Inflamação (mediadores)

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Flávia Carneiro 2017.2
Patologia
Mediadores químicos da inflamação
No local da inflamação, os macrófagos teciduais, os mastócitos e as células endoteliais, bem como os leucócitos recrutados do sangue para o local, são capazes de produzir diferentes mediadores da inflamação.
Aminas vasoativas 
As duas aminas vasoativas, histamina e serotonina, são armazenadas nos mastócitos e em outras células como moléculas pré-formadas e estão entre os primeiros mediadores a serem liberados nas reações inflamatórias agudas.
5934...Eles irão estimular a degranulação dos mastócitos à liberar histamina que, por sua vez, vai causar vasodilatação, aumento da permeabilidade mediada por receptores H1 presentes nos “..........” e vasoconstricção de alguns músculos lisos. 	 Funções da
 Histamina
		Fonte: Plaquetas e mastócitos de roedores;Serotonina
Função: Vaso dilatação e aumento da permeabilidade.
Mediadores inflamatórios oriundos dos metabólitos do ácido araquidônico (AA)
Leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas são as principais fontes de metabólitos do AA na inflamação. Esses mediadores derivados do AA atuam localmante onde são formados e depois são destruídos enzimaticamente ou decompõem-se espontaneamente.
Exemplo de mediadores oriundos desta via: 
· Prostaglandinas;
· Leucotrienos;
Que podem causar vasodilatação, dor febre, aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, e podem ativar leucócitos.
Como ocorre a metabolização do ácido araquidônico?
Primeiro é necessário um estímulo que pode ser um agente agressivo, uma lesão física ou mecânica. Estes estímulos serão reconhecidos por receptores dos fosfolipídios de membrana e vai aumentar a concentração de cálcio no citosol e ativação de QUINASES. Trata-se de uma sinalização intracelular que ativará enzimas FOSFOLIPASES A2, que quebrarão os fosfolipídios convertendo-os em ácido araquidônico que será “tratado” por outras enzimas, por exemplo:
Pela via da LIPOXIGENASE que vai gerar LEUCOTRIENOS:
· Leucotrieno B4: é responsável pela quimiotaxia;
· Leucotrieno C, D e E4: são responsáveis pela vasoconstricção, bronquioespasmo e aumento da permeabilidade vascular. Sendo que estes efeitos são mais potentes que os da Histamina.
Pela via da enzima 12-lipo-oxigenase, serão gerados os LIPOXINAS: 
· Lipoxinas A4 e B4: responsáveis pela vasodilatação, porém a lipoxina inibe a quimiotaxia de neutrófilo e estimula adesão de monócito.
Pela via da ciclo-oxigenase vai gerar
· Prostaciclinas: produzidas principalmente pelas células edoteliais que vai causar vasodilatação, inibe agregação plaquetária
· Tromboxanos: pelas plaquetas que vai causar vasoconstricção e promove agregação plaquetária (perceber que estes efeitos são contrários entre as prostaciclinas e os tromboxanos)
· Prostaglandinas: Causam vasodilatação, potencializam edema e também causam aumento da permeabilidade vascular.
· Prostaglandinas B2 é mais observada em mastócitos;
(Na Ciclo-oxigenase temos COX 1, COX 2 e COX 3 que é mais comum no SNC)
Pergunta 1: Os AINES inibem a enzina ciclo-oxigenase e Corticosteroides inibe as fosfolipases. Caso o seu paciente, em consulta, relate dor aguda e severa, qual indicação de prescrição: corticosteroide ou AINE?
Resposta: AINE, pois ele vai inibir a cascata. 
Justificativa: O corticosteroide precisa atravessar a membrana fosfolipídica e isso leva tempo, quando isso ocorre ele ainda vai transcrever os genes fundamentais para a inibição da fostolipase A 2, logo não teremos ação rápida. Enquanto o AINE tem ação muito rápida. 
Pergunta 2: Em que situação posso prescrever um corticosteroide?
Resposta: Analgesia preventiva. Ex: Extração de 3º molar no qual precise de muita manipulação tecidual, então é usado para evitar dores severas e edemas após a cirurgia.
