7 A imunomodulacao regula a regeneracao ossea baseada em celulas-tronco mesenquimais

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REVISÃO DE ANIVERSÁRIO
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condrócitos, adipócitos, tenócitos e miócitos (Rah-aman e Mao, 2005; 
Krampera et al, 2006). O potencial diferencial multilinhagem dos MSCs 
facilita que eles sejam um
pacientes através da reconstrução da medula óssea osteoblástica
2008; Akiyama e outros, 2012; Spaggiari e Moretta, 2013).
Dentro do microambiente da medula óssea, as MSCs
(Mauney et al, 2005; Ding et al, 2010). Além disso, os MSC
resposta, promovendo direta ou indiretamente a geração
mas não limitado a medula óssea, sangue periférico, umbilical
tipo originário da camada germinativa mesodérmica e possui
incluindo linfócitos T auxiliares CD4+ (Ths), linfócitos T citotóxicos CD8+ 
(CTLs) e células natural killer (NK),
No entanto, as interações entre MSCs e células imunológicas
(MSCT) melhora fenótipos de doenças em um modelo de camundongo
de origem não mesenquimal, como células-tronco neurais e
acelerando o reparo ósseo em defeitos de tamanho crítico em longos
células (Ren et al, 2008). Transplante alogênico de MSC
2008; Han et al, 2012), o que os torna capazes de reduzir respostas imunes 
hiperativadas (English, 2013).
para suprimir a proliferação de vários subconjuntos de linfócitos,
As células-tronco mesenquimais (MSCs) pertencem a uma célula primitiva
homeostase imunológica (Sun et al, 2009). Além disso, foi demonstrado 
que a infusão sistêmica de MSCs restaura dramaticamente a cicatrização e 
regeneração óssea alveolar através do restabelecimento da homeostase 
imunológica do hospedeiro em camundongos e
mostrou depender de MSCs iniciando citocinas e nítrico
da qual todas as células imunológicas derivam (Frenette et al, 2013).
as interações entre as células imunológicas associadas
da mandíbula (BRONJ) (Kikuiri et al, 2010; Li et al, 2013).
ossos, deformidades craniofaciais e defeitos ósseos alveolares
as células epiteliais do âmnio também possuem propriedades 
imunomoduladoras (Ben-Hur, 2008; Castillo-Melendez et al, 2013).
coração (Liu et al, 2012). As células-tronco mesenquimais são caracterizadas 
por suas capacidades de autorrenovação e diferenciação em múltiplas 
linhagens celulares, como osteoblastos,
ferramenta ideal para medicina regenerativa. Pré-clínico múltiplo
sangue do cordão umbilical, tecidos dentários, tecido adiposo, baço, fígado e
Além disso, as MSCs podem modular a intensidade de uma reação imunológica
nicho para melhorar as células T reguladoras e restabelecer
bem como induzir a apoptose de células T CD3+ (Uccelli et al,
não pertencem apenas à linhagem do mesênquima. As células-tronco
do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e no LES humano
Recentemente, as MSCs demonstraram propriedades imunomoduladoras, 
incluindo a capacidade de regular a proliferação/apoptose e a secreção de 
citocinas de células imunes. Eles são capazes
tanto o sistema imunológico inato quanto o adaptativo (Uccelli et al,
sinalização de óxido (NO) para bloquear a atividade da migração de T
foram isolados de uma ampla gama de tecidos adultos, incluindo
e estudos clínicos demonstraram que construções semeadas por MSC 
podem ser usadas para regeneração de tecidos, como
manter o nicho de células-tronco hematopoiéticas (HSC), de
têm a capacidade de modular a resposta imunológica através
de células T reguladoras (Tregs) (Burr et al, 2013). O efeito terapêutico das 
MSCs na doença do enxerto contra o hospedeiro tem sido
modelos minipig de osteonecrose associada a bifosfonatos
A imunomodulação regula a haste mesenquimal
regeneração óssea baseada em células
e Reconstrução de Função, Escola de Estomatologia da Capital Medical University, Pequim, China;
mecanismos de ação das MSC na regeneração óssea,
com especial destaque para a interacção entre os doadores
Palavras-chave: células-tronco mesenquimais; regeneração; imune
MSCs e resposta imune do hospedeiro no processo de novas
Biologia, Universidade do Sul da Califórnia, Los Angeles, CA, EUA
A medicina regenerativa baseada em células-tronco mesenquimais (MSC) 
representa uma fronteira promissora para a reconstrução óssea. Esforços 
significativos foram dedicados a
resposta
regeneração óssea.
