RESUMO APG IMUNIDADE ADAPTATIVA

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APG – IMUNIDADE AQUIRIDIRA 
A imunidade adquirida depende de uma resposta que é estimulada pela exposição à agentes infecciosos, que vão aumentar a magnitude e a resposta a infecção após cada infecção sucessiva a um microrganismo em particular (específica), pois gera uma memória. Esse sistema reconhece e reage a um grande número de substancias microbianas e não microbianas, chamadas antígenos.
As respostas adaptativas podem trabalha de modo a intensificar os mecanismos protetores da imunidade inata, para que eles se tornem mais eficientes em combater microrganismos. 
A imunidade adaptativa reconhece as substancias que induzem respostas no hospedeiro, é considerada uma defesa tardia, onde especifica o agressor, depende de uma exposição a aqueles microrganismos, e assim gera células de memória. A resposta é mediada por linfócitos B e T, que expressão receptores altamente diversos, capazes de reconhece antígenos. 
· CARACTERÍSTICAS DAS RESPOSTAS ADAPTATIVAS: 
1. ESPECIFICIDADE E DIVERSIDADE: as respostas são específicas para antígenos distintos, e determinantes ou epítopos (porções diferentes de um único complexo proteico, polissacarídeo ou de outra macromolécula). Essa especificidade existe porque cada linfócito expressa receptores de membrana que conseguem distinguir as diferenças de cada epítopo distinto. 
2. SELEÇÃO CLONAL: de acordo com a hipótese de Macfarlane Burnet, clones de linfócitos antígeno-específicos se desenvolvem antes e independentemente da exposição ao antígeno, estão presentes em indivíduos não imunizados e são capazes de reconhecer e responder aos antígenos estranhos. 
3. EXPANSÃO COLONIAL: um antígeno introduzido se liga às células do clono antígeno-específico preexistente e a ativa, assim, essa célula se prolifera e gera milhões de descendentes com a mesma especificidade. A diversidade é a capacidade do repertório de linfócitos (total de especificidades antigênicas dos linfócitos em uma pessoa). A diversidade é essencial para defender os indivíduos contra diversos patógenos no ambiente.
 
 FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
4. MEMÓRIA: a exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua capacidade de responder àquele antígeno, de modo que as respostas imunes secundárias, são mais rápidas, de maior magnitude e com frequência diferente da primeira. A memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa especificas para ele. 
4.1 As células de memória se acumulam, sendo mais do que os linfócitos naive específicos para o antígeno no momento da exposição inicial. 
4.2 Células de memória reagem mais rápida e vigorosamente ao antígeno do que os linfócitos naive. 
 
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
5. NÃO REATIVIDADE AO PRÓPRIO (AUTOTOLERÂNCIA): não reage prejudicialmente aos antígenos do próprio individuo, mas sim aos não próprios, evento chamando de tolerância, que é mantida por mecanismos como a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos, inativando os linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células pela ação das reguladoras. Anormalidades na indução ou manutenção desse mecanismo leva a respostas imunes contra os autoantígenos (antígenos autólogos), podendo resultar em doenças autoimunes. 
· VISÃO GERAL DA IMUNIDADE HUMORAL E MEDIADA POR CÉLULAS: 
A resposta imune adaptativa se dá por dois tipos, que atuam contra diferentes tipos de microrganismos.
1. IMUNIDADE HUMORAL: mecanismo de defesa contra microrganisos e suas toxinas que estão fora das células, como o lúmen do trato gastrointestinal, respiratório e sangue. É mediado por moléculas no sangue (humores) e em secreções mucosas (anticorpos). Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos B, reconhecem antígenos microbianos, se ligam ao microrganismo e suas toxinas, neutraliza e ajuda na eliminação, marcando os microrganismos para que eles sejam eliminados pelos fagócitos e pelo sistema complemento. 
2. IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS: mecanismos de defesa contra microrganismos intracelulares, como vírus que sobreviveu dentro do fígado e continua se replicando. São mediados pelos linfócitos T, promovem a destruição de microrganismos dentro dos fagócitos, pode acontecer de eliminar a célula infectada junto, para acabar com o reservatório e o microrganismo. 
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
· IMUNIDADE ATIVA: É a forma de imunidade induzida pela exposição de um antígeno (a pessoa é dita sensibilizada ao antígeno), porque o indivíduo tem um papel ativo na resposta ao antígeno.
1. LINFÓCITOS NAIVE: linfócitos dos indivíduos que nunca encontraram um antígeno particular, implicando que ambos são imunologicamente inexperientes. 
2. INDIVÍDUO IMUNE: responderam a um antígeno microbiano e agora estão protegidos de exposições futuras contra esse mesmo microrganismo. 
· IMUNIDADE PASSIVA: imunidade conferida por meio de transferência de anticorpos de um indivíduo imunizado para um que nunca encontrou o antígeno. É um método útil na medicina para conferir resistência rapidamente, sem precisar esperar a resposta imune ativa. 
1. Transferência de anticorpos da mãe para o feto pela placenta e pela amamentação. 
2. Soros para infecções rábicas ou picadas de serpentes.
3. Pacientes com doenças imunodeficientes genéticas de um poll de anticorpos de doadores saudáveis. 
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
· CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO: A imunidade adaptativa é composta pelos linfócitos antígenos-específicos, de dois tipos B e T.
Linfócitos virgens são aqueles que ainda não foram ativados por antígenos.
Linfócitos efetores já encontraram seu antígeno, já foram ativados e se diferenciaram em linfócitos totalmente funcionais. 