 
Slides da UNESP sobre o assunto: http://www.marilia.unesp.br/Home/Instituicao/Docentes/FlaviaGoulart/AINES_3.pdf
Citocinas e Quimiocinas (grupo de mediadores inflamatórios)
Citocinas: TNF (alfa) e Interleucina 1 (IL-1), estas citocinas promovem ativação endotelial e estimulam as moléculas de adesão, além disto geram efeitos sistêmicos da inflamação como febre e outros que são desdobramentos mais severos da inflamação. Exercem também papel crítico no recrutamento de leucócitos pois vai estimular com as moléculas de adesão, entretanto outros efeitos podem ser observados como por exemplo: No endotélio elas estimulam adesão leucocitária, síntese de prostaglandinas, aumenta a agregação p laquetária, estimulam a produção de outras citocinas para perpetuar a resposta inflamatória. 
Nos fibroblastos: no contexto de reparo, elas (as citocinas) podem promover aumento na produção de colágeno;
Nos leucócitos: aumentam a secreção destas citocinas de forma a perpetuar a resposta inflamatória.
Os efeitos ditos até então referem-se à EFEITOS LOCAIS, porém estes também podem surgir de forma SISTÊMICA que são:
· Febre;
· Aumento do sono;
· Perda do apetite;
· Aumento das proteínas de “......”
· “Choque sepse atrofilia” ??
A inflamação, mesmo quando localizada, é associada a reações sistêmicas induzidas por citocinas e em conjunto são chamadas de resposta de fase aguda.
Quem deflagra este efeito sistêmico? Pode ser um LPS (lipopolissacarídeo), exemplo uma endotoxina presente na parede de microrganismos patogênicos, pode ser citocinas que deflagram diversas alterações clínicas e patológicas. 
Febre: é a elevação da temperatura basal de 1 a 4 graus e ocorre quando as interleucinas estimulam as células vasculares a produzir prostaglandinas que atuarão no produção de neurotransmissores que ajustam para cima a temperatura corporal. Ela também pode ativar as proteínas de choque térmico as quais aumentam a resposta de linfócitos aos antígenos microbianos. Ou seja, ela incrementa a resposta inflamatória para destruir aquele agente lesivo. Para minimizar este sintoma os AINES são indicados.
Professor Jean enfatizou esta parte, apesar de não ter explicado: A febre é um dos sinais externos da inflamação, e também envolvem pirógenos e endógenos que induzem a produção de prostaglandina, no hipotálamo, para aumentar a temperatura corporal.
A febre, caracterizada por elevação da temperatura corporal, é uma das manifestações mais proeminentes na resposta da fase aguda. A febre é produzida em resposta a substâncias chamadas pirogênios, que atuam estimulando a síntese de prostaglandina nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Os produtos bacterianos, como o lipopolissacarídio (LPS; chamado pirogênio exógeno) estimula os leucócitos a liberarem citocinas como IL-1 e TNF (chamados pirogênios endógenos) que aumentam os níveis de cicloxigenases que convertem o AA em prostaglandinas. No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores, os quais funcionam para reajustar a temperatura em nível mais alto. Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre, inibindo a cicloxigenase, bloqueando assim a síntese de prostaglandina. Embora a febre seja reconhecida como um sinal de infecção há centena de anos, o propósito dessa reação ainda não é claro. Tem sido mostrado que a temperatura corporal elevada auxilia os anfíbios a repelirem as infecções microbianas e assume-se que a febre faça o mesmo com os mamíferos, embora os mecanismos sejam desconhecidos. (	 Robins, pg. 57)
Leucocitose: Bastante comum nas reações de inflamação de origem bacteriana, ela eleva os níveis de leucócitos e as interleucinas causam a liberação acelerada destes leucócitos a partir da medula óssea. Com isso chegará um momento em que a medula não dará conta de liberar neutrófilos e leucócitos requeridos, ou seja ela não conseguirá suprir a demanda de Leucócitos, então começa a produzir neutrófilos imaturos, que podem ser observados nos exames laboratoriais de rotina. (leucocitose, desvio a esquerda regenerativo que é o aumento de neutrófilos imaturos).
