neurônios hiperativos que apresentam atividade elétrica 
anormal e fica confinada em um local único no cérebro
A descarga elétrica não se alastra, e o paciente não perde a consciência ou a percepção
Atividade anormal dos membros ou de um grupo muscular
Distorções sensoriais
A atividade pode se alastrar e tornar-se complexa
Podem ocorrer em qualquer idade.
Parciais complexas:
Alucinações sensoriais complexas e distorção mental
A disfunção motora pode envolver movimentos mastigatórios, diarreia e/ou micção
Consciência se altera
A crise complexa pode começar como simples e evoluir para uma convulsão 
generalizada secundária
Podem ocorrer em qualquer idade
2. Generalizada:
Podem iniciar localmente e avançar, incluindo descargas elétricas anormais pela tonalidade de ambos os hemisférios cerebrais
Podem ser convulsivas ou não convulsivas
Inativação dos canais de Na+ ampliada pelos 
fármacos anticonvulsivantes
Aumento da transmissão sináptica por GABA.
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Pode apresentar perda imediata da consciência
Tônico-clônicas:
Perda da consciência, seguida de fases tônica (contração contínua) e clônica (contração e relaxamento rápidos)
Pode ser seguida por um período de confusão e exaustão → depleção de glicose e estoque energéticos
Ausências:
Perda breve, abrupta e autolimitante da consciência
Em geral, iniciam-se em pacientes de 3 a 5 anos de idade e perduram até a puberdade ou mais
O paciente permanece com o olhar fixo e pisca rapidamente, o que dura de 3 a 5 segundos
Mioclônicas:
Episódios curtos de contração muscular que podem durar por vários minutos
Ocorrem após o despertar e se revelam como breves contrações espasmódicas dos membros
As crises mioclônicas ocorrem em qualquer idade, mas em geral iniciam na puberdade ou no adulto jovem
Clônicas
Episódios curtos de contração que podem aparecer com crises mioclônicas
Consciência é comprometida mais do que nas mioclônicas
Tônicas: envolvem aumento do tônus nos músculos extensores e, em geral, duram menos de 60 segundos.
Atônicas: também chamadas de ataques de queda, essas crises se caracterizam pela perda súbita de tônus muscular
❗ Divisão da prof:
Crise de ausência: “PEQUENO MAL”: >10s, o paciente pode ocorrer mov. automáticos, como piscar de olhos e 
tremor dos lábios
Graves ou tônico-clônicas: “GRANDE MAL”: perda da consciência, sialorréia, micção, defecação, contrações 
tônico-clônicas, contrações mandibulares
Fatores clínicos relevantes para determinar o uso de um anticonvulsivantes
a. Frequência das crises
b. Gravidade das crises
c. Estabelecer a etiologia:
Terapia específica concomitante? (ex: tumor, infecção)
!!! Não instalar terapia anticonvulsivante em caso de convulsões de origem extra-craniana 
(ex: hipoglicemia)
Utilizar quando o padrão da crise ou frequência interferir na qualidade de vida
Variáveis do paciente: idade, comorbidades, estilo de vida…)
Quando utilizar?
A decisão de iniciar um tratamento anticonvulsivante baseia-se fundamentalmente em três 
critérios:
1. Risco de recorrência de crises
2. Consequências da continuação de crises para o paciente
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3. Eficácia e efeitos adversos do fármaco escolhido para o tratamento
➯ Crises de início focal são tratadas com medicamentos diferentes dos usados em crises 
generalizadas primárias, ainda que a relação de fármacos eficazes se sobreponha
Fluxograma:
➯ Em pacientes, recém-diagnosticados, é instituída monoterapia com um único fármaco até que a 
crise seja controlada ou que ocorram sinais de toxicidade
➯ Se a crise não é controlada com a primeira medicação, é considerada a monoterapia com fármaco 
alternativo ou a adição de outro fármaco
➯ Se falhar, deve ser considerado outro manejo médico (estimulação vagal, cirurgia, etc.)