LINFÓCITOS B: são responsáveis pela produção de anticorpos (imunoglobulinas, Igs). Após o antígeno se ligar a um receptor de célula B (BCR), também conhecido como imunoglobulina de membrana, o linfócito B irá se proliferar e se diferenciar em células plasmáticas (forma efetora). Existem 3 principais subpopulações de células B que estão encontradas em localizações anatômicas distintas junto aos tecidos linfoides
1. Células B foliculares: Encontradas nos tecidos linfoides e sangue, são as moléculas efetoras-chave secretadas de imunidade adaptativa humoral. Elas originam a maioria dos anticorpos de alta afinidade e ela que protege o indivíduo contra infecções repetidas pelos mesmos microrganismos
2. Células B da zona marginal: Encontrada no baço, produz anticorpos com diversidade limitada
3. Célula B-1: Encontradas nos tecidos de mucosa, na cavidade peritoneal e pleural, produz anticorpos com diversidade limitada. 
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
LINFÓCITOS T: São as células mediadoras da imunidade celular, que surgem a partir de células precursoras na medula óssea que migram e amadurecem no timo, portanto, são derivados de lá
Linfócitos naive → linfócito T maduro que nunca encontrou um antígeno estranho
Após a ativação dos linfócitos naive, eles se tornam maiores e começam a se proliferar e de diferencia em um dos diferentes tipos de linfócitos T efetores, que possuem funções divididas em 3 grandes classes
1. Morte → células T citotóxicas
2. Ativação → células T auxiliares
3. Regulação → células T reguladoras
CÉLULAS T CITOTÓXICAS (CTLS CD8+): Expressam uma proteína de superfície que a diferencia, CD8+, e eles possuem grânulos citoplasmáticos diversos de proteínas que, quando liberadas, matam as células reconhecidas pelas células T citotóxicas. Essas células são principalmente vírus ou outro patógeno intracelular.
CÉLULAS T AUXILIARES (CD4+): Expressão o marcador CD4+ elas ativam os linfócitos B, macrófagos e células dendríticas via moléculas de superfície, como CD40-ligante (CD154). Assim, elas produzem sinais adicionais que influenciam o comportamento e a atividade de outras células. 
Para as células B → estimulam a produção de anticorpos
Para os macrófagos → influenciam que eles se tornem mais eficientes para matar ospatógenos capturados.
CÉLULAS T REGULADORAS: Suprimem a atividade de outros linfócitos e auxiliam a controlar as respostas imunes. 
CÉLULAS DE MEMÓRIA: Durante o desenvolvimento de uma resposta imune, algumas células B e T são ativadas por antígenos e se diferenciam em células de memória, responsáveis pela imunidade de longa duração, que podem ser produzidas após doença ou vacinação. 
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
· RECEPTORES ANTIGÊNICOS DOS LINFÓCITOS (ADAPTATIVA): Cada clone de linfócito é especifico para um antígeno diferente e possui um receptor diferente dos receptores de outros clones. Embora cada clone reconheça um antígeno diferente, os receptores de antígenos transmitem os mesmos sinais bioquímicos em todos os LB e LT. 
1. RECEPTORES DA LB (ANTICORPOS): Também são chamados de imunoglobulinas (Ig). Os receptores da LB e os anticorpos que elas secretam são capazes de reconhecer muitas macromoléculas (proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucleicos). Os anticorpos conseguem reconhecer muito mais antígenos, seja de patógenos ou toxinas. Os anticorpos existem de 2 formas = ligados à membrana ou secretados (livres). Conseguem neutralizar e eliminar microrganismos e toxinas, pois são moléculas efetoras da imunidade humoral.
2. RECEPTORES DA LB (TRL): Consegue reconhecer apenas peptídeos e somente quando eles são mostrados por APCs ligados pelo MHC. Os LT realizam a função efetora de eliminação na imunidade mediada por células.
Considerações gerais sobre os receptores dos linfócitos: Possuem domínios que reconhecem os antígenos e eles variam entre os clones dos linfócitos. Porções de reconhecimento = regiões variáveis (V) o a variabilidade é concentrada em curtos trechos das V, que são as regiões hipervariáveis, pois elas formam a parte do receptor que se liga ao antígeno (são estruturas complementares). Porções preservadas = porções constantes (C). 
Os receptores estão associados a proteínas que fornecem sinais intracelulares acionados após o reconhecimento, podendo fazer com que o linfócito se divida, diferencie ou morra.
Complexo receptor da célula B = BCR = conjunto de anticorpos como receptores + moléculas sinalizadoras.
Complexo receptor da célula T = TCR = receptor da célula T + moléculas sinalizadoras.
· TIPOS DE MHC: 
1. MHC CLASSE I: 
· Presente em todas as células nucleadas
· Se liga ao TCR do linfótico T CD8+ citotóxico
· Adquirem peptídeos provenientes de proteínas citosólicas, ou seja, o microrganismo estava fora da célula (extracelular) e quando foi capturado liberou o antígeno 
· Por exemplo, as proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma de vírus que vivem em células infectadas.
· Ou podem vir dos microrganismos que foram fagocitados e conseguiram sair do fagossoma e ir para citoplasma. 
