JEJUM E INFLAMAÇÃO

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JEJUM E INFLAMAÇÃO / ANTIINFLAMATÓRIOS
O jejum intermitente (JI) e as dietas com restrição energética (ERDs) surgiram como abordagens dietéticas para diminuir o estado inflamatório; no entanto, não há resultados consistentes em relação aos humanos.
Além da perda de peso, o FI poderia beneficiar indivíduos saudáveis, fortalecendo seus ritmos circadianos, migrando células imunológicas, reduzindo fatores inflamatórios e enriquecendo microbianos. Além do efeito anti-inflamatório pela regulação dos macrófagos, a proteção contra o estresse oxidativo com secreção hormonal e expressão gênica relacionada à oxidação desempenha um papel benéfico fundamental para a influência do FI em indivíduos obesos.
Uma área de grande interesse é a influência do jejum no sistema imunológico, que responde a eventos estressantes e prejudiciais no corpo ( 10 ). O sistema imunológico pode ser regulado pela redução de peso; alterações no metabolismo lipídico e glicídico; e outros processos, como alterações do ritmo circadiano ( 10–14 ). Se a influência do jejum no sistema imunológico beneficiaria diferentes populações – incluindo pessoas saudáveis, pessoas com síndromes metabólicas e aquelas com outras condições fisiológicas ou fisiopatológicas – é algo que está em discussão.
Nesta revisão sistemática, resumimos os ensaios clínicos que estudaram os efeitos imunomoduladores do FI. Todos os tipos de indivíduos foram incluídos e divididos em diferentes grupos, incluindo indivíduos saudáveis, indivíduos obesos e outros, para esclarecer o efeito cruzado entre FI e indivíduos em diferentes situações fisiológicas e fisiopatológicas, incluindo gravidez, período perioperatório, doenças endócrinas, câncer e doenças autoimunes. . O objetivo desta revisão sistemática é analisar e comparar os ensaios atuais sobre este tema e fornecer informações sobre a possível influência do FI no sistema imunológico.
 Efeitos em pessoas saudáveis ​​não obesas
Onze estudos mediram o efeito imunomodulador do FI em pessoas saudáveis, e alguns incluíram avaliação de alterações no peso corporal ou diferenças metabólicas 
Vários parâmetros foram selecionados para investigar os efeitos imunomoduladores do FI nos onze estudos. Dois estudos mediram os efeitos nas células imunológicas, mas tiveram resultados diferentes. Madeo et al. descobriram que quase todos os subconjuntos de células permaneceram os mesmos ( 18 ), enquanto Gasmi et al. observaram que neutrófilos, linfócitos e células assassinas naturais mudaram após um teste de FI de doze semanas ( 17 ). Vários estudos concentraram-se em biomarcadores inflamatórios clássicos. Níveis mais baixos de proteína C reativa (PCR), leptina e adiponectina foram observados em um estudo de Varady et al. ( 5 ). Resultados semelhantes foram relatados por Paoli, tanto em um ensaio de um ano (longo prazo) quanto em um ensaio de 8 semanas (curto prazo) ( 1 )). No entanto, Lauridsen et al. descobriram que medições de parâmetros como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) e interleucina 10 (IL-10) não foram significativamente alteradas após um curso de IF ( 3 ). Mao et al. relataram que níveis mais baixos de TNF-α e IL-8 poderiam ser observados após 5 semanas de FI ( 21 ). Um estudo de Mcallister et al. ( 19 ) mediram os níveis de cortisol e não encontraram nenhuma alteração significativa e esses resultados foram replicados em um estudo de Moro et al. ( 9 ). Moro et al. também relataram uma diminuição significativa nos níveis de testosterona ( 9 ). Dois estudos mediram a diversidade microbiana após o FI e concluíram que o FI gerou grande riqueza ( 20 ). Li et al. tentaram explicar essa mudança e descobriram que a expressão da sirtuína1 ( SIRT1 ) foi maior após IF em comparação com os níveis basais ( 20 ), que foi considerada um estimulador para genes circadianos e correlacionada com a diversidade microbiana. Um estudo de Wegman et al. também mediu genes relacionados ao Sirt-1 e relatou resultados semelhantes