Centro de Molecular Craniofacial
esclarecendo as capacidades das MSCs para reparar ou reconstruir tecido 
ósseo. Esta revisão fornece um resumo conciso do conhecimento atual 
relativo às possíveis
Laboratório de Regeneração Tecidual e Imunologia e Departamento de Periodontia, Laboratório Chave de Pequim para Regeneração Dentária
Doenças Bucais (2014) 20, 633–636
,
Introdução
Y Su1 Y Liu1,S Shi2
Regeneração dentária e reconstrução funcional, Escola de Estomatologia 
da Capital Medical University, Tian Tan Xi Li No. 4, Pequim 100050,
Recebido em 11 de fevereiro de 2014; revisado em 23 de março de 2014; aceito em 30 de março
Correspondência: Yi Liu, Laboratório de Regeneração de Tecidos e 
Imunologia e Departamento de Periodontia, Laboratório Principal de Pequim para
China. Tel: +86 10 57099450, Fax: +86 10 57099450, E-mail: liuyi@
cmu.edu.cn
2014
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Doenças Bucais (2014) 20, 633–636 doi:10.1111/odi.12248
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Resposta imune do hospedeiro e regeneração óssea 
baseada em MSC
reabsorção, processos mediados por osteoblastos e osteoclastos, 
respectivamente (Raggatt e Partridge, 2010). Além disso, o crosstalk 
complexo entre as MSCs implantadas e as células imunes receptoras 
também pode afetar o destino e a função das MSCs, desempenhando 
assim um papel crítico na regeneração tecidual mediada pelas MSC. 
Foi relatado que quando MSCs de medula óssea (BMMSCs) de 
camundongos normais foram cocultivadas com células T de linfonodos 
(LN) de camundongos C3H ou imunocomprometidos, BMMSCs 
poderiam ser induzidas à apoptose por células LN ativadas de 
camundongos normais, mas não de células T. camundongos 
imunocomprometidos com deficiência in vitro (Yamaza et al, 2008). 
Quando implantadas subcutaneamente em camundongos 
imunocomprometidos usando partículas de hidroxiapatita-fosfato 
tricálcico (HA-TCP) como transportador, as MSCs são capazes de 
formar elementos ósseos e da medula hematopoiética. No entanto, 
quando implantadas em camundongos C57BL/6 imunocompetentes, 
as MSCs não conseguem regenerar a estrutura da medula óssea (Liu 
et al, 2011).
MSCs na regeneração óssea baseada em células As 
células-tronco mesenquimais expressam baixos níveis de complexo 
principal de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) e moléculas 
coestimuladoras, incluindo CD40, CD80 e CD86, o que torna essas 
células imunoprivilegiadas, permitindo que sejam usadas para reparo 
tecidual (Javazon et al, 2004).
,
No que diz respeito à reparação de defeitos ósseos, a entrega de 
MSCs direcionada ao local usando um bioscaffold é uma abordagem 
prática para estimular o crescimento de tecido perdido. Numerosos 
estudos demonstraram a eficácia da implantação autóloga de MSC 
para reparar defeitos de tamanho crítico em ossos longos em modelos 
animais (Bruder et al, 1998; Schantz et al, 2003; Krause Kirker-Head, 
2006; Yuan et al, 2007).
Com base nessas descobertas, as MSCs autólogas humanas têm sido 
utilizadas com sucesso no tratamento clínico de defeitos de ossos 
longos e osteonecrose da cabeça femoral (Garg et al, 1993; Sim et al, 
1993; Chapman et al, 1997; Con-nolly, 1998 ; Kawate et al, 2006). 
Além disso, as MSCs alogênicas derivadas de tecido adiposo e tecido 
dentário têm a capacidade de regenerar osso sem a necessidade de 
terapia imunossupressora e apresentam efeitos regenerativos 
semelhantes aos observados na implantação autóloga de MSC (Ding 
et al, 2010; Liu et al, 2013a,b ). No entanto, embora vários relatórios 
da literatura tenham demonstrado a eficácia e segurança do uso de 
MSCs para regeneração óssea, tal uso ainda não foi aprovado pela 
Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. É complicado 
desenvolver procedimentos e protocolos para isolar e expandir CTMs 
que atinjam a alta qualidade necessária para uso clínico.
