2 Neurotransmissão química

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9 Gustavo Urzêda Vitória 
R1 DE PSIQUIATRIA 
 
 
 
- Neurotransmissão química: 
 
Fonte: Psicofarmacologia; Stephen M. Stahl, 2022. 
Introdução: 
• A psicofarmacologia moderna é, em grande parte, a própria história da 
neurotransmissão química. 
Base anatômica vs. química da neurotransmissão: 
• Anatômica: 
o Constituída pelos neurônios e pelas conexões entre eles, as 
sinapses. 
o Complexo diagrama de “fios” transportando impulsos elétricos. 
o As sinapses podem surgir em muitas partes de um neurônio → 
axodendríticas, axossomáticas e axoxônicas. 
 
 
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o Assimétricas, visto que a comunicação é estruturalmente 
programada para ocorrer em uma única direção, anterógrada, do 
axônio do primeiro neurônio para o dendrito, corpo ou axônio do 
segundo neurônio. 
o Elementos pré-sinápticos que diferem dos elementos pós-
sinápticos. 
• Química: 
o Neurotransmissor é acondicionado no terminal nervoso pré-
sináptico, como a munição em uma arma de fogo e, em seguida, 
disparado no neurônio pós-sináptico para atingir seus receptores. 
o Neurônios são as células da comunicação química do cérebro → 
composto por dezenas de bilhões de neurônios, cada um ligado a 
milhares de outros neurônios → trilhões de sinapses 
especializadas. 
Estrutura geral de um neurônio: 
• Muitos neurônios têm estruturas singulares, dependendo de sua 
localização no cérebro e da função que desempenham. 
• Todos os neurônios têm um corpo celular (soma) e são estruturalmente 
organizados para receber informações provenientes de outros neurônios 
por meio de dendritos (que podem estar organizados como espinha ou 
árvore). 
• Axônio que forma terminações pré-sinápticas durante o percurso do 
axônio ou no local onde ele termina. 
 
• Neurotransmissão tem uma infraestrutura anatômica e uma operação 
química muito sofiscada. 
 
 
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Neurotransmissores: 
• Mais de uma dúzia de neurotransmissores conhecidos ou de existência 
suspeita no cérebro. 
• Os principais são: 
o Serotonina. 
o Noradrenalina. 
o Dopamina. 
o Acetilcolina. 
o Glutamato. 
o GABA. 
o Outros neurotransmissores e neuromoduladores: histamina, 
neuropeptídeos e hormônios. 
• Alguns neurotransmissores são muito semelhantes a fármacos e foram 
designados como “farmacopeia de Deus” → beta-endorfina e 
endocanabinoides. 
• Fármacos imitam os neurotransmissores naturais do cérebro. 
• Estímulo que chega a qualquer neurônio pode envolver muitos 
neurotransmissores diferentes, provenientes de numerosos circuitos 
neuronais distintos. 
• Redes de neurônios enviam e recebem informações por meio de uma 
variedade de neurotransmissores → necessário utilizar diversas 
substâncias com múltiplas ações sobre os neurotransmissores em 
pacientes com transtornos psiquiátricos. 
Neurotransmissão: 
• Clássica: 
 