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FENITOÍNA
Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes, se ligando no canal inativo e 
tornando-o lento na sua recuperação
Indicações:
Crises focais e tônico-clônicasgeneralizadas (síndrome de Lennox-Gastaut)
Estado epilético
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Não usar na crises de ausência e mioclonia → piora!!!
Uso para dor neuropática
Farmacocinética:
VO (nunca IV e MI pois causa necrose tecidual)
1/2 vida de 24h
Induz os sistemas enzimáticos CYP2C, CYP3A e UGT, acelerando a biotransformação dos fármacos 
substratos desses sistemas
Pequenos aumentos na dose diária podem produzir grandes aumentos na concentração no 
plasma, resultando em toxicidade induzida por fármaco
Intervalo terapêutico pequeno = muitos EA
Baixo custo, mas mts EA e toxicidade
Não é sedativo
Efeitos adversos:
Depressão do SNC, particularmente no cerebelo e no sistema vestibular, causando nistagmo e 
ataxia (os idosos são muito suscetíveis a este efeito)
Hiperplasia gengival 
O uso por tempo prolongado pode levar ao desenvolvimento de neuropatias periféricas e 
osteoporose
Outros: anemia megaloblástica, malformação fetal, reações de hipersensibilidade
Interações medicamentosas: 
Salicilatos, fenilbutazona (anti-inflamatorio), valproato ↓ligação = necessita de monitoração plasmática
Varfarina — ↓ metab= sangramento.
ACO — ↑ metb=↓ efeito CYP3A4
� Fosfenitoína (Cerebyx)
Um pró-fármaco que rapidamente é convertido em fenitoína no sangue
Pode ser adm por IV ou IM
Fármaco de escolha e padrão quando se precisa do efeito da fenitoína por via intravenosa ou intramuscular
CARBAMAZEPINA
Mecanismo de ação: bloqueia os canais de sódio, inibindo a geração de potenciais de ação repetitivos no 
foco epilético e evitando seu alastramento
Indicações:
Eficaz para tratar as crises focais parciais complexas
Convulsões tônico-clônicas generalizadas
Neuralgia do trigêmio (dor neuropática)
Transtornos bipolares
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!! Não é sedativo
Farmacocinética:
VO com 1/2 via = 30h
Absorção lenta e errática após administração por VO, 
resultando em amplas variações de concentração sérica
Ela induz sua própria biotransformação, resultando em 
concentrações séricas menores nas doses mais altas
Indutora das enzimas CYP1A2, CYP2C e CYP3A e da 
UDP) – glicuronosiltransferase (UGT), o que aumenta a 
depuração de outros fármacos 
� Oxcarbazepina
pró-farmaco rapidamente reduzido ao metabólito 
10-monoidróxi (MHD)
Mecanismo de ação: bloqueia canais de sódio, 
prevenindo o alastramento das descargas 
anormais
Está aprovada para uso em adultos e crianças 
com crises de ataque focal
Menos EA (hiponatremia que limita seu uso em 
idosos)
Menos indutor enzimatico (enzima CYP3A4 e 
UGT)
Efeitos adversos:
Ataxia, visão turva, retenção hídrica, reações de hipersensibilidade, insuficiência hepática (rara)
Hiponatremia (especialmente em idosos)
Não deve ser prescrita para pacientes com crises de ausência, porque pode aumentá-las
Interações:
Anticoncepcionais orais: diminui efeito dos ACO
Varfarina: diminui efeito anticoagulante
Grapefruit: aumento da concentração plasmática da carbamazepina
ÁCIDO VALPRÓICO (VALPROATO)
Mecanismos de ação
Bloqueio de canais de sódio
Boqueio da transaminase GABA
Ações nos canais de cálcio tipo T
Os mecanismos variados oferecem um amplo 
espectro de atividade contra crises epilépticas
� Divalproex:
Associação de Valproato de sódio + ácido valproico → convertido 
em valproato quando alcança o TGI
Ele foi desenvolvido para melhorar a tolerância gastrintestinal 
(GI) do ácido valproico