Além das células T, os macrófagos são descritos como outra 
população celular crítica para a regulação da osteogênese baseada 
em MSC. Os macrófagos são reconhecidos como uma população 
celular altamente heterogênea, e a função das populações individuais 
pode variar significativamente in vivo (Gor-don e Taylor, 2005; Mosser 
e Edwards, 2008). Foi relatado que o meio condicionado de macrófagos 
diferenciados suprimiu a diferenciação osteogênica de MSCs e células 
osteoprogenitoras (Chen et al, 2012; Lee et al, 2012). Foi indicado que 
o TNF-a e a IL-1b secretados pelos macrófagos contribuem para estes 
efeitos inibidores. Na regeneração óssea mediada por MSC, os papéis 
únicos das diferentes populações de macrófagos permanecem 
obscuros. Após lesão ou infecção tecidual, os macrófagos geralmente 
exibem um fenótipo inflamatório (M1) e secretam mediadores para 
matar organismos invasores ou influenciar a polarização das células 
TH1 e TH17. Em contraste com os macrófagos M1, os macrófagos M2 
exibem potentes efeitos antiinflamatórios e desempenham papéis 
críticos na reparação tecidual, liberando moléculas ativas e interagindo 
com células-tronco e progenitoras (Murray e Wynn, 2011). No entanto, 
o efeito pró-osteogênico de macrófagos pró-inflamatórios ativados (M1) 
nas MSCs foi observado em um sistema de cocultura (Guihard et al, 
2012).
Estes dados sugerem coletivamente que as células T podem 
prejudicar a função das MSCs e inibir a formação óssea mediada pelas MSC.
Isto leva à identificação dos macrófagos como intervenientes-chave 
na resolução da inflamação e na reparação/regeneração de tecidos 
danificados e sugere a questão de saber se podem alterar o seu 
fenótipo (paradigma M1/M2) em resposta à alteração local. 
microambiente. Além disso, os macrófagos comumente servem como 
células apresentadoras de antígenos (APCs) e, como tal, sua função 
na propagação da resposta das células T na regeneração óssea 
justifica a exploração. Além disso, como as APCs mais profissionais, 
sugeriu-se que as DCs estivessem envolvidas na osteogênese induzida 
pela inflamação, agindo como precursores de osteoclastos (Alnaeeli et 
al, 2007). No entanto, não houve relatos sobre a função das células 
DC na osteogênese das CTM ou na regeneração óssea mediada pelas 
CTM até o momento, o que indica que são necessárias investigações 
sobre as DCs.
Como tal, são necessários insights fundamentais sobre os mecanismos 
terapêuticos das CTM, especialmente aqueles que regulam a 
sobrevivência das CTM autólogas e alogênicas e a diferenciação 
terminal localmente nos tecidos feridos, antes que o uso clínico das 
CTM em terapias regenerativas possa ser bem-sucedido em um 
estágio mais amplo.
Fatores produzidos pelos linfócitos e outras células mononucleares 
podem influenciar drasticamente a renovação óssea, alterando o 
delicado equilíbrio entre a formação óssea e a formação óssea.
Estudos adicionais indicaram os papéis distintos das subpopulações 
de células T na mediação da interação entre células imunes e MSCs 
na osteogênese baseada em MSC. Descobriu-se que a infusão com 
Pan T, 
implantação de CD4+ bloqueia a formação óssea em camundongos 
imunocomprometidos. Mecanicamente, a falta de formação óssea foi 
correlacionada com altos níveis de TNF-a e IFN-c secretados pelas 
células imunes do hospedeiro, o que inibiu a diferenciação das MSC e 
induziu a apoptose celular. Em contraste, a infusão com células Treg 
CD4+ CD25+ não mostrou efeito inibitório na formação óssea, 
sugerindo que a modulação da resposta imune do hospedeiro pode 
facilitar a regeneração tecidual baseada em MSC. De fato, a infusão 
sistêmica de células Treg CD4+ CD25+ reduziu marcadamente a 
produção de TNF-a e IFN-c e aboliu a apoptose celular induzida por 
TNF-a/IFN-c, melhorando assim dramaticamente a regeneração óssea 
mediada por MSC de calvárias de tamanho crítico. defeitos ósseos. É 
importante ressaltar que o tratamento específico do local com aspirina 
também melhorou acentuadamente a regeneração óssea em um 
modelo de lesão calvária (Liu et al, 2011).