2. MHC CLASE II:
· Presente só em APCs (DC, macrófago e LB)
· Se liga ao TCR do LT CD4+ auxiliar
· Adquirem proteínas que são absorvidas nas vesículas intracelulares, ou seja, as APCs ingeriram o antígeno, ocorreu a proteólise nas vesículas e associou os peptídeos com as moléculas de classe II
· APRESENTAÇÃO CRUZADA DOS ANTÍGENOS INTERNALIZADOS ÀS CÉLULAS TCD8+:
Consiste no fato de que as DCs podem apresentar os antígenos de outras células que estão infectadas e ativar LT virgens para aquele antígeno (é como se as DCs fizessem o trabalho das que não conseguem). Por exemplo, alguns vírus não contaminam as DCs, mas podem contaminar outras células, deixando-as incapazes de produzirem os sinais para ativar os LT. Assim, as DC ingerem essas células, processam os antígenos dela, transportam eles para o citosol, de onde elas entram no RE e ligam-se a MHC de classe I (mesmo que a DC é uma APC que se liga com MHC de classe II que reconhece pela TCD4+) e, por fim, exibem seus antígenos para reconhecimento das células TCD8+. Desse modo, duas classes de LT (CD4+ e CD8+) específicas para o mesmo microrganismo podem ser ativadas próximas umas das outras. 
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
· DESENVOLVIMENTO PRECOCE DE LINFÓCITOS: 
Ocorre a maturação, expansão e seleção dos linfócitos, para que no fim reste os linfócitos imunocompetentes, e para isso, existem diversos pontos de checagem no processo: 
· Maturação dos LB → medula
· Maturação do LT → timo
Os linfócitos imaturos passam por uma proliferação em vários estágios durante sua maturação, a proliferação e a sobrevivência dos precursores iniciais dos linfócitos é dada pelo estimulo da IL-7 que é produzida pelas células estromais da medula e do timo. A IL-7 mantem e expande o número de linfócitos antes deles expressarem receptores gerando muitas células para que diversos receptores diferentes possam ser produzidos. A maior expansão ocorre depois dos linfócitos concluírem o rearranjo dos primeiros genes do receptor antígeno e criarem um receptor de pré-antígeno (esse é um ponto de verificação). 
· PROCESSOS QUE ACONTECEM NA MEDULA E NO TIMO:
Célula tronco → pró-linfócito → pré-linfócito (receptor incompleto) → linfócito imaturo (receptor completo) → linfócito maduro (receptor completo e testado).
· PROCESSOS QUE OCORREM NOS ÓRGÃOS LINFÓIDES: 
O processo de linfócito efetor diferenciado vai acontecer na etapa de ativação que ocorre nos órgãos linfoides periféricos. 
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
1. COMPROMISSO: Progenitor linfoide comum presente no processo de hematopoese na medula. São estimuladas a se proliferarem na próxima etapa através dos estímulos pela IL-7 que células do timo e do baço produzem. 
2. PROLIFERAÇÃO (PRÓ B/T): Células pró-B ou T sofrem proliferação por estimulo da IL-7.
3. EXPRESSÃO DE RECEPTOR ANTIGÊNICO PRÉ B/T: A célula pró-B/T vira pré-B/T desde que seja capaz de expressar 1 cadeia do receptor antigênico:
· Anticorpo → expressa só a cadeia pesada
· TCR → expressa só a cadeia B
· 1º ponto de checagem → se as células pré-B não conseguirem expressar os receptores incompletos, elas sofrem apoptose.
4. PROLIFERAÇÃO: As células pré-B/T já selecionadas que conseguiram expressar os receptores incompletos sofrem expansão, e essa é a maior expansão que tem.
5. EXPRESSÃO DO RECEPTOR ANTIGÊNICO: A célula pré-B/T que antes tinham só metade da expressão do receptor antigênico agora vai expressar a outra metade e se tornar célula B/T imatura
· Anticorpo → produz cadeia leve
· TCR → produz cadeia A
· Nessa fase também ocorre a recombinação somática (VDJ e VJ) para que os receptores sejam o bastante para reconhecer diversos tipos de antígenos
· 2º ponto de checagem → se os linfócitos imaturos não produzirem os receptores antigênicos completos → morte celular por apoptose.
6. SELEÇÃO POSITIVA E NEGATIVA: Nessa fase os linfócitos imaturos com expressão completa dos receptores são testados para ver se os receptores são funcionais
· Seleção positiva → célula T/B madura
Se acontecer um reconhecimento antigênico fraco com os antígenos próprios, essa célula T ou B vai ser aprovada e tem um receptor funcional, podendo ir para a circulação
· Seleção negativa → morte por apoptose
Se acontecer um reconhecimento forte contra antígeno próprio elas vão ser eliminadas para evitar respostas autoimunes. Ou também se o receptor não ligar com o antígeno, ele não é funcional, será eliminado.
· PRODUÇÃO DE RECEPTORES DE ANTÍGENOS DIVERSOS: 
A formação de genes funcionais que codificam os receptores antigênicos dos linfócitos T ou B é iniciada pela recombinação somática dos segmentos variáveis dos receptores, gerando a diversidade de receptores
· Linfócito B → os loci da cadeia pesada e da cadeia leve do anticorpo possuem regiões V e algumas regiões C (constantes)
· Linfócito T → os loci das cadeias alfa e beta do TCR contém regiões V e C. 
Entre V e C existem fragmentos, que são segmentos gênicos de diversidade (D) e de junção (J)
· Loci da cadeia pesada e cadeia beta → só eles possuem segmentos D. 
· RECOMBNAÇÃO SOMÁTICA NO ANTICORPO: 
· Cadeia pesada (H): Vai sofrer a recombinação VDJ mediada pela enzima recombinase VDJ, ou seja, os genes VDJ vão se recombinar gerando cada umaum receptor diferente. A região C vai ter os genes que identifica a classe do anticorpo (se for o gene M vai ser o IgM por exemplo). As regiões constantes permanecem iguais (para os anticorpos de mesma classe). Logo uma mesma classe de anticorpo consegue reconhecer antígeno diferente, pois suas regiões V sofreram recombinação VDJ. Note que o primeiro MRNA traduzido vai ser o do gene M por isso a IgM vai ser a primeira proteína sintetizada da célula B durante a maturação da célula, indicando uma resposta a infecção recente. 
