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Imunologia de Mucosas Características Gerais: O sistema imune das mucosas protegem as barreiras das mucosas gastrintestinal, do trato respiratório e urogenital, bem como do sistema imune cutâneo (pele). O sistema imune gastrintestinal é o maior e mais complexo. O sistema imune de mucosas é constituido de uma camada epitelial e uma camada de tecido conjuntivo subjacente. A barreira epitelial pode ser composta por várias ou apenas uma camada e o tecido conjuntivo subjacente contém linfócitos, células dendríticas, macrófagos e mastócitos, que são mediadores das respostas imunes inatas e o braço efetor das respostas imunes adaptativas. Estas coleções de células imunes frequentemente denominadas tecido linfoide associado à mucosa (MALT) são locais nos quais respostas imunes adaptativas especializadas para uma determinada mucosa em particular são iniciadas. GALT: Tecido linfóide associado ao trato gastrointestinal • BALT: Tecido linfóide associado ao trato respiratório • NALT: Tecido linfóide associado a mucosa nasal • Trato genitourinário • Glândulas lacrimais • Glândulas salivares • Glândulas mamárias Componentes: Barreira Física: junções celulares (oclusivas, aderentes e comunicantes) , epitélio, muco (células caliceformes - mucina), pH, epitélio ciliado. Barreira ativa: células dendríticas e células T efetoras, macrófagos, IgA, microbiota. Propriedades do TGI o lúmen do intestino está repleto de microrganismos, muitos dos quais são ingeridos com alimentos, sendo a maioria continuamente em crescimento, como organismos comensais na superfície mucosa de indivíduos saudáveis, sendo benéficos ao hospedeiro. Esses microrganismos competem com patógenos e previnem infecções prejudiciais. Organismos patogênicos não comensais podem se tornar parte da mistura diversa de organismos que compõem a flora