aula AINES

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ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS (AINES)
Faculdade de Medicina Veterinária de Valença.
Disciplina de Farmacologia Veterinária I.
Prof.a Mariana Paiva.
mariana.paiva@faa.edu.br
INTRODUÇÃO
Classificação do processo inflamatório:
AGUDO: curta duração → sinais cardeais → dor, rubor, calor, tumor e perda de função.
CRÔNICO: período indeterminado → não apresenta um padrão estereotipado → variando com o tipo de mediadores envolvidos.
QUEM SÃO ESSES MEDIADORES QUÍMICOS INFLAMATÓRIOS?
AMINAS VASOATIVAS: Histamina e Serotonina → mastócitos e plaquetas. Atuam na fase inicial da inflamação aguda → ↑ permeabilidade vascular.
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF). Atua no processo agudo. Responsável pela anafilaxia. Facilita agregação plaquetária, liberação de aminas vasoativas e de neutrófilos→ bronconstricção, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia.
SISTEMA CININAS: Bradicinina – vasoativas → favorecem a vasodilatação, o aumento da permeabilidade vascular e aumento estímulo doloroso
Aminas vasoativas: histamina e serotonina. Liberado pelos mastócitos e plaquetas. Atuam na fase inicial da inflamação aguda. Aumentando a permeabilidade vascular.
PAF:fator de ativação plaquetária. Atua no processo agudo. Responsavel pela anafilaxia.facilita agregação plaquetária e de neutrófilos e liberação de aminas vasoativas causando bronconstricção e vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia
Prostagladina: processo inflamtorio agudo, produz vasodilatação arteriolar, inibe a agregação plaquetária e potencializa a dor e a permeabilidade vascular.
Tromboxanos: agtregacao plaquetaria, acao vasoconstrictora e broncodilatadora
Leucotrienos: estão em todos processos inflamatórios e relacionados a anafilaxia.
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PROSTAGLADINA: processo inflamatório agudo, produz vasodilatação arteriolar, inibe a agregação plaquetária, potencializa a dor e a permeabilidade vascular.
RADICAIS LIVRES: liberado pelos macrófagos durante a fagocitose → atuam desestabilizando as membranas → aumento da permeabilidade e peroxidação lipídica.
SISTEMA COMPLEMENTO: estimula a fagocitose, a quimiotaxia de linfócitos, e aumento da permeabilidade vascular.
QUEM SÃO ESSES MEDIADORES QUÍMICOS INFLAMATÓRIOS?
TROMBOXANOS: promovem agregação plaquetária, ação vasoconstrictora e broncodilatadora.
LEUCOTRIENOS: estão em todos processos inflamatórios e relacionados a anafilaxia.
CITOCINAS: Interleucinas e Fator de Necrose Tumoral (TNF) → atuam em infecções virais e crescimento tumoral.
QUEM SÃO ESSES MEDIADORES QUÍMICOS INFLAMATÓRIOS?
Ocorrem modificações → decorrentes da liberação dos mediadores químicos → intumescimento tecidual → devido extravasamento de proteínas plasmáticas → saída de água para o tecido e penetração de células inflamatórias → com objetivo de debelar o agente causador da injuria.
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FISIOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
Uma injúria → danifica a membrana celular → liberando ácido aracdônio → através da ação da enzima fosfolipase A2 (PLA2) que está ligada a membrana celular.
O ácido aracdônio → não tem efeito inflamatório → é degradado por enzimas cicloxigenase e lipoxigenase → prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e radicais livres→ são mediadores químicos fundamentais para o desenvolvimento do processo inflamatório.
O ácido aracdônio → não tem efeito inflamatório → é degradado por enzimas cicloxigenase e lipoxigenase, gerando prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e radicais livres, que são mediadores químicos fundamentais para o desenvolvimento do processo inflamatório
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FISIOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
LESÃO
LIBERAÇÃO DE MEDIADORES QUÍMICOS
LIBERAÇÃO DE ÁCIDO ARACDÔNICCO
EXTRAVASAMENTO PROTEICO
SAÍDA DE LÍQUIDO E CÉLULAS INFLAMATÓRIAS
INTUMESCIMENTO LOCAL
FOSFOLIPASE A2
PROSTAGLANDINA
TROMBOXANO
LEUCOTRIENOS
CICLOXIGENASE 
LIPOXIGENASE
INFLAMAÇÃO
Ocorrem modificações → decorrentes da liberação dos mediadores químicos → intumescimento tecidual → devido extravasamento de proteínas plasmáticas → saída de água para o tecido e penetração de células inflamatórias → com objetivo de debelar o agente causador da injuria.