Efeitos em indivíduos obesos
Os efeitos do FI em indivíduos obesos têm recebido muita atenção. Foram identificados doze estudos que avaliaram esse tema
Heilbronn et al. descobriram que os níveis de TNF-α, IL-6 e IL-10 mudaram insignificantemente durante 8 semanas de FI, enquanto a contagem de macrófagos aumentou significativamente ( 25 ). As alterações nos níveis de PCR foram medidas em vários ensaios; no entanto, quase não foram observadas diferenças significativas ( 2 , 10 , 23 , 24 , 29 ). Por outro lado, Varady et al. descobriram que o 8-isoprostano diminuiu após 10 semanas de FI ( 6 ); esses resultados foram semelhantes aos de um ensaio de Peterson et al. ( 23 ). Haus et al. relataram que os níveis de adiponectina e leptina diminuíram após um curso de 24 semanas ( 29 ), e esses resultados foram confirmados por Varady et al. em um estudo antes-depois ( 22 ). Mudanças significativas nos níveis de IL-6 e TNF-α foram observadas em estudo de Zouhal et al. ( 26 ). Após um ensaio de quatro meses conduzido por Safavi et al., os indivíduos apresentaram níveis mais baixos de PCR ( 8 ). Mindikoglu et al. tentaram determinar os efeitos imunomoduladores da expressão genética como AP5Z1 depois de não encontrar quase nenhuma alteração significativa nos parâmetros inflamatórios ( 10 ). Heilbronn et al. também descobriram que a expressão genética como PLIN5 pode resultar em alterações no sistema imunológico
Para pessoas saudáveis ​​não obesas, acredita-se que o corpo possa manter um estado estável em que o metabolismo dos lípidos e da glicose seja eficaz e o sistema imunitário funcione bem ( 18 ). De algumas perspectivas, o FI ainda poderia beneficiar pessoas saudáveis
Mais estudos mostraram que a eliminação de células danificadas antigas seria processada durante o jejum, e células imunológicas mais ativas seriam geradas quando o jejum terminasse ( 35 ). Desta forma, o FI poderia proteger vários tecidos contra doenças com células imunológicas mais ativas por meio de mecanismos de hormese que aumentam a resistência ao estresse celular
A adiponectina pode interagir com a proteína quinase ativada por adenosina 5'-monofosfato (AMPK) ( 19 ), que então ajuda a regular a resistência à insulina ( 9 ). Alto nível de adiponectina estimularia a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético e inibiria a produção de glicose no fígado, o que beneficiaria a homeostase energética
Enquanto isso, a adiponectina é um agente antiinflamatório, uma redução de marcadores inflamatórios, incluindo PCR e TNF-α, pode ser observada em alguns estudos
É digno de nota que o jejum intermitente (JI) e as dietas com restrição energética (ERDs) podem atenuar parcialmente o processo de envelhecimento pelo seu potencial de diminuir o estado inflamatório sistêmico [6], especialmente através da redução da geração de espécies reativas de oxigênio [7] e da inibição de uma série de de expressões genéticas envolvidas na resposta inflamatória no nível do tecido
Mecanisticamente, o jejum e a restrição calórica são uma forma natural de ativar a proteína quinase ativada por 5'-adenosina monofosfato (AMPK), um fator chave que regula a resposta imune inata, aumentando a quimiotaxia e a fagocitose dos neutrófilos, ao mesmo tempo que atenua a inflamação prejudicial causada por bactérias e vírus. Infecções
Os regimes ERDs e IF podem melhorar o estado inflamatório geral em indivíduos com obesidade, reduzindo os níveis plasmáticos de proteína amiloide A, interleucina (IL)-6, proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral (TNF)-α e interferon ( IFN)-γ, conforme relatado em alguns estudos [23], [24], [25], [26]. Nenhuma das dietas, no entanto, parece exercer a mesma magnitude de efeitos anti-inflamatórios em indivíduos não obesos [27], mas paradoxalmente existem dados [28] que demonstram alguns efeitos positivos sobre biomarcadores inflamatórios em voluntários saudáveis ​​com índice de massa corporal (IMC). <25kg/ m2 . Além disso, um estudo randomizado mostrou de forma intrigante que o FI associado à restrição energética não tem efeitos discerníveis sobre biomarcadoresinflamatórios, mesmo em indivíduos com obesidade