Outro efeito sistêmico da inflamação é o aumento de proteínas de fase aguda, que normalmente são produzidas pelo fígado,C reativa, fibrinogênio e a proteóna amiloide A sérica, elas aumentam cerca de 25% nos primeiros dias de inflamação e podem representar a proporção da intensidade da agressão desta inflamação e lesão tecidual. Elas podem ser utilizadas para fixação nas paredes dos agentes causadores da lesão ativando o sistema complemento, incrementando assim a estratégia de fagocitose. Podem se ligar a cromatina celular, possivelmente ajudando na limpeza do núcleo da célula necrótica, também podem se ligar às hemácias favorecendo ao aumento da sedimentação das mesmas. Então estas proteínas de fase aguda:
· Promovem inflamação;
· Ativa o sistema complemento;
· Estimula a quimiotaxia de leucócitos.
Elas são ativadas antes da ação das defesas totais do nosso organismo contra algum agente lesivo.
A variação qualitativa e quantitativa destas proteínas de fase aguda são úteis no acompanhamento de processos inflamatórios. Para saber se a inflamação é aguda ou crônica.
Níveis plasmáticos elevados de proteínas da fase aguda. Essas proteínas plasmáticas são sintetizadas principalmente no fígado e, na inflamação aguda, suas concentrações podem aumentar 100 vezes como parte da resposta ao estímulo inflamatório. Dessas proteínas, as três mais conhecidas são a proteína C reativa (CRP), o fibrinogênio e a proteína amiloide A sérica (SAA). A síntese dessas moléculas pelo hepatócito é estimulada por citocinas, especialmente IL-6. Muitas proteínas da fase aguda, como CRP e SAA, se ligam às paredes celulares microbianas e podem atuar como opsoninas e fixar o complemento, promovendo, então, a eliminação dos micróbios. O fibrinogênio se liga às hemácias e induz a formação de pilhas (rouleaux) que sedimentam mais rapidamente na força da gravidade do que hemácias individuais. Essa é a base da medida da velocidade de sedimentação de hemácias (VSH) como um teste simples para a resposta inflamatória sistêmica, causada por qualquer número de estímulos, incluindo LPS. Os níveis séricos elevados de CRP são usados agora como marcador para risco aumentado de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, em pacientes com doença vascular aterosclerótica. Acredita-se que a inflamação esteja envolvida no desenvolvimento da aterosclerose (Capítulo 9) e a CRP aumentada seja um indicador de inflamação (Robins, pg. 57).
Sepse é infecção generalizada, nela a TNF alfa e Interleucina 6 estão exacerbados, e este alto nível pode gerar diversas alterações na SEPSE, dentre elas e a mais importante são:
· Estimulam a coagulação intravascular disseminada: formação de coágulos sanguíneos pela IL-6, e e posterior formação de trombos, o que ocasiona o impedimento da reperfusão do oxigênio o que pode, a longo prazo, gerar falência dos órgãos;
· hipotensão: Estas citocinas vão promover uma vasodilatação e perda de líquido intravascular ocorrendo uma hipotensão, a pressão do paciente cai;
· hiperglicemia: estas citocinas estimulam o controle neuroindócrino da glicose. Através do eixo, hipotálamo, hipófise e adrenal eles farão com que o fígado aumente o metabolismo da glicose, e esta supersaturação de glicose, já que esta será enviada em maior quantidade para o sangue, vai bloquear os receptores de insulina que estão distribuídos em diversos tecidos periféricos, e a nível inflamatório isto vai aumentar o nível de citocinas para conter a infecção que está disseminada além de comprometer a quimiotaxia e fagocitose nos neutrófilos. O aumento de glicose nas células é negativa pois tem como consequência final o bloqueio da cadeia transportadora de elétrons que pode promover a apoptose celular.
SEPSE no livro: Em infecções bacterianas graves (sepse), a grande quantidade de produtos bacterianos no sangue ou no tecido extravascular estimula a produção de enorme quantidade de várias citocinas, notavelmente TNF, IL-12 e IL-1. Altos níveis de TNF causam coagulação intravascular disseminada (CID) e distúrbios metabólicos, incluindo acidose e choque hipotensivo. Essa tríade clínica é descrita como choque séptico. (Robins, pg 57)
Choque Séptico é uma das maiores causas de morte em UTI.