Uma injúria → danifica a membrana celular → liberando ácido aracdônio → através da ação da enzima fosfolipase A2 (PLA2) que está ligada a membrana celular.
O ácido aracdônio → não tem efeito inflamatório → é degradado por enzimas cicloxigenase e lipoxigenase → prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e radicais livres→ são mediadores químicos fundamentais para o desenvolvimento do processo inflamatório.
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FASES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
Fase vascular.
Fase celular.
Fase de reparação.
Fase de supuração ou cronificação.
FASES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 FASE VASCULAR
LIBERAÇÃO DE MEDIADORES QUÍMICOS
VASODILATAÇÃO
↑ PERMEABILIDADE VASCULAR
PASSAGEM DE H2O E PROTEÍNAS
EDEMA
RUBOR
Após a liberação dos mediadores químicos – ocorre vasodilatação – o que confere o aspecto avermelhado ao tecido inflamado promovendo calor a região – e aumento da permeabilidade vascular – que facilita a passagem das proteínas plasmáticas para o tecido – carreando junto agua – gerando edema
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FASES DO PROCESSO INFLAMATÓRIOS
FASE CELULAR
DIAPEDESE LEUCOCITÁRIA
CRÔNICO
AGUDO
NEUTRÓFILO
EOSINÓFILO
BASÓFILO
MONÓCITO
LINFÓCITO
MACRÓFAGO
MIGRAÇÃO DE CÉLULAS DE DEFESA
Ocorre junto com a fase vascular.
Inicia –se com a marginalização leucocitária no leito vascular e passagem destes para o tecido por diapedese.
Esse processo é facilitada por moléculas de adesão intracelulares – que promovem a aderência dos leucócitos na parede celular – facilitando a sua migração para o tecido extravascular.
O tipo de célula nessa fase depende se o processo é crônico ou agudo
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FASES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
FASE DE REPARAÇÃO
EVOLUÇÃO FAVORÁVEL
ELIMINAÇÃO DO PATÓGENO
FORMAÇÃO DO TECIDO DE GRANULAÇÃO 
CICATRIZAÇÃO
FASE DE REPARAÇÃO: evolução favorável → eliminação do agente patológico → formação do tecido de granulação e cicatrização.
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FASES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
FASE DE SUPURAÇÃO OU CRONIFICAÇÃO
MICRORGANISMO SUPERA DEFESA
LISE LEUCOCITÁRIA
PÚS
PROCESSO CRÔNICO
FASE DE SUPURAÇÃO OU CRONIFICAÇÃO: quando o microrganismo supera as defesas do organismo → lisando as células leucocitárias → formando pus, ou cronificando o processo.
Quando o processo inflamatório é muito exacerbado, o órgão afetado tem sua função comprometida.
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FISIOPATOLOGIA DA DOR
A PGI2 – Hiperalgesia imediata e de curta duração.
A PGE2 – Hiperalgesia longa que persiste por até 6 horas.
LESÃO PERIFÉRICA
BRADICININA
HISTAMINA
↑ AÇÃO DAS PROSTAGLADINAS
↓ LIMIAR DOLOSORO NOCEPTIVO
Esta Foto de Autor Desconhecido está licenciado em CC BY-NC
AÇÃO ANALGÉSICA
Aines tem ação analgésica.
Dor periférica → iniciada → bradicinina e histamina → que são ampliadas pela ação das prostaglandinas → pela sua ligação com receptores nociceptivos → diminuindo o limiar doloroso → promovendo a liberação de descargas elétricas → variando o potencial de repouso dos nociceptores → resultando em estímulo doloroso
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FISIOPATOLOGIA DA FEBRE
Esse desequilíbrio → organismo reage → vasoconstricção periférica, piloereção e tremores → produzir calor.
↑ Temperatura → mecanismo de perda de calor → sudorese, vasodilatação.
LEUCÓCITOS → FAGOCITOSE
SUBSTÂNCIAS PIROGÊNICAS
LIBERAÇÃO DE PGE2
HIPOTÁLAMO
↑ LIMIAR TÉRMICO
AÇÃO ANTIPIRÉTICA
Os aines tem efeito antipiréticos.
Inicia-se quando os leucócitos estão fagocitando substancias estranhas – liberando na corrente sanguínea pirogenios endógenos - que vão promover a liberação de prostaglandinas – PGE2 – que vai atuar sobre o hipotálamo - aumentando o limiar térmico
O desequilíbrio dos mecanismos que controlam a temperatura → organismo reage → vasoconstricção periférica, piloereção e tremores → produzir calor.