Esta meta-análise, com 18 ECRs, revelou que os regimes IF e ERDs têm efeitos benéficos sobre o estado inflamatório, particularmente ao diminuir os níveis de PCR, quando comparados com controles. Nesse contexto, entretanto, os níveis de TNF-α e IL-6 não se alteraram. A análise de subgrupos mostrou que os regimes IF foram mais eficazes do que os ERDs na redução dos níveis de PCR. Além disso, com base na duração do tratamento e no tipo de população investigada, foi observada maior redução dos níveis de PCR em pessoas com sobrepeso e obesidade
JEJUM E CANCER
O que sei é que as células velhas sem funções são responsáveis pelo câncer, e outras doenças, e tem como alimento a glicose o que não acontece no jejum, já que nosso corpo usa a gordura como fonte de energia, como as células ficam sem a glicose, elas morrem e as células doentes entram em reparo, ou seja, se regeneram.
Qualidade de vida: efeitos colaterais induzidos pela quimioterapia
Um efeito positivo do FI nos escores de QV de pacientes com CM submetidos à quimioterapia foi relatado em quatro estudos. A QV foi avaliada por meio da Avaliação Funcional da Terapia do Câncer-Geral (FACT-G), Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas (FACIT-F), escala Big Five Inventory (BFI), bem como pontuação baseada em Common Terminology Criteria para eventos adversos do Instituto Nacional do Câncer [ 16 ]. No geral, os pacientes com CM apresentaram maior tolerância à quimioterapia e menos efeitos colaterais induzidos pela quimioterapia enquanto seguiam um regime IF.
Toxicidade induzida por quimioterapia
Um efeito positivo do FI na toxicidade induzida pela quimioterapia foi relatado em 4 dos 10 estudos.
Descobriu-se que o IF (subtipo de jejum periódico STF) moderou significativamente ( p = 0,023) a frequência e o escore de gravidade da estomatite ( p = 0,013), dores de cabeça ( p = 0,002), fraqueza ( p = 0,024) e o escore total de toxicidade [ 25 ]. Além disso, após a implementação do FI, houve melhora da resistência quimioterápica ( p = 0,034) e a quimioterapia foi adiada com menos frequência
Resposta quimioterápica ou radiológica/recorrência do tumor
Identificamos dois estudos que relataram resultados sobre resposta terapêutica e recorrência tumoral.
Resultados relacionados ao sistema endócrino
Identificamos quatro estudos que relataram dados sobre concentrações de insulina, glicose, cetonas, fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e proteína de ligação ao IGF (IGFBP)
Os parâmetros metabólicos incluíram concentrações séricas de insulina, IGF-1, hormônio estimulador da tireoide (TSH), triiodotironina livre (fT3) e tiroxina livre (fT4). Os autores relataram uma diminuição significativa das concentrações médias de fT3. enquanto a média de fT4 aumentou significativamente durante os ciclos STF em comparação com os ciclos normocalóricos. Finalmente, ambas médias de insulina e concentrações de IGF-1 diminuiu significativamente durante os ciclos do STF
Efeitos adversos do FI
Efeitos adversos relacionados ao jejum foram relatados em quatro estudos. Na grande maioria, os efeitos adversos ocorreram no início da quimioterapia [ 19 ], incluindo dores de cabeça, febre, insônia, fadiga, tontura, vertigem, perda de peso, hipoglicemia, hiponatremia e hipotensão, fome, leve náusea após ingestão de caldo ou sucos, e reações ortostáticas, enquanto em alguns casos foram relatadas desnutrição e desnutrição [ 19 , 20 , 28 ]. Não foram relatados efeitos adversos graves relacionados ao jejum, e a perda de peso induzida pelo jejum foi rapidamente recuperada pela maioria dos pacientes.