 
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o Começa com um processo elétrico → neurônios enviam impulsos 
elétricos de uma parte da célula para outra parte da mesma célula 
pelos axônios. 
o Os impulsos não saltam diretamente para outros neurônios. 
o Envolve um neurônio que envia um mensageiro químico ou 
neurotransmissor para os receptores de um segundo neurônio. 
o Centena de bilhões de neurônios fazem milhares de sinapses com 
outros neurônios → um trilhão de sinapses químicas. 
o A comunicação entre todos esses neurônios nas sinapses é 
química → acoplamento de excitação-secreção → do terminal 
axônico pré-sináptico para um segundo neurônio pós sináptico → 
converte em outros processos químicos ou elétricos que ativam 
mensageiros e modificam o funcionamento molecular e genético 
do neurônio. 
• Retrógrada: 
o Do segundo neurônio para o primeiro na sinapse entre eles → 
endocanabinoides, óxido nítrico e fator de crescimento neural 
(NGF) → são liberados do pós-sináptico em direção ao pré-
sináptico. 
• De volume: 
o Não necessita de nenhuma sinapse → mensageiros químicos são 
enviados por um neurônio a outro podem se espalhar até locais 
distantes da sinapse por difusão. 
o Em qualquer receptor compatível dentre do raio de difusão do 
neurotransmissor. 
o Exemplos: 
▪ Neurotransmissão dopaminérgica no córtex pré-frontal → 
não tem bomba de recaptação para interromper a ação da 
dopamina → espalha-se. 
▪ Locais de autorreceptores em neurônios monoaminérgicos 
→ neurotransmissor aparentemente extravasado a partir 
dos dendritos do neurônio de seus próprios receptores. 
• Acoplamento excitação-secreção: 
o Um impulso elétrico no primeiro neurônio é convertido em sinal 
químico na sinapse por um processo de acoplamento excitação-
secreção. 
o Impulsos elétricos abrem canais iônicos (sódio e cálcio) ao 
modificar a carga iônica por meio de membranas neuronais → 
sódio flui para dentro do neurônio pré-sináptico → carga elétrica do 
potencial de ação se move ao longo do axônio até alcançar o 
terminal do neurônio pré-sináptico → abre canais de cálcio → flui 
para o terminal pré-sináptico → vesículas sinápticas sejam 
ancoradas à membrana interna para liberar seu conteúdo químico. 
o Meio pelo qual transduz um estímulo elétrico em um evento 
químico. 
 
 
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Cascatas de transdução de sinais: 
• Considerações gerais: 
o Neurotransmissão pode ser considerada como parte de um 
processo muito maior do que a simples comunicação de um axônio 
pré-sináptico com um pós-sináptico → comunicação do genoma do 
pré-sináptico para o genoma do pós-sináptico e, sem seguida, do 
genoma do pós para o pré por neurotransmissão retrógrada. 
 
 
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o Envolvem numerosas moléculas → primeiro, segundo, terceiro, 
quarto mensageiros. 
o Eventos iniciais ocorrem em menos de 1 segundo, mas as 
consequências são a longo prazo e podem durar toda a vida de 
uma sinapse ou de um neurônio. 
o Exemplo: um neurotransmissor como primeiro mensageiro → ativa 
a produção de um segundo mensageiro químico → ativa um 
terceiro, uma enzima quinase, que acrescenta grupos fosfato em 
proteínas (quartos mensageiros) para produzir fosfoproteínas. 
o Cada sítio molecular dentro da cascata de transdução de 
mensagens químicas e elétricas constitui um local potencial de 
disfunção associada a uma doença mental e alvo potencial para 
psicofármacos. 
o Essas cascatas incluem sistemas ligados a proteínas G, canais 
iônicos, hormônios e neurotrofinas. 
▪ Proteínas G e iônicos são desencadeados por 
neurotransmissores. 
 
• Formação de um segundo mensageiro: 
o Cada uma das 4 cascatas de transdução de sinais permite a sua 
mensagem de um primeiro mensageiro extracelular para um 
segundo mensageiro intracelular → substância química (proteínas 
G), íon (iônicos), hormônios ou um complexo de vários segundos 
mensageiros proteicos (neurotrofinas). 
 
 
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o Transdução de um primeiro neurotransmissor extracelular do 
neurônio pré-sináptico para um segundo mensageiro intracelular 
no pós-sináptico é conhecida detalhadamente em alguns sistemas 
de segundos mensageiros: 
▪ Neurotransmissor (primeiro mensageiro) → receptor de 
neurotransmissor com 7 regiões transmembranares → 
proteína G capaz de ligar a determinadas conformações do 
receptor do neurotransmissor e a um sistema enzimático → 
sintetiza o segundo mensageiro. 
• Do segundo mensageiro até os mensageiros de fosfoproteína: 
o Essas conexões são constituídas, especificamente, pelos 
terceiros, quartos e subsequentes mensageiros químicos nas 
cascatas de transdução de sinais. 
o Não apenas começa com um primeiro mensageiro diferente ligado 
a um receptor específico, mas também leva a ativação de 
segundos, terceiros e subsequentes mensageiros químicos 
sequenciais. 
o Permite aos neurônios produzir respostas biológicas 
surpreendentemente diversas. 
o Alvos finais da transdução: 
▪ Fosfoproteínas. 
▪ Genes. 
 