Quimiocinas (mediador inflamatório)
Ações:
· recrutar leucócitos para os locais da inflamação;
· migração de células em tecidos normais, ou seja, estão relacionadas com a organização dos linfócitos T e B no timo, por exemplo;
As quimiocinas são uma família de proteínas pequenas (8-10 kDa), relacionadas estruturalmente, que atuam primariamente como quimioatraentes para diferentes grupos de linfócitos. Elas medeiam suas atividades através de ligação aos receptores nas células-alvo acoplados à proteína G; dois desses receptores de quimiocinas (chamados CXCR4 e CCR5) são correceptores importantes para a ligação e entrada do vírus da imunodeficiência humana nos linfócitos (Robins, pg 49)
Fator de ativação plaquetária (mediador inflamatório)
É derivado de lipídios e está presente em diversas células e são responsáveis pela vasoconstricção e bronquioconstricção, sendo que quando são produzidos em menor concentração eles podem induzir vasodilatação e permeabilidade vascular.
Mediadores inflamatórios derivados de Sistemas (outro grupo de mediadores)
Sistema complemento: é composto de proteínas solúveis, atuam na defesa e na inflamação, as proteínas estão inativas no plasma e necessitam ser ativadas para exercer seu papel que é o aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização.
Cascata:
O S.C. pode ser ativado pela via clássica ou pela via da lectina ou alternativa, o intuído é quebrar o complemento C3 que uma vez quebrado, produz C3a e C3b, no qual o C3b vai atuar com a C5 convertase para quebrar este complemento C5 em C5a e C5b. Lembrando que cada complemento deste terá uma atuação na inflamação.
C5a: atua na adesão e quimiotaxia de leucócitos e ativa a via da lipoxigenase em leucócitos;
C5a e C3a: ativas a liberação de histaminas;
C3b: gera opsonização;
C5a à C9: complexo de ataque a membrana. Estratégia muito efetiva em microrganismos de paredes finas.
Derivados do Sistema de Cininas e coagulação fibrinosas
Ativado pelo fator de XII (12). Uma vez ativado este fator XII na cascata de Cinina, ele forma peptídeo de vasoativas, no qual o mais importante é bradicinina que aumenta a permeabilidade vascular, contração do músculo liso ( principalmente dos brônquios), sendo que ela é um peptídeo vasoativo de curta duração sendo rapidamente inativado por uma quinase.
Sistema de Coagulação fibrinosas
Também ativado pelo fator XII (fator 12), neste sistema o fator XII vai culminar na formação de Trombina e Fibrina.
Trombina: mediador e vai favorecer a aderência leucocitária proliferação de fibroblastos. A Trombina irá formar Fibrina que, por sua vez, atuará na formação do coágulo.
Cascata:
Observem na cascata que elas estão integradas. Do lado direito temos a cascata de coagulação onde a trombina é formada e tem um papel na resposta inflamatória aguda de aderência e proliferação leucocitária e proliferação de fibroblastos, observem que na cascata de fibrinólise, iniciada pela cascata de cininas, vai formar a fibrina que atua na formação do coágulo.
Pela cascata da Cinina temos também a formação da Plasmina que promoverá todo excesso todo o excesso de fibrina na “microvasculatura”.
Como achei confusa as considerações da prof, segue as informações do livro sobre estes dois últimos sistemas:
A ativação do sistema de cininas leva à formação final de bradicinina, a partir do seu precursor circulante, HMWK (Fig. 2-19)). Semelhante à histamina, a bradicinina provoca aumento da permeabilidade vascular, dilatação arteriolar, contração do músculo liso dos brônquios e dor quando injetada na pele. As ações da bradicinina são curtas porque ela é rapidamente degradada por cininases presentes no plasma e nos tecidos. É importante ressaltar que a calicreína, um intermediário na cascata de cininas com atividade quimiotática, também é um potente ativador do fator de Hageman e, portanto, é outra ligação entre os sistemas de coagulação e o de cininas. 