Quando a temperatura atinge valores acima do normal – organismo leva a mecanismo de perda de calor – sudorese, vasodilatação.
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EFEITO ANALGÉSICO PARA PROCEDIMENTOS CIRÚRGICOS
Os AINES → vantagem sobre os opióides → não causarem sedação ou ataxia → recuperação mais rápida da anestesia e não produzem tolerânciaou dependência.
AINES
↓LIBERAÇÃO DE PROSTAGLANDINAS
TRAMBOXANOS
LEUCOTRIENOS
↓ SENSIBILIDADE DE RECEPTORES DA DOR
↓ QUANTIDADE DE ANALGÉSICO E ANESTÉSICO
AINES não permitem a liberação excessiva de prostaglandinas, tramboxanos e leucotrienos - diminui a sensibilização dos receptores de dor – contribui para diminuição da quantidade total de analgésico e anestésico.
Os AINES tem vantagem sobre os opioides por não causarem sedação ou ataxia, permitirem uma recuperação mais rápida da anestesia e não produzem tolerância ou dependência.
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NOS EPISÓDIOS ANTERIORES...
CARACTERÍSTICAS GERAIS
CARÁTER PERIFÉRICO: antinflamatório, analgésico, antitrombótico e antiendotóxico.
CARÁTER CENTRAL: antipirética e analgésica.
ÁCIDO ARACDÔNICO
COX
LIPOX
Essa ação deve-se a inibição do acido aracdônico – cicloxigenases e lipoxigenases
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CARACTERÍSTICAS GERAIS
Maior efeito sobre dor somática → ❌ dor visceral.
São eficazes somente em dores → liberação de prostaglandina.
São importantes → processos inflamatórios → tecidos moles e musculares.
Embora utilizados em desordens musculoesqueléticas → alguns AINES → não possuem ação condroprotetora → e produzem degradação articular. Ex: AAS, fenilbutazona e ibuprofeno. 
CARACTERÍSTICAS GERAIS
Absorção rápida → Porém em equinos → lentidão do processo → ligação com componentes alimentares do TGI.
O Pk altera absorção do AINE → (Pk = 4,5 ) → formulações com sais sódicos → melhoram a absorção.
Após a absorção → AINES → maior porcentagem ligados a proteínas → ↓ distribuição → permanecendo mais tempo no plasma e nos fluidos extracelulares → + forma ionizada.
CARACTERÍSTICAS GERAIS
AINES são ácidos fracos → grande afinidade por locais inflamados → Ph é baixo → ↑ concentração local dessas substâncias.
A acidez dos AINES → melhor eliminada em urina básica → em caso de intoxicação ou superdosagem → bicarbonato → alcalinizar a urina.
Em cães a eliminação é biliar → o ciclo enterro-hepático → predispondo a ocorrência de lesões do TGI.
CARACTERÍSTICAS GERAIS
Existem dois tipos de cicloxigenases fisiológicas:
Cox-1: Ácido Aracdônio → prostaglandina → efeitos fisiológicos renais, gastrointestinais e vasculares.
Cox-2: produção de prostaglandinas inflamatórias
A maioria dos AINES agem sobre cox-1 e cox-2
EFEITOS COLATERAIS DA INIBIÇÃO DA COX-1:
Gastrites difusas.
Erosões gástricas.
Ulcerações gástricas e entéricas.
Falhas renais agudas.
IRC.
Síndrome nefrótica.
Nefrites.
Desequílibrio eletrolítico –sódio e potássio – retendo água.
EFEITOS DA PROSTAGLANDINA RENAL
A ação vasodilatadora → ↑ fluxo renal. 
Promove a liberação da renina → precursor do hormônio diurético.
A inibição desta prostaglandina → ↓fluxo renal e filtração glomerular → ↓ fluxo sanguíneo renal → danos renais.
EFEITOS DA PROSTAGLANDINA NA MUCOSA GÁSTRICA
↓ ação corrosiva do HCL → inibição → não neutralização do HCL → erosão da mucosa.
Acúmulo de AINES dentro das células gástrica → morte da célula. A acidez ↑ AINES no interior das células da mucosas → no citoplasma o AINES → forma ionizada → não consegue sair → aprisionado → ↑ toxicidade celular.
Ação antinflamatória → inibir os processos de reparação tecidual em casos de úlceras.
EFEITOS HEMORRÁGICOS DOS AINES
Inibição dos tromboxanos → promove a agregação plaquetária e formação dos trombos → sua inibição → ❌ agregação e trombos.