· Cadeia leve: Tem recombinação apenas VJ, pois não tem o gene D. As cadeias constantes vão ser iguais para a mesma classe de anticorpo, pois a região C de IgM é diferente da região C de IgG, por exemplo. 
· CONSIDERAÇÕES SOBRE O PROCESSO: 
A diversidade de receptores de antígenos vai ser produzida pelo uso da diversidade combinatória e da diversidade juncional
· Diversidade combinatória: Usar diferentes combinações de segmentos gênicos V, D e J (pois em um segmento V tem diversos genes). É limitada pelo número de segmentos de V, D e J que tem
· Diversidade juncional: Alterar a sequência de nucleotídeos inseridos nas junções dos segmentos gênicos recombinados VDJ. É quase ilimitada, por isso a diversidade juncional maximiza a variabilidade de anticorpos e TCR nas regiões que ligam os antígenos. No processo de diversidade juncional pode ocorrer se serem produzidas sequencias que não codificam proteínas, produzindo receptores não funcionais, que vão ser removidos pelo ponto de checagem nos linfócitos imaturos.
· MATURAÇÃO E SELEÇÃO DE LINFÓCTOS B: A maturação dos linfócitos vai ocorrer na medula óssea.
1. Os progenitores da linhagem B se proliferam (IL-7) dando origem a um grande número de precursores de LB, chamada célula pró-B (ainda não tem receptor). 
2. As células pró-B começam a rearranjar os genes VDJ na cadeia pesada e desenvolvem as células pré-B (possui apenas a expressão da cadeia pesada na superfície, de proteína M (IgM)).
· Ponto de checagem: se a célula pró-B não conseguir expressar a cadeia pesada → apoptose. 
3. A célula pró-B depois sofre recombinação VJ da cadeia leve e se torna célula B imatura, que deve ser capaz de expressar na superfície o anticorpo completo.
· 2º ponto de checagem: se a célula imatura não expressar receptores antigênicos completos, ela sofre apoptose.
4. A célula imatura com os receptores expressos completos passa pela seleção positiva e se torna célula B madura.
Esse processo de maturação de tornar a imatura em imatura pode ocorrer na medula óssea ou no baço, após a célula ter deixado a medula.
O estágio de maturação final vai envolver também a coexpressao da IgD juntamente com a IgM. Na membrana dessa célula, agora tem tanto o IgM na membrana (mas também pode ser secretado) e o IgD (só é presente na membrana) capazes de reconhecer os antígenos nos tecidos linfoides periféricos.
· Seleção negativa vai ocorrer se:
· Célula B imatura tiver alta afinidade a antígenos próprio que estão sendo testados com os da medula óssea (proteínas do sangue e as moléculas de membrana comum a todas as células) → elimina as autorreativas.
· Elimina as que não reconhecem nenhum antígeno, embora tenham a expressão do anticorpo completo. 
· SUBPOPULAÇÃO DAS CÉLULAS B: 
· Células B foliculares: São a maioria das células B maduras, pois são encontradas dentro de linfonodos e folículos do baço.
· Células B da zona marginal: São encontradas nas margens dos folículos do baço, desenvolvem-se a partir dos mesmos progenitores (células pró-B).
· Linfócito B-1: Uma população distinta encontrada em órgãos linfoides e na cavidade peritoneal.
· MATURAÇÃO E SELEÇÃO DE LINFÓCITOS T: Os progenitores das células T produzidas na medula mudam para o timo, onde ocorre a maturação.
1. A maioria das pró-células T são células T duplnonegativas, pois não expressam nem CD4 nem CD8. Essas células se expandem sob influência da IL-7 produzida no timo. 
2. Depois, essa pró-T expressa parte do TCR (só a cadeia B), se transformando em pré-T. 
· Ponto de checagem: se a pré-T não conseguir expressar a cadeia B, a célula sofre apoptose.
3. Depois, a célula passa a expressar CD4+ e CD8+ além do TCR completo (cadeia A também)
· SELEÇÃO POSITIVA: 
· Reconhecimento de MHC classe II: As células T cujos TCR reconhecem o MHC classe II vai manter a expressão CD4+ e perder a expressão CD8+ (vai ser englobada) → célula T CD4+ madura.
· Reconhecimento de MHC classe I: As células T cujo TCR reconhecem MHC classe I vai manter a expressão CD8+ e perder a CD4+ 􀃆 célula T CD8+ madura.
· SELEÇÃO NEGATIVA: 
· Aquelas células T ainda imaturas que no teste reconhecem fortemente o complexo peptídeo-MHC no timo → apoptose. Esse processo serve para eliminar os LT que poderiam reagir de maneira perigosa contra proteínas próprias do timo.
· Se não houver reconhecimento MHC + peptídeo → apoptose. 
VER RESUMO 
· IMUNOGLOBULINAS/ANTICORPOS: Uma das principais funções do sistema imunológico é a produção de proteínas solúveis que circulam livremente e exibem propriedades que contribuem especificamente para a imunidade e proteção contra material estranho. (COICO, 6ª ed.).
Estas proteínas solúveis são denominadas anticorpos, e, devido a sua estrutura globular, pertencem à classe das proteínas denominadas globulinas. Inicialmente em função de suas propriedades migratórias em um campo eletroforético, elas foram chamadas -y-globulinas (em relação às proteínas que migram mais rapidamente, a albumina, a alfa-globulina e a 13-globulina); atualmente, elas são coletivamente conhecidas como imunoglobulinas. (COICO, 6ª ed.).
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em duas formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B que atuam como receptores antigênicos, e anticorpos secretados que atuam na proteção contra microrganismos. (ABBAS, 9ª ed.).
O reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos ligados à membrana nas células B naive ativa esses linfócitos e inicia a resposta imune humoral. As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos com a mesma especificidade do receptor antigênico. (ABBAS, 9ª ed.). 
1. ESTRUTURA DO ANTICORPO: Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam extraordinária variabilidade nas regiões que se ligam ao antígeno. (ABBAS, 9ª ed.). As funções efetoras e propriedades físico-químicas comuns dos anticorpos estão associadas às porções que não se ligam ao antígeno, as quais exibem relativamente poucas variações entre os diferentes anticorpos. (ABBAS, 9ª ed.). Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura central simétrica composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. (ABBAS, 9ª ed.). 7
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
↠ Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas contêm uma série de unidades estruturais homólogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de comprimento, que se dobram independentemente em um motivo globular chamado domínio Ig. (ABBAS, 9ª ed.). 
↠ Um domínio Ig contém duas camadas de folhas ß-pregueadas, cada uma composta de três a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalelas. As duas camadas são mantidas unidas por uma ponte dissulfeto e as fitas adjacentes de cada folha ß são conectadas por pequenas alças. Os aminoácidos localizados em algumas dessas alças são os mais variáveis e críticos para o reconhecimento do antígeno. (ABBAS, 9ª ed.).
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
↠ Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas consistem em regiões aminoterminais variáveis (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas ajudam a mediar algumas das funções protetoras e efetoras dos anticorpos. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Nas cadeias pesadas, a região V é composta de um domínio Ig e a região C é composta de três ou quatro domínios Ig. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Cada cadeia leve é compostade uma região V de domínio Ig e uma região C de domínio Ig. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ As regiões variáveis são assim chamadas porque suas sequências de aminoácidos variam entre os anticorpos produzidos por diferentes clones de células B. A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região V adjacente de uma cadeia leve (VL) formam um sítio de ligação ao antígeno. (ABBAS, 9ª ed.)
↠ Como a unidade estrutural central de cada molécula de anticorpo contém duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo possui pelo menos dois sítios de ligação antigênica. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Os domínios Ig da região C estão espacialmente separados dos sítios de ligação ao antígeno e não participam do reconhecimento antigênico. As regiões C da cadeia pesada interagem com outras moléculas e células do sistema imune e, dessa forma, medeiam a maior parte das funções biológicas dos anticorpos, algumas vezes chamadas de funções “efetoras”. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Além disso, as cadeias pesadas existem em duas formas que diferem nas terminações carboxiterminais: uma forma de cadeia pesada ancora os anticorpos ligados à membrana nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra forma é encontrada somente nos anticorpos secretados. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ As regiões C das cadeias leves não participam das funções efetoras e não estão diretamente ligadas às membranas celulares. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ As cadeias pesadas e leves estão covalentemente ligadas por ligações dissulfeto formadas entre os resíduos de cisteína na porção carboxiterminal da cadeia leve e do domínio CH1 da cadeia pesada. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ A porção de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo é a região Fab, e a extremidade C terminal que está envolvida nas funções efetoras é a região Fc. (ABBAS, 9ª ed.)
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
↠ Fab (fragmentação, ligação ao antígeno): fragmentos que retêm a capacidade de se ligar ao antígeno, porque cada um deles contém domínios VL e VH pareados. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Fc (fragmento, cristalizável): composta de dois peptídeos idênticos ligados por dissulfeto, cada um contendo os domínios CH2 e CH3 da cadeia pesada. Essa porção da IgG tem propensão a autoassociar-se e cristalizar em uma estrutura semelhante a uma treliça ou grade. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ A organização básica da molécula de anticorpo deduzida a partir dos experimentos de proteólise de IgG de coelhos é comum a todas as moléculas de Ig de todas as classes e de todas as espécies. Os termos Fab, F(ab’)2 e Fc são amplamente usados para descrever essas diferentes porções dos anticorpos humanos e murinos. De fato, esses experimentos forneceram a primeira evidência de que as funções de reconhecimento do antígeno e as funções efetoras das moléculas de Ig são espacialmente separadas. (ABBAS, 9ª ed.)
 
 FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
5. CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS DAS REGIÕES VARIÁVEIS DOS ANTICORPOS: 
↠ A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está restrita a três trechos curtos na região V da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. Esses segmentos de maior diversidade são conhecidos como regiões hipervariáveis. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Em uma molécula de anticorpo, as três regiões hipervariáveis de um domínio VL e as três regiões hipervariáveis de um domínio VH são mantidas unidas para criar uma superfície de ligação ao antígeno. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ As alças hipervariáveis podem ser imaginadas como semelhantes a “dedos” protuberantes de cada domínio variável, com três dedos da cadeia pesada e três dedos da cadeia leve permanecendo unidos para formar o sítio de ligação do antígeno. Pelo fato dessas sequências formarem uma superfície complementar à forma tridimensional do antígeno ligado a elas, as regiões hipervariáveis também são chamadas regiões determinantes de complementariedade (CDRs, do inglês complementarity-determining regions). (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Procedentes tanto da região aminoterminal VL quanto VH, estas regiões são chamadas CDR1, CDR2 e CDR3, sendo que as CDR3s de ambos os segmentos VH e VL são as mais variáveis dentre as CDRs. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ As diferenças na sequência entre as CDRs de diferentes moléculas de anticorpo contribuem para superfícies de interação distintas e, dessa maneira, para as especificidades dos anticorpos individuais. (ABBAS, 9ª ed.)