No sistema de coagulação, o fatorXIIa direcionando a cascata proteolítica, leva à ativação da trombina, que, então, cliva o fibrinogênio solúvel circulante, produzindo um coágulo de fibrina insolúvel. Um intermediário da cascata de coagulação, o fator Xa causa o aumento da permeabilidade vascular e emigração dos leucócitos. A trombina participa da inflamação, ligando-se a receptores ativados por protease, expressos nas plaquetas, células endoteliais e em muitos outros tipos celulares. Nas células endoteliais, a ligação da trombina a esses receptores leva à sua ativação e aumento de aderência dos leucócitos. Além disso, durante a clivagem do fibrinogênio, a fibrina gera fibrinopeptídeos que aumentam a permeabilidade vascular e são quimiotáticos para os leucócitos. A trombina também cliva o C5, gerando C5a, ligando, portanto, a coagulação com a ativação do complemento. (Robins, pg. 52)
A tabela 2-7, ao lado, traz um breve resumo sobre todos os mediadores aqui citados.
O que vimos até então sobre inflamação aguda é que são fenômenos exudativos composto de dilatação dos vasos, acúmulo de leucócitos e fluidos no tecido extra vascular. Porém existem padrões morfológicos, são formas de apresentação da inflamação aguda apresentados quimicamente, ou seja, o que poderemos visualizar na prática odontológica. Dentro deste padrões temos:
· Inflamação serosa; 
· Inflamação “usinosa”;
· Ulceras;
Estes padrões morfológicos ocorrerão a depender da severidade da reação inflamatória, da causa, do tecido e do local. 
Padrões:
· Formação Serosa: Bolha. Exudação de fluidos contendo pouca células que estará armazenados em espaços celulares criados pela lesão. Normalmente elas ocorrem em locais revestidas pelo peritônio, pleura e pericárdio. Este fluido é aquoso e transparente, é derivado de plasma sanguíneo ou pode ser produzidos a partir de células mesoteliais que compõe o mesotélio que é o tecido que reveste grandes cavidades como abdômem e cavidades cardíacas.
Observem que entre a epiderme e o tecido conjuntivo existe este espaço preenchido de plasma e fluido com poucas células, e fica rosa bem homogêneo.
Outro padrão é a inflamação fibrinosa que ocorre pois há filamentos de Fibrina neste processo, o aumento da permeabilidade vascular, moléculas grandes como a fibrina pode entrar no entrar no espaço extracelular e entrar na lesão. Exemplo: Inflamação de membrana de revestimento, como o pericárdio e pleura, caso a fibrina não consiga ser degradada pelos macrófagos ocorre a cicatrização, o tecido conjuntivo engloba essa fibrina como exemplo a pericardite fibrinosa.
Site de lâminas: http://anatpat.unicamp.br/lamcard10.html 
O tecido cicatrizado pode colabar as membranas que são importantes para os movimentos adequados de bombeamento do coração, se isso ocorre e consequentemente tenho uma deficiência na utilização destes líquidos, antes separados pelas membranas que colabaram, o paciente poderá ter sérios problemas cardíacos (insuficiência cardíaca)
Inflamação Purulenta: formada por um líquido amarelado contendo neurófilos, células necróticas e fluidos que podem conter bactérias. Além disto teremos bactérias como os Estafilococos. Outra característica é a formação de abcessos que são coleções purulentas localizados. Ao redor desta coleção purulenta é possível visualizar uma área de neutrófilos sadios e tecidos de granulação que pode sugerir um reparo, em que o tecido conjuntivo ao redor engloba a coleção purulenta promovendo o reparo.
	
Úlceras: Defeito local na superfície de um órgão ou tecido, produzida por um desprendimento daquele tecido necrótico. Esta necrose pode ocorrer por hipóxia (falta de suprimento sanguíneo). A úlcera pode ser observada em mucosa oral, do trato urinário, mucosa intestinal entre outras. 
Provável pergunta de prova: Uma lesão gera uma inflamação aguda, a partir daí o que pode acontecer com aquela lesão?
			Diversas possibilidades. Através de uma inflamação aguda de uma lesão ela pode se resolver e retornar à sua conformação normal, pode ocorrer a formação de abcesso e a inflamação purulenta que é um padrão morfológico da inflamação, ao formar um abcesso ela pode ser reparada, o reparo pode configurar perda de função e aumento na produção e constituição de fibras colágenas, ou ela pode progredir para uma inflamação crônica.
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