A utilização dos AINES + CORTICÓIDES → potencialização dos efeitos colaterais.
Evitar associações com substâncias que induzem nefrotoxicidade.
Administrar → pacientes bem hidratados, com PA e volemia normal → evitar efeitos renais.
Não usar gestantes → prostaglandinas → processos fisiológicos da gestação.
Neonatos e idosos → fígado e rins ↓ funcionamento → meia vida maior → aumentar o intervalo → prevenir os efeitos adversos.
FÁRMACOS ANTINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERIOIDAIS.
SALICILATOS
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS):
Analgésico, antinflamatório e antipirético.
Utilização em dores leves a moderada.
Altas doses → acidose metabólica → ↑ tempo de sangramento → inibição irreversível da COX → ❌ síntese de tromboxanos → até que novas plaquetas serem produzidas.
SALICILATOS
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Inibe a agregação plaquetária → terapia anti-trombos.
Atua somente em dor induzida pela liberação de prostaglandina.
Felinos: ↓Ácido Glicurônico → metabolização → causando intoxicação.
Sinais clínicos: depressão, anorexia, hemorragia gástrica, vômitos, anemia, hepatite, hiperpnéia e febre.
ÁCIDO ACÉTICO
DICLOFENACO:
Inibe as COX e as LIPOX.
Alta potência analgésica e antinflamatória.
É menos ulcerogênico que o AAS.
Tem ação condroprotetora.
Cães → uso restrito → causa sérios efeitos colaterais → sangramento gástrico. 
ÁCIDOS PROPRIÔNICOS
IBUPROFENO:
Inibe a cox-1 e a cox-2 na mesma proporção.
👍🏻 processo agudos → em crônicos 👎🏻.
Baixa margem de segurança em cães → longa meia vida → problemas TGI e nefrotoxicidade.
❌ gatos.
❌ ação condroprotetora. 
ÁCIDO PROPRIÔNICO
CARPROFENO:
Efeito analgésico →👍🏻 pré-cirúrgico.
Tratamento de osteoartrite → sem efeitos degenerativos.
Menores efeitos gastrointestinais.
ÁCIDO PROPRIÔNICO
CETOPROFENO:
Ação sobre COX e LIPOX. → + potente e seguro dos ácidos propriônicos.
Antagoniza as bradicininas.
Possui ação estabilizadora das membranas → CHOQUE.
Menos ulcerogênicos → não ultrapassar 5 dias tratamento.
Atua rapidamente na analgesia e redução de edema.
Pouca ação degenerativa → cartilagens. 
ÁCIDOS AMINONICOTÍNICOS
FLUNIXINA MEGLUMINA: BANAMINE
Potente ação analgésica e antinflamatória → equinos → 👍🏻 cólicas e distúrbios musculoesquelética.
Meia –vida inferior a 4h → efeito farmacológico maior → acúmulo do AINE no foco inflamatório.
Toxicidade renal em cães → baixa margem de segurança
Choque endotoxêmico → AINES → ↓ prostaciclinas e tromboxanos → alterações cardiovasculares e metabólicas.
Hipotensão → agrava os efeitos nefrotóxicos.
Não deve ser administrado junto com alimento → VO menor efeito analgésico.
DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO
FENILBUTAZONA
Equinos – inflamações ósseas e articulares, claudicação , cólicas agudas, e afecções de tecidos moles.
Pouca margem de segurança.
Cães – anormalidades de disco vertebrais, espondilose anquilosantes, osteoartrites e artrites reumatoides
Biotransformação → metabolito ativo → oxifenbutazona → inibe a taxa de metabolização → ↑ meia vida plasmática.
Inibidor irreversível da COX.
FENILBUTAZONA
Tem alta ligação proteica → absorção lenta → levando a ulcerações.
	 → aplicação IM → proteínas musculares → ↓ absorção → causa dor.
Perivascular → flebite e necrose.
Cães – distúrbios gastrointestinais, discrasias sanguíneas, hepato e nefrotoxicidade.
↑ nível de sódio e cloreto → ❌ pacientes renais.
❌ gatos.
DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO
OXIFENBUTAZONA – TANDRILAX
Metabólito da fenilbutazona.
Menos irritação gástrica
Inibe a COX de forma reversível
DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO
DIPIRONA (METAMIZOL)
Antipirético e analgésico. 
Fraca ação antiinflamatória → ↓ligação proteica → ↓concentração no local inflamado.