Todos os sais disponíveis são equivalentes em eficácia
Indicações:
São eficazes para o tratamento de epilepsias focais e primárias 
generalizadas
Indicado também para crises de ausência
Infantil: ↓toxicidade; sem sedação
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Adolescentes (crise peq e gde mal coexistente)
Bipolaridade
Farmacocinética:
O ácido valproico está disponível como ácido livre
VO com 1/2 vida = 12-15h
O valproato inibe o metabolismo dos sistemas CYP2C9, UGT e epóxido 
hidrolase 
Efeitos adversos:
Em geral são menores que os outros, mas continuam tendo náusea, queda de 
cabelos (fino e crespo) e aumento de peso como efeitos indesejáveis
Toxicidade hepática é rara e pode causar aumento das enzimas hepáticas, que 
devem ser monitoradas frequentemente
Teratogenicidade também é uma grande preocupação
ETOSSUXIMIDA
Mecanismo de ação: reduz a propagação da atividade elétrica anormal no cérebro provavelmente 
inibindo os canais de cálcio tipo T
Indicação: eficaz apenas no tratamento de crises de ausência
Farmacocinética: VO (½ vida=50H)
Efeitos adversos: náusea, anorexia, alterações do humor, cefaléia
Pode exacerbar as convulsões tônico-clônicas
FENOBARBITAL
Um barbitúrico
Mecanismo de ação: potenciação dos efeitos inibitórios dos neurônios mediados 
por GABA 
Atua em receptores gabaérgicos, abrindo o canal que permite o influxo de 
Cl-
Possível inibição de liberação de glutamato
Indicação: 
Todos os tipos EXCETO crises de ausência
Principalmente no tratamento do estado epilético quando outros fármacos 
falham
Farmacocinética: 
VO (½ vida >60h)
Indutor enzimático de vários fármacos (ex:fenitoína)
Efeitos indesejáveis:
Sedação (dose terapêutica) e depressão
Comprometimento cognitivo e motor 
Anemia megaloblástica
Osteomalácia: desmineralização dos ossos
A primidona é biotransformada a fenobarbital 
(principalmente) e feniletilmalonamida, ambos 
com atividade anticonvulsivante
Efeito sedativo
Baixo custo
Potente indutor enzimático
Interações:
ACO → enzima CYP3A4
Varfarina 
ADT
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Depressão respiratória (grandes doses)
CLOBAZAM, CLONAZEPAM, DIAZEPAM
Mecanismo de ação: os BZD se ligam aos receptores do GABA 
(aumento da afinidade por gaba), que são inibitórios, para reduzir a taxa 
de disparos
Aumento da frequência da abertura dos canais de Cl-
Indicações:
A maioria dos benzodiazepínicos é reservada para emergências ou 
tratamento de crises agudas, devido à sua tolerância → primeira 
escolha nesses casos é o DIAZEPAM
Clonazepam e clobazam podem ser prescritos como auxiliares 
no tratamento em tipos particulares de crises
O diazepam também está disponível para administração retal para 
evitar ou interromper convulsões tônico-clônicas generalizadas 
prolongadas ou agrupadas, quando a administração oral não é 
possível
Diazepam inibição de convulsões induzidas por anestésicos
Farmacocinética:
Clobazam — IV, tempo 1/2 = 20h, inicio rápido, bem tolerado mas causa tolerância (adjuvante ou terapia intermitente)
Efeitos adversos:
Diazepam: sedação e síndrome de abstinência (convulsão)
VIGABATRINA
Mecanismo de ação: atua como inibidor irreversível da transaminase GABA 
(GABA-T)
A GABA-T é a enzima responsável pelo metabolização do GABA
Inibe degradação GABA
Indicações:
Eficaz em alguns pacientes que não respondem a fármacos convencionais
Síndrome de Lennox-Gastaut (encefalopatia epiléptica convulsão + retardo 
mental)
Efeitos adversos:
Associada com a perda leve ou moderada do campo visual em 30% dos 
pacientes ou mais
Sonolência, alterações comportamentais e de humor (depressão, psicose)
Espasmos infantis, crises focais refratárias