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
6. CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS DAS REGIÕES CONSTANTES DOS ANTICORPOS: 
↠ As moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que se liguem a diferentes matrizes de antígenos. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Cada anticorpo contém pelo menos dois sítios de ligação ao antígeno, cada um formado por um par de domínios VH e VL. Muitas moléculas Ig podem orientar esses sítios de ligação de tal forma que duas moléculas de antígeno em uma superfície planar (p. ex.: célula) podem ser ligadas ao mesmo tempo. (ABBAS, 9ª ed.)
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
↠ Essa flexibilidade é conferida, em grande parte, por uma região de dobradiça localizada entre CH1 e CH2 de certos isotipos. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Além disso, alguma flexibilidade das moléculas de anticorpo é decorrente da capacidade de cada domínio de VH sofrer rotação em relação ao domínio CH1 adjacente. (ABBAS, 9ª ed.).
7. ANTICORPOS MONOCLONAIS: Um anticorpo monoclonal é uma coleção pura de moléculas de anticorpo idênticas e com a mesma especificidade. (ABBAS, 9ª ed.). Um tumor de plasmócitos (mieloma ou plasmacitoma), assim como a maioria dos tumores de qualquer origem celular, é monoclonal e, dessa maneira, produz anticorpos de uma única especificidade. (ABBAS, 9ª ed.).
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
8. SINTESE E MONTAGEM DE IMUNOGLOBULINAS: As cadeias pesadas e leves da imunoglobulina, assim como a maioria das proteínas secretadas e de membrana, são sintetizadas em ribossomos ligados à membrana no retículo endoplasmático rugoso. A proteína é translocada para o retículo endoplasmático, e as cadeias pesadas da Ig são N-glicosiladas durante o processo de translocação. (ABBAS, 9ª ed.) 
O dobramento apropriado das cadeias pesadas da Ig e sua montagem com as cadeias leves são reguladas por proteínas residentes no retículo endoplasmático chamadas de chaperonas. (ABBAS, 9ª ed.) 
A associação covalente das cadeias pesadas e leves é estabilizada pela formação de pontes dissulfeto e também ocorre no retículo endoplasmático durante o processo de montagem. Após essa montagem, as moléculas de Ig são liberadas das chaperonas, transportadas para a cisterna do complexo de Golgi, onde seus carboidratos são modificados e, então, direcionadas para a membrana plasmática em vesículas. (ABBAS, 9ª ed.). Anticorpos em sua forma de membrana são ancorados na membrana plasmática, enquanto a forma secretada é transportada para fora da célula. (ABBAS, 9ª ed.) 
A maturação das células B a partir dos progenitores da medula óssea é acompanhada por alterações específicas na expressão do gene de Ig, resultando na produção de moléculas de Ig em diferentes formas. (ABBAS, 9ª ed.).
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
9. FUNÇÕES DOS ANTICORPOS: Incluem neutralização de antígenos, imobilização de bactérias, aglutinação e precipitação de antígenos, ativação do complemento, reforço da fagocitose. 
10. TIPOS DE ANTICORPOS: 
↠ As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base em diferenças na estrutura de suas regiões C da cadeia pesada. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ As classes das moléculas de anticorpo são também chamadas de isotipos e são nomeadas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Em humanos, os isotipos IgA e IgG podem ainda ser adicionalmente divididos em subclasses, ou subtipos, intimamente relacionadas, denominadas IgA1 e IgA2 e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Os isotipos e subtipos de anticorpos diferem em suas regiões C e, assim, onde eles se ligam e quais funções efetoras realizam. (ABBAS, 9ª ed.)
11. PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E BIOLÓGICASDA IgG: 
↠ É o isotipo predominante no soro humano normal. (ROITT, 13ª ed.) 
↠ A IgG representa 70%-75% do total de anticorpos no soro, consistindo em uma molécula monomérica de quatro cadeias. (ROITT, 13ª ed.) 
↠ Sua concentração normal varia de 6,0-16 g/L. (ROITT, 13ª ed.) 
↠ Nos seres humanos a classe IgG das imunoglobulinas contém quatro subclasses denominadas lgG1, lgG2, lgG3 e lgG4., em função de sua abundância no soro sendo a IgG1, a mais abundante. (COICO, 6ª ed.)
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
↠ As moléculas de IgG circulantes têm meia-vida de cerca de 21 a 28 dias, a mais longa meia-vida de todos os isotipos. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ A longa meia-vida da IgG é atribuída à sua capacidade em se ligar a um receptor Fc específico chamado receptor de proteção FcRp. Esse receptor encontrado em endossomas celulares, recicla seletivamente a IgG endocitada e a devolve à circulação. (COICO, 6ª ed.)
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
↠ O isotipo IgG (exceto a subclasse IgG2) é a única classe de imunoglobulina que pode passar através da placenta, possibilitando que a mãe transfira sua imunidade ao feto. A transferência placentária é facilitada pela expressão de um receptor de proteção da IgG (FcRn) encontrado nas células placentárias. (COICO, 6ª ed.) 
↠ Mostrou-se recentemente que o FcRn é idêntico ao receptor de proteção da IgG (FcRp) encontrado nos endossomas celulares. (COICO, 6ª ed.) 
↠ A mesma forma de IgG materna que atravessa a placenta conferindo ao feto imunidade à infecção, também pode ser responsável pela doença hemolítica do recém-nascido (eritroblastose fetal), que é causada pelos anticorpos maternos contra os eritrócitos do feto. Os anticorpos IgG maternos contra o antígeno Rh, produzidos pela mãe Rh negativa, atravessam a placenta e se prendem aos eritrócitos fetais que expressam antígenos Rh (Rh+). (COICO, 6ª ed.)
12. AGLUTINAÇÃO E FORMAÇÃO DE PRECIPITADOS: As moléculas de IgG podem causar a aglutinação ou agregação de antígenos particulados (insolúveis) como os microrganismos. (COICO, 6ª ed.)
