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resumo TRANSPLANTE tvc ii 1 resumo TRANSPLANTE tvc ii O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para outro geneticamente não idêntico leva invariavelmente à rejeição do transplante devido a uma resposta imune adaptativa (memoria e mediação por linfocitos B) classificação dos transplantes: autoenxerto, singênicos (entre humanos geneticamente iguais; não precisa de imunosupressão), alogênicos (entre humanos geneticamente diferentes, precisa de imunosupressão), xenogênicos (entre individuos de espécies diferentes) autoenxerto: transplantar um enxerto de um indivíduo para ele mesmo (sem rejeição) singênico (tranplante entre individuos geneticamente identicos, sem rejeição) o grande problema dos transplantes é a rejeição do sistema imune do receptor aos antígenos do doador, que são reconhecidos como estranho quanto maior o grau de semelhança entre receptor e doador ⇒ menor o grau de rejeição mecanismo para diminuir essa rejeição: a imunossupressão, esse individuo fica imunodeprimido, de forma que o sistema imune não ataque o enxerto de maneira robusta desvantagem: aumenta a suscetibilidade a infecções e a tumores o problema desses medicamentos ⇒ não é nem a imunosupressão e, sim, essa sucetibilidade a doenças (pq o sistema imune é responsavel por uma vigilancia ⇒ os TCD8) tecidos: sangue, corneas, vslvulas cardiacas, pele, medula MHC: as moleculas de MHC são responsáveis pela identificação, orgãos do genoma; condominantes, classe I e II via indireta (aloantigeno): celula dendritica do enxerto vai para o linfonodo (com o peptideo) e apresenta ao linfocito T citotoxico (a questão é que esse linfocito T so reconhece MHC do proprio, mas acontece algo que o corpo reconhece esse MHC I da CD do enxerto como proprio, assim, desenvolve uma resposta inflamatoria tipos de rejeição de transplante rejeição hiperaguda → início rápido (rejeição ao sistema ABO, TODAS AS CELULAS ENDOTELIAIS POSSUI ESSAS IMUNOGLOBULINAS, anti-a, anti-b, ); tem os anticorpos pre-formados; VASCULITE (ATIVA COMPLEMENTO, QUE DESTROI O VASO) minutos ou no maximo dias apos o enxerto oclusão trombótica dos vasos sg do enxerto anticorpos pre-existentes do receptor que se ligam aos antigenos endoteliais do doador (o principal seria anticorpos contra antigenos do sistema ABO) ativa sistema complemento reação inflamatoria oclusão do vaso ⇒ morte do orgão por isquemia rejeição aguda → LINFOCITO T CD8 CD4 contra o MHC DO ENXERTO (fagocitose, precisa ter apresentação e afins), pode ter anticorpo , mas não é pre-formado ; DESTROI O TECIDO nos primeiros 6 meses linf T (principalmente TCD8) ⇒ lise direta das cel do enxerto CD4 → citocinas → inflamação → lesão no enxertno lesão vascular, do parenquima do orgão necrose dos vasos e das cel parenquimatosas inflamação aguda rejeição cronica → meses/anos (medicações imunosupressoras), fibrose, hipertrofia, oclusão do vaso ⇒ PROCESSO INFLAMATÓRIO mais de 12 meses intensa prod de citocinas por macrofagos Vanessa Santos Barros Text Box T tbm Vanessa Santos Barros Vanessa Santos Barros Vanessa Santos Barros Text Box inicia dentro de minutos a horas Vanessa Santos Barros Text Box O tempo para o início da rejeição aguda reflete o período necessário para geração de células T efetoras alorreativas e anticorpos em resposta ao enxerto. Na prática clínica atual, os episódios de rejeição aguda podem ocorrer muito mais tarde, mesmo anos depois do transplante, se a imunossupressão for reduzida por qualquer motivo. Vanessa Santos Barros Vanessa Santos Barros Text Box A lesão dominante da rejeição crônica em enxertos vascularizados é a oclusão arterial, como resultado da proliferação de células musculares lisas da íntima, e os enxertos eventualmente falham principalmente por causa do dano isquêmico resultante Vanessa Santos Barros resumo TRANSPLANTE tvc ii 2 proliferação de celulas musculares lisas nos vasos que estão nutrindo aquele orgão ⇒ levando em ultima