Agrava mioclonia e ausências
TIAGABINA
Mecanismo de ação: bloqueia a captação de GABA pelos neurônios pré-sinápticos, 
permitindo que haja uma maior quantidade de GABA disponível para ligação com o 
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receptor e aumento da atividade inibitória
Inibe o GAT-1-transportador
Indicação: eficaz como tratamento auxiliar nas crises de início parcial
EA: no acompanhamento pós-comercialização ocorreram convulsões em pacientes usando 
tiagabina que não tinham epilepsia
A tiagabina não deve ser usada para outras indicações além da epilepsia
GABAPENTINA
Mecanismo de ação: um análogo lipossolúvel do GABA, contudo não atua nos 
receptores GABA, potencializa as ações do GABA 
↑ da síntese de ácido glutâmico, canal de cálcio T
O mecanismo de ação preciso é desconhecido
Eficácia limitada sozinha, usada como complemento das terapias
Indicações: 
Tratamento auxiliar para crises focais
Tratamento da neuralgia pós-herpética
Farmacocinética:
Não linear devido à sua captaçãodo intestino por um sistema de transporte saturável
Não se liga às proteínas plasmáticas 
Excretada inalterada pelos rins
É necessário diminuir sua dosagem em caso de doenças renais
A gabapentina é bem tolerada pelos idosos com crises parciais, devido aos seus efeitos 
adversos relativamente leves
Boa escolha para pacientes idosos porque tem poucas interações com fármacos
TOPIRAMATO
Mecanismos de ação:
Bloqueia os canais de sódio voltagem-dependentes
Diminui as correntes de cálcio de alta voltagem (tipo L)
Inibe a anidrase carbônica 
Pode atuar em locais do glutamato (NMDA) — bloqueio de receptorees glutamatérgicos → Bloqueio AMPA
Espectro de ação semelhante à fenitoína, mas com menos EA
Indicações:
Eficaz para uso em epilepsias parciais e primárias generalizadas
Tratamento da enxaqueca
Inibe a CYP2C19 e é induzido por fenitoína e carbamazepina
Efeitos adversos:
Sonolência, perda de massa corporal e parestesias
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Cálculos renais, glaucoma, oligoidrose (sudorese reduzida) e hipertermia
Risco de teratogênese
� Monoterapia : crise focal ou TCG (acima 10 anos) ou Terapia complementar em casos refratários
LAMOTRIGINA
Mecanismo de ação: bloqueia os canais de sódio, bem como os canais de cálcio 
alta voltagem-dependentes
Perfil terapêutico amplo
Indicações:
Eficaz em uma variedade de tipos de crises, incluindo focais, generalizadas, 
de ausência e de Lennox-Gestaut
Tratamento do transtorno bipolar
Farmacocinética:
1/2 vida = 24h
Biotransformada principalmente ao metabólito 2-N-glicuronídeo pela via da 
UGT1A4
� Como com outras medicações antiepiléticas, os indutores gerais aumentam a depuração da lamotrigina baixando a 
concentração, enquanto o divalproex resulta em diminuição significativa na depuração de lamotrigina (maiores 
concentrações de lamotrigina)
Efeitos adversos: náusea, ataxia, tontura e reações de hipersensibilidade
Interações: possivel associação ácido Valproico em refratários
A dosagem de lamotrigina deve ser reduzida quando se acrescentar valproato ao tratamento
É necessária lenta titulação com a lamotrigina devido ao risco de urticária, que pode evoluir para reação grave, ameaçando a vida
Outros antiepiléticos (não citados pela prof)
Eslicarbazepina
Ezogabina
Felbamato
Lacosamida
Levetiracetam
Perampanel
Pregabalina
Rufinamida
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Zonisamida
Epilepsia associada com depressão e ansiedade
Pode passar despercebido em pacientes epilépticos
Pode-se utilizar ISRS (mais recomendado)
Lamotrigina pois é AC e estabilizador do humor
AC: fenitoína e fenobarbital podem piorar transtornos afetivoss