Em conclusão, não conseguimos identificar quaisquer efeitos benéficos relacionados ao FI na qualidade de vida, resposta após quimioterapia ou sintomas relacionados, bem como medidas de recorrência tumoral em pacientes com CM. Identificamos um potencial efeito benéfico do FI na toxicidade induzida pela quimioterapia, com base em marcadores de DNA e danos aos leucócitos; no entanto, estes resultados foram derivados de três estudos e requerem validação adicional.
DIABETES / RESISTENCIA A INSULINA
O diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica caracterizada por hiperglicemia crônica associada ao comprometimento do metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas , com falta de secreção de insulina ou diminuição da sensibilidade aos efeitos metabólicos da insulina
A resistência à insulina (RI) prejudica a capacidade das células musculares de absorver e armazenar glicose e triglicerídeos , o que resulta em altos níveis de glicose e triglicerídeos circulando no sangue [3] . A RI está comumente presente em adultos mais velhos, mas tem se tornado cada vez mais prevalente em todas as idades, incluindo indivíduos de meia-idade com sobrepeso e sedentários [4] . A RI é tipicamente definida como diminuição da sensibilidade e capacidade de resposta à eliminação de glicose mediada por insulina e inibição da produção hepática de glicose [5] . A RI desempenha um papel fisiopatológico significativo no DM2. É comumente associada à adiposidade visceral, intolerância à glicose , hipertensão, dislipidemia , disfunção endotelial e níveis elevados de marcadores de inflamação [5] . Foi demonstrado que a própria RI aumenta significativamente a incidência e prevalência de doenças cardiovasculares em indivíduos com DM2 [6] . A hiperglicemia causa danos às células musculares, o que resulta em perda de força e massa. A perda de força muscular também é um preditor significativo de limitação da função física e incapacidade no DM. Está associada ao excesso de incapacidade física em idosos, especialmente em tarefas de mobilidade dos membros inferiores. Entretanto, a relação entre DM e perda de força muscular não foi adequadamente estudada
Os estudos tiveram que investigar o desfecho primário resistência à insulina, incluindo insulina em jejum (FI), modelo homeostático de avaliação para resistência à insulina (Homa-IR), açúcar no sangue em jejum (FBS), hemoglobina glicada (Hba 1c ) ou índice de massa corporal (IMC). O Homa-IR foi calculado como insulina de jejum (ulU/L)  ×  glicemia de jejum (nmol/L)/22,5
Realizamos uma metanálise para comparar os grupos intervenção e controle. Os resultados sugerem que, em comparação com os controles, intervenções como exercícios regulares melhoram a sensibilidade à insulina no DM2.
O exercício regular é bem conhecido por melhorar o controle da glicose no sangue e aumentar a sensibilidade à insulina. A IR é marcada por uma diminuição da capacidade de resposta às ações metabólicas da insulina, como a eliminação de glicose estimulada pela insulina e a inibição da produção hepática de glicose. As medidas dinâmicas da sensibilidade à insulina imitam a ação estimulada da insulina e refletem a captação periférica de glicose mediada pela insulina .
O exercício representa uma estratégia intervencionista eficaz para melhorar o controle glicêmico no DM2. Esta revisão sistemática com meta-análises fornece informações úteis para a aplicação clínica do exercício no tratamento do DM2. Os resultados mostram evidências claras da eficácia de programas de exercícios estruturados, que, portanto, podem ser recomendados para reduzir a RI no DM2. No entanto, o tamanho da amostra para todos os estudos foi baixo.