 
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o A via de transdução pode ativar uma quinasecomo terceiro 
mensageiro por meio de um segundo mensageiro, enquanto outra 
via pode ativar uma fosfatase. 
▪ Quinase acrescenta fosfatos em fosfoproteínas e fosfatase 
retira → ativando ou inibindo → equilíbrio atua na regulação 
de numerosas moléculas de importância fundamental para 
neurotransmissão química. 
• Do segundo mensageiro até uma cascata de fosfoproteínas que 
desencadeia a expressão gênica: 
o Função celular final que a neurotransmissão frequentemente 
procura modificar é a expressão gênica, ativando ou desativando 
um gene. 
o Terminam com uma última molécula que influencia a transcrição 
genica → atuam sobre o sistema CREB, que responde a 
fosforilação de suas unidades reguladoras → fator de transcrição 
no núcleo da célula, capaz de ativar a expressão gênica, 
particularmente de um tipo de gene imediato ou precoce imediato 
→ expressão genica na forma de RNA → proteína codificada. 
• Como a neurotransmissão desencadeia a expressão gênica: 
o Transdução de sinais tem uma mensagem codificada com 
informação química a partir do complexo neurotransmissor-
receptor, que é transferida ao longo de um transportador molecular 
para outro até que a mensagem seja entregue na fosfoproteína 
apropriada ou no DNA do neurônio pós-sináptico. 
• Mecanismo molecular da expressão gênica: 
o Neurotransmissão química converte a ocupação de um receptor 
por um neurotransmissor na produção de um terceiro, quarto e 
subsequentes mensageiros, que finalmente ativarão fatores de 
transcrição para a ativação de genes. 
o Região reguladora do gene pode fazer com que isso ocorra → tem 
um elemento amplificador e um promotor, que podem iniciar a 
expressão gênica com o auxílio de fatores de transcrição → eles 
próprios podem ser ativados quando são fosforilados → ativa RNA 
polimerase → mRNA → traduzido em proteína correspondente. 
o Naturalmente, as cascatas moleculares induzidas por 
neurotransmissores no núcleo da célula levam a mudanças não 
apenas na síntese de seus próprios receptores, mas também na 
síntese de muitas outras proteínas pós-sinápticas importantes, 
como enzimas e receptores para outros neurotransmissores. 
o Genes são capazes de modificar o comportamento. 
o Porém, a aprendizagem e as experiências adquiridas do meio 
ambiente podem alterar os tipos de genes que serão expressos e 
gerar mudanças nas conexões neuronais → comportamento 
modifica os genes. 
Epigenética: 
 
 
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• Genética se refere ao código do DNA a partir do qual uma célula pode 
transcrever tipos específicos de RNA ou os traduzir em proteínas 
específicas. 
• Epigenética é um sistema paralelo que estabelece se determinado gene 
é, na realidade, expresso em seu RNA e proteína específicos, ou se ele é 
ignorado ou silenciado. 
• Neurônios disfuncionais sofrem o impacto dos genes herdados que 
apresentam sequências de nucleotídeos anormais e se expressos → 
desenvolvimento de transtornos mentais. 
• A neurotransmissão, os genes, as substâncias e o ambiente regulam 
quais genes são expressos e quais são silenciados. 
• Através da metilação (desativa as histonas), acetilação (ativa as 
histonas), fosforilação e outras reações do DNA ou das histonas → 
influencia na cromatina. 
 
RNA: 
• mRNA codifica 20mil genes → serve como intermediário entre o DNA e 
as proteínas. 
• A produção de proteínas por meio do mRNA sofre processo de splicing 
(emendas), o que pode dar origem a muitas proteínas. 
• Outras formas de RNA estão sendo estudadas e podem levar tanto à 
síntese de proteínas quanto ao bloqueio de sua síntese.