👍🏻 dores leves/moderadas e viscerais.
Pode ser usado sozinho ou em associações com outros AINES ou analgésicos.
Curta duração: 5-6 horas.
Via sistêmica 👍🏻 → porém causar reação anafilática em pacientes sensíveis.
IM → reação local e abcessos → evitar essa via.
Poucas evidências clínicas → Felinos.
OXICANS
PIROXICAM
Sem efeito acumulativo em pacientes idosos ou IR.
Ação antiinflamatória longa → 1x ao dia.
Seletivo para + COX -1 → - COX-2
Boas propriedades analgésicas em cães.
❌ gatos.
OXICANS
MELOXICAM:
Potente inibidor das prostaglandinas e tromboxanos.
Seletivo para COX-2.
Utilizado para afecções musculoesqueléticas.
Ação condroprotetoras.
INIBIDORES DA CICLOXIGENASE
PARACETAMOL (ACETOMINOFEN)
Pka ↑ e ligação proteica ↓ → maior biodisponibilidade.
Potente ação analgésica e baixa ação antinflamatória.
Estudos → existência COX-3→ cães e humanos → central → envolvimento em dor crônica → acetominofen → protocolo de analgesia multimoldal → 
Ação antipirética → ❌ ação de pirógenos no hipotálamo → regulandoa temperatura.
SEM EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS → BENEFÍCIO EM CÃES 
PARACETAMOL (ACETOMINOFEN)
Efeito antinflamatório → radicais livres e migração leucocitária.
Gatos → deficiência de conjugação → Ác. Glicurônico → metabolização deficiente → intoxicação →
Sinais: mucosa azulada, salivação, vomito, depressão, anorexia e edema de face, coma e morte.
Cães → necrose hepática, metemoglobinemia e vômitos.
CONTRA-INDICADO
COXIBES
FIROCOXIBE:
Inibidores seletivos da COX -2.
Alta ligação proteica 
Após a terceira dose → efeito steady-state (curso estável).
Dor osteoarticulares e de tecidos moles.
FIROCOXIBE
Metabolização → ác. glicurônico → ❌ felinos.
Eliminação biliar – intestinal.
Efeitos adversos: vômitos, diarréia, sangue oculto nas fezes, súbita perda de peso, anorexia, letargia, distúrbios renais e hepáticos.
❌ Gestantes e lactantes → efeitos nos fetos.
OUTROS AINES
DMSO (DIMETIL-SULFÓXIDO)
Efeito antinflamatório → radicais livres
Efeito analgésica → ↓ impulsos aferentes.
Reduz a agregação plaquetária → ↓ formação de trombos.
Vasodilatação → ↑ perfusão tecidual.
Inibe a quimiotaxia das células inflamatória.
Inibe a acetilcolinesterase → potencializa os carbamatos.
DMSO - DIMETIL-SULFÓXIDO
Uso tópico → afecções inflamatória de ouvido, afecções inflamatória de membro.
Carrega substâncias de peso molécula menor → 👍🏻 em associações.
Potencializa a estabilização de membrana → corticoides.
Efeitos colaterais: edema, eritrema, desidratação cutânea e prurido → liberação de histamina
Efeito teratogênico.
Cães → uso prolongado → causa catarata.
GLICOAMINOGLICANOS
Usado no tratamento de alterações articulares.
Ação antinflamatória → inibição de radicais livres, sistema complemento, enzimas leucocitárias → destroem a matriz cartilaginosa. 
↑produção de ácido hialurônico e estimula a atividade dos condrócitos.
Falhas no tratamento: uso inapropriado → caso cirúrgico.
O uso após cirurgias osteoarticulares → 👍🏻.
GLICOAMINOGLICANOS
SULFATO DE CONDROITINA: inibe o sistema complemento e estimula síntese de colágeno.
ÁCIDO HIALURÔNICO: melhora a viscosidade e fluidez do líquido sinovial, regenera a cartilagem e reduz a migração celular.
PENTOSANA: protege a superfície articular da ação enzimática das citocinas e estimula a regeneração articular.
NIMISULIDE
Indicado para cães e gatos com processos osteoarticulares.
PRIPANTS
GRAPIPRANT:
São antagonistas seletivos dos receptores de prostaglandina E → efeito analgésico e antinflamatório → sem inibir funções homeostáticas.
Usado → tratamento de osteoartrite canina.
Estudos apresentam boa segurança em felinos → sem indicação em bula.
Efeitos adversos: vômito, diarréia ou fezes pastosas, anorexia ou diminuição do apetite.
AIE
AINES
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