instancia a uma oclusão arterial (isso gera isquemia do orgão e necrose) ativação de linf T (principal: TCD4), ativação de macrofagos ⇒ que liberam citocinas que geram um processo inflamatorio e tbm agem na musculatura lisa destruição de todos os linfocitos T ⇒ aceita o enxerto (mas o individuo fica imunossuprimido) GvDH teste de histocompatibilidade → antigenos ABO expressos no endotelio vascular cross-match: ja tem os anticorpos (ja foi sensibilizado ⇒ ja ocorreu algum transplante ou mimetismo HLA-A, B, C → CLASSE I HLA-DR → CLASSE II so em autoenxerto não precisa de imunosupressão; em gemeos ⇒ precisa, mas é em menor quantidade ALOGÊNICOS aloantígenos MHC: formado por genes polimórficos (ocorre condominância ⇒ os alelos são simultaneamente expressos no heterozigoto) B) rejeição total C) tem um ratinho da linha AB (com isso o MHC vai possui alelos de ambos os pais) ⇒ por isso não ocorre rejeição D) rejeição parcial ⇒ visto que possui MHC a, e está recebendo MHC ab se a pessoa ja recebeu um enxerto e sofreu rejeição e, receber novamente, a rejeição será ainda mais forte, visto que o receptor já apresenta memória imunológica contra aqueles antigenos Vanessa Santos Barros Text Box Resposta enxerto versus hospedeiro (GVHD): No transplante alogênico em particular, existe uma situação clínica denominada de reação do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), que consiste no reconhecimento de estruturas antigênicas do receptor como não-próprias pelos linfócitos do doador. Isto leva ao desenvolvimento de icterícia, diarréia e alterações de pele. Dependendo do grau de acometimento do paciente, esta reação pode levar ao óbito, por proporcionar uma maior freqüência de infecções. Vanessa Santos Barros resumo TRANSPLANTE tvc ii 3 APRESENTAÇÃO DIRETA o APC alogênico (do doador) consegue apresentar para a celula T do receptor (MHC alogênico interage com o TCR cel T autorreativa o TCR so reconhece MHC próprio ⇒ assim, isso não deveria está acontecendo A) é o que acontece normalmente (peptídeo estranho com encaixe no MHC e no TCR), além disso, o MHC possui um sítio de encaixe para se ligar ao TCR ⇒ assim, sabe que é próprio B e C) moléculas do MHC alogênico quando estão com um peptideo próprio podem imitar o MHC próprio ligado a um peptídeo estranho isso pode acontecer da seguinte forma: o MHC alogênico consegue se ligar a sítios no TCR destinados ao peptídeo estranho no B) o peptídeo e o MHC se ligam aos sítios, mas no C) o peptídeo não chega a se ligar nos sítios do TCR - estando ali apenas estabilizando a molecula do MHC ocorre um encaixe perfeito tanto no B e C a apresentação ocorre nos linfonodos essa APC do doador encontra um linfocito T próprio ⇒ ocorre ativação e diferenciação e as CEL T SAEM DOS LINFONODOS E VÃO PARA O ENXERTO pode ser tanto por dano direto ⇒ CD8 ou por citocinas liberadas pelo CD4 (gera um processo inflamatorio) o CD8 encontra as cel com MHC I APRESENTAÇÃO INDIRETA o MHC alogênico é processado e apresentado como um antígeno comum POR UMA APC DO RECEPTOR tecido enxertado, a cel desse enxerto expressa um MHC (alogênico) APC do receptor vai para o enxerto ⇒ fagocita MHC alogenico ⇒ processa e apresenta atraves do MHC próprio para a cel T alorreativa o peptídeo a apresentação ocorre nos linfonodos essa APC do receptor encontra um linfocito T próprio ⇒ ocorre ativação e diferenciação esse linfocito T vai reconhecer o o MHC PROPRIO COM O ANTÍGENO DO DOADOR e as CEL T SAEM DOS LINFONODOS E VÃO PARA O ENXERTO → chega la, essa cel T encontra MHC alogênico ⇒ assim não gera a resposta ⇒ não destroi o orgão recebido (pode até ocorrer a destruição de APCs do receptor que estão apresentando o antigeno) Vanessa Santos Barros Text Box já o CD4 não iria interagir com as celulas do enxerto, visto que possuem MHC I - assim, procuram MHC II (por ex: nos macrófagos do receptor que estão no enxerto) e liberam citocinas ⇒ desencadeia um processo inflamatorio e desencadeia danos ao tecido enxertado