13. OPSONIZAÇÃO: 
↠ Quando antígenos, como microrganismos patogênicos, se ligam à IgG antígeno-específica, eles são mais rapidamente fagocitados pelos fagócitos em função da presença de receptores para a porção Fc das moléculas de IgG existentes nestas células. (COICO, 6ª ed.) 
↠ As moléculas de anticorpo reagem com os epítopos antigênicos dos antígenos por suas regiões Fab, mas é a porção Fc que confere a propriedade de opsonização. O resultado é o fechamento, semelhante ao de um zíper, da membrana superficial da célula fagocitária ao redor do antígeno, à medida que os receptores para as regiões Fc e as regiões Fc dos anticorpos continuam a se combinar, acarretando o engolfamento e destruição final do microrganismo. (COICO, 6ª ed.)
14. NEUTRALIZAÇÃO DE TOXINAS: 
↠ A molécula de IgG é um excelente anticorpo para a neutralização de toxinas tal como a toxina tetânica e botulínica ou para a inativação de, por exemplo, veneno de cobra ou escorpião. (COICO, 6ª ed.) 
↠ Devido a sua capacidade de neutralizar estes venenos (principalmente bloqueando seu sítio ativo), bem como devido a sua longa meia-vida, comparada com a dos outros isotipos, a molécula de IgG constitui o isotipo de escolha para a imunização passiva (isto é, transferência de anticorpos) contra toxinas e venenos. (COICO, 6ª ed.)
15. IMOBILIZAÇÃO DE BACTÉRIAS:
↠ As moléculas de IgG são eficientes na mobilização de inúmeras bactérias móveis. A reação dos anticorpos específicos com os flagelos e cílios de certos microrganismos faz com as bactérias se agrupem, paralisando, consequentemente, seu movimento e impedindo sua capacidade de disseminar ou invadir tecidos. (COICO, 6ª ed.)
16. NEUTRALIZAÇÃO DE VÍRUS: 
↠ O anticorpo IgG é um eficiente neutralizador de vírus. Em um mecanismo de neutralização, os anticorpos se ligam a determinantes antigênicos presentes em várias partes do revestimento dos vírus, entre eles a região utilizada pelo vírus para se prender à célula alvo. A inibição da fixação do vírus efetivamente paralisa a infecção. (COICO, 6ª ed.)
17. PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E BIOLÓGICAS DA IgM:
↠ A IgM é a primeira imunoglobulina produzida após a imunização. Sua denominação deriva-se de sua descrição inicial como macroglobulina (M), uma imunoglobulina de alto peso molecular. (COICO, 6ª ed.) 
↠ É uma molécula pentamérica. (COICO, 6ª ed.) 
↠ A IgM presente no soro de indivíduos adultos é encontrada predominantemente nos espaços intravasculares. (COICO, 6ª ed.) 
FONTE: ABBAS, IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, 2019.
↠ A IgM circulante tem meia-vida de aproximadamente 4 dias. (COICO, 6ª ed.) 
↠ A IgM também é encontrada na superfície da célula B madura juntamente com a IgD, onde atua como um BCR antígeno-específico. (COICO, 6ª ed.) 
↠ PRIMEIRA LINHA DE DEFESA HUMORAL: 
↠ Os anticorpos lgM não são capazes de atravessar a placenta. Entretanto, pelo fato de constituírem a única classe de imunoglobulina sintetizada pelo feto, cuja produção se inicia aproximadamente aos cinco meses de gestação, elevados níveis de IgM no feto indicam infecção congênita ou perinatal. (COICO, 6ª ed.) 
↠ A IgM é o isotipo sintetizado por crianças e adultos em quantidades apreciáveis após imunização ou exposição a antígenos T-independentes e constitui o primeiro isotipo sintetizado após a imunização. Desta maneira, elevados níveis de IgM geralmente indicam infecção ou exposição recentes a um antígeno. (COICO, 6ª ed.)
18. AGLUTINAÇÃO: 
↠ As moléculas de lgM são eficientes anticorpos aglutinantes. Devido a sua forma pentamérica, os anticorpos IgM podem formar pontes macromoleculares entre epítopos sobre moléculas que podem estar muito distante uma da outra para serem unidas por um anticorpo IgG de menor tamanho. (COICO, 6ª ed.)
19. ISO-HEMAGLUTININAS: 
↠ Os anticorpos IgM incluem as iso-hemaglutininas, os anticorpos de ocorrência natural contra os antígenos eritrocitários do grupo sanguíneo ABO. (COICO, 6ª ed.)
20. PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E BIOLÓGICAS DA IgA:
↠ A IgA é a principal imunoglobulina nas secreções externas como saliva, muco, suor, fluído gástrico e lágrimas. (COICO, 6ª ed.) 
↠ Ela é, além disso, a principal imunoglobulina encontrada no colostro e no leite das lactantes, e, durante as primeiras semanas após o nascimento, pode prover o neonato com a principal fonte de proteção intestinal contra patógenos. (COICO, 6ª ed.) 
↠ A imunoglobulina da classe IgA contém duas subclasses: IgA1, (93%) e IgA2 (7%). (COICO, 6ª ed.) 
↠ A IgA circulante tem meia-vida de cerca de 3 dias (embora a maior parte da IgA seja produzida em sítios de mucosa e seja secretada diretamente no lumen do intestino ou da via aérea). (COICO, 6ª ed.) 
↠ A maior parte da IgA não está presente no soro mas nas secreções como lágrimas, saliva, suor e muco, onde ela desempenha importante função biológica como componente do MALT. (COICO, 6ª ed.)