Tomadas em conjunto, estas evidências fornecem informações 
sobre a interação entre o sistema imunológico e as MSCs implantadas 
num ambiente enxerto-hospedeiro e apontam para
ou células T CD4+ CD25 antes da injeção subcutânea das MSCs
E Su et al
Doenças Bucais
634
Regeneração baseada em MSC e resposta imunológica
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melhor forma de alcançar a integração das células transplantadas 
no ambiente hospedeiro, o que é um processo complexo que 
envolve recrutamento, localização e integração em nichos locais, 
ligação ao fornecimento de sangue do hospedeiro, compatibilidade 
imunológica e enxerto. durabilidade (Daley, 2012). As perspectivas 
de uma engenharia óssea baseada em células-tronco mais 
difundida dependem da compreensão da biologia das MSCs 
transplantadas in vivo, bem como de sua relação com o 
microambiente nativo e o sistema imunológico do hospedeiro. Em 
primeiro lugar, os mecanismos subjacentes à migração das MSC 
continuam por esclarecer, embora as evidências sugiram que tanto 
as quimiocinas como os seus receptores estejam envolvidos. O 
estudo dos mecanismos de migração das CTM pode permitir que 
as CTM distribuídas sistemicamente sejam recrutadas para o local 
do tecido ósseo danificado. A seguir, o uso de CTMs como 
imunomoduladores foi testado em doenças inflamatórias e 
autoimunes. No entanto, os possíveis papéis das CTM na regulação 
das respostas imunes e inflamatórias quando administradas 
localmente para regenerar o tecido ósseo ainda não são claros e 
merecem mais atenção. Além disso, será interessante revelar o 
perfil de imunidade adaptativa individual em doenças ósseas 
patológicas, o que pode ajudar a identificar marcadores de 
condições com má cicatrização óssea, permitindo assim 
intervenções de suporte precoces ou terapias direcionadas. Por 
último, até agora, as investigações sobre a influência das células 
imunitárias no sistema esquelético concentraram-se principalmente 
nas interações entre células imunitárias e osteoclastos sob 
condições fisiológicas ou patológicas. No entanto, a compreensão 
de como o sistema imunológico do hospedeiro pode interagir com 
as MSCs implantadas na engenharia de tecido ósseo permanece 
primitiva. Além disso, além das células T, muitos componentes do 
sistema imunológico, como macrófagos, DCs e células T NK, 
permanecem não caracterizados quanto aos seus efeitos na 
regeneração óssea baseada em MSC. Além disso, há conhecimento 
limitado de como as MSCs implantadas podem, por sua vez, 
influenciar o sistema imunológico. As respostas a estas e outras 
questões semelhantes aguardam mais estudos e certamente 
beneficiarão tanto a pesquisa básica quanto a clínica na área de engenharia de tecidos.
estratégias que podem melhorar os resultados terapêuticos para 
a engenharia de tecidos baseada em MSC. Os papéis distintos que 
vários componentes do sistema imunológico do hospedeiro 
desempenham na mediação da comunicação entre as células 
imunes e as células-tronco também podem estar ocorrendo durante 
o metabolismo ósseo homeostático, bem como durante a 
osteogênese. O próximo conjunto de desafios inclui decifrar os 
mecanismos moleculares de como várias células imunes regulam 
as MSCs e seus papéis precisos na regeneração óssea in vivo. Isto 
será importante para a eventual manipulação dos compartimentos 
imunológicos para melhorar a regeneração óssea baseada em MSC.
AA. Su escreveu a resenha. ST. Shi e Y. Liu fizeram contribuições 
substanciais para a concepção do artigo, revisaram criticamente o 
artigo quanto ao conteúdo intelectual importante e estiveram 
envolvidos na aprovação final da versão a ser publicada.
E Su et al
Resumo e direções futuras
Contribuições do autor
Doenças Bucais
635
Regeneração baseada em MSC e resposta imunológica
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Doenças Bucais
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Regeneração baseada em MSC e resposta imunológica
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