FISIOPATOLOGIA
Além da RI, isso é agravado por múltiplos defeitos metabólicos, incluindo disfunção das células β e secreção inadequada de insulina, disfunção das células α, hiperglucagonemia e aumento da produção hepática de glicose, lipotoxicidade, inflamação, deficiências na produção e ação de incretinas e aumento da reabsorção renal de glicose. A confluência de fatores genéticos e ambientais ressalta a complexidade na progressão da doença.
A prevalência do DM tipo 2 é mais comum entre crianças na faixa etária entre 10 e 19 anos, correspondendo à dinâmica hormonal da puberdade [ 6 , 8 , 21 - 23 ]. Durante a puberdade, há um aumento no hormônio do crescimento e no fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-1), que aumenta aIR [ 24 ]. O aumento da produção de hormônio do crescimento e IGF-1 leva à RI através do aumento da degradação lipídica e do aumento de ácidos graxos livres (AGL) na circulação. Quase sempre, a IR induzida pelo hormônio do crescimento é transitória e qualquer hiperglicemia volta ao normal após a puberdade. Da mesma forma, um aumento nos hormônios sexuais durante a puberdade, especialmente a androstenediona, aumenta a Resposta Aguda à Insulina (AIR), que é um preditor independente de DM tipo 2 [ 25 , 26 ]. As meninas têm maior probabilidade de desenvolver DM tipo 2 do que os meninos [ 3 ]. Os receptores de insulina nas células β são superestimulados pelo estrogênio puberal, ou estrogênios ambientais/exógenos, tornando as células β mais vulneráveis ​​no momento de maior renovação das células β. Postula-se que isso, por sua vez, resulta em sinalização excessiva de insulina, exacerbação da RI e, finalmente, exaustão das células β [ 27 ]. Crianças obesas que desenvolvem DM tipo 2 por volta da puberdade tendem a deteriorar o controle do diabetes, provavelmente devido ao ganho contínuo de peso, aumentando o grau de obesidade e RI persistente mesmo após a puberdade.
O declínio na sensibilidade à insulina anuncia a progressão da Tolerância Normal à Glicose (NGT) para Glicose de Jejum Prejudicada (IFG), Tolerância à Glicose Prejudicada (IGT) para DM tipo 2 [ 34 , 35 ]. A progressão da NGT através dos estágios de IFG , IGT e DM tipo 2 nem sempre é sequencial [ 35–39 ]. Uma diminuição da secreção de insulina na primeira fase e do índice de disposição de glicose (produto da sensibilidade à insulina e da função das células β) são a marca registrada da IGT, que pode progredir para uma secreção defeituosa de insulina na segunda fase [ 35 ]. A depuração reduzida da glicose após um teste de tolerância à glicose intravenosa (GTT) e a alta resposta à insulina após um GTT oral são fatores de risco individuais para DM tipo 2 [ 40 ]. A hipersecreção compensatória de insulina exacerba o estresse oxidativo, o rápido declínio da função das células β e, em última análise, leva à secreção atenuada de insulina [ 41-43 ] . O desenvolvimento de IGT indica um defeito funcional significativo das células β, ou seja , cerca de 80% da função secretora de insulina das células β é perdida [ 44 ]. A hiperglicemia persistente agrava ainda mais o dano às células β (glicotoxicidade)
Ao contrário dos adultos, as crianças tendem a produzir insulina de forma desproporcional em resposta à RI. Enquanto a IR hepática e a secreção prejudicada de insulina na primeira fase são atribuídas ao desenvolvimento de IFG, a IR periférica é atribuída à piora da disposição da glicose e da IGT. Estudos demonstraram que a IR periférica desempenha um papel significativo no início do DM tipo 2