21. PAPEL NAS INFECÇÕES MUCOSAS:
↠ Devido a sua presença nas secreções como, saliva, urina e fluido gastrintestinal, a IgA secretora é importante na defesa imunológica primária contra infecções respiratórias ou gastrintestinais locais. (COICO, 6ª ed.) 
↠ Acredita-se que seu efeito protetor seja devido a sua capacidade de impedir que o microrganismo invasor se ligue e penetre na superfície epitelial. (COICO, 6ª ed.)
22. ATIVIDADE BACTERICIDA: 
↠ Sabe-se que a lgA possui atividade bactericida contra microrganismos Gram-negativos, mas apenas na presença de lisozima, que também está presente nas mesmas secreções que contêm a IgA secretora. (COICO, 6ª ed.)
23. ATIVIDADE ANTIVIRAL:
↠ A lgA secretora é um excelente anticorpo antivirai, impedindo os vírus de penetrarem nas células do hospedeiro. Além disso, a lgA secretora é um eficiente anticorpo aglutinante. (COICO, 6ª ed.)
24. PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E BIOLÓGICAS DA IgD: 
↠ A IgD está presente no soro em quantidades muito baixas e variáveis, provavelmente porque não é secretada pelas células plasmáticas e também porque, entre as imunoglobulinas, ela é altamente suscetívelà degradação proteolítica devido a sua longa região da dobradiça. (COICO, 6ª ed.) 
↠ Embora a função da IgD ainda não esteja completamente elucidada, a expressão da IgD na membrana parece estar correlacionada à eliminação das células B com capacidade de gerar anticorpos autorreativos. Desta maneira, durante o desenvolvimento, a principal importância biológica da IgD pode ser a de silenciar as células B autorreativas (COICO, 6ª ed.)
25. PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E BIOLÓGICAS DA IgE: 
↠ A IgE, também denominada anticorpo reagínico. (COICO, 6ª ed.) 
↠ A IgE tem uma meia-vida bastante curta, de aproximadamente 2 dias na circulação (embora a IgE ligada à célula associada ao seu receptor de alta afinidade no mastócito tenha meia-vida bastante longa; (COICO, 6ª ed.) 
↠ Ela está presente no soro na mais baixa concentração de todas as imunoglobulinas. Estes baixos níveis são devidos, em parte, à baixa taxa de síntese e à capacidade característica da porção Fc de conter um domínio extra para se ligar, com alta afinidade, aos receptores (receptores Fce) encontrados sobre mastócitos e bas6ftlos. Uma vez ligada a estes receptores de alta afinidade, a IgE pode ser retida por estas células por semanas ou meses. (COICO, 6ª ed.)
↠ Ela tem um papel na proteção contra certos parasitas, como os helmintos (vermes). Esta proteção é alcançada pela ativação da mesma resposta inflamatória aguda vista na forma mais patológica das respostas de hipersensibilidade imediata. (COICO, 6ª ed.)
26. RELAÇÃO ESTRUTURA FUNÇÃO NAS MOLÉCULAS DE ANTICORPOS: 
↠ Muitas características estruturais dos anticorpos são críticas para sua capacidade de reconhecer antígenos e para suas funções efetoras. (ABBAS, 9ª ed.)
27. CARACTERÍSTICAS RELACIONADAS AO RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS: 
↠ A capacidade dos anticorpos em reconhecer especificamente uma grande variedade de antígenos com afinidades variadas reflete as propriedades das regiões V. (ABBAS, 9ª ed.)
28. ESPECIFICIDADE;
29. DIVERSIDADE;
30. MATURAÇÃO DE AFINIDADE. 
31. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE: 
↠ A imunidade adaptativa tem a importante função de defesa do hospedeiro contra infecções microbianas, mas as respostas imunes também são capazes de causar lesão tecidual e doença. Os distúrbios causados pelas respostas imunes são chamados doenças de hipersensibilidade. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Em determinadas circunstâncias, a resposta imunológica produz danos e algumas vezes resultados fatais. Estas reações deletérias são coletivamente conhecidas como hipersensibilidade. Elas causam danos imunologicamente mediados ao hospedeiro pelo fato de serem reações exageradas a antígenos estranhos ou por serem reações inadequadas aos antígenos próprios. (COICO, 6ª ed.)
32. CAUSAS DAS DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE:
↠ As respostas imunes, que são a causa das doenças de hipersensibilidade, podem ser específicas para antígenos de diferentes fontes. (ABBAS, 9ª ed.)
33. AUTOIMUNIDADE: 
↠ Reações contra autoantígenos. A falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em reações de células T e células B contra as próprias células e tecidos do indivíduo, chamadas autoimunidade. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ As doenças causadas pela autoimunidade são denominadas doenças autoimunes. (ABBAS, 9ª ed.)
34. REAÇOES CONTRA MICRORGANISMOS: 
↠ As respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. (ABBAS, 9ª ed.)
↠ As respostas das células T contra microrganismos persistentes podem dar origem a uma inflamação grave, algumas vezes com a formação de granulomas; essa é a causa da lesão tecidual observada na tuberculose e outras infecções crônicas. (ABBAS, 9ª ed.)
35. REAÇÕES CONTRA ANTÍGENOS AMBIENTAIS NÃO MICROBIANOS: 
↠ A maioria dos indivíduos saudáveis não reage contra substâncias ambientais comuns, geralmente inócuas, mas quase 20% da população é anormalmente responsiva a uma ou mais dessas substâncias. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam doenças alérgicas. (ABBAS, 9ª ed.) 
↠ Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e substâncias químicas que, em contato com a pele, desenvolvem reações de células T que levam à inflamação mediada por citocinas, resultando em sensibilidade de contato. (ABBAS, 9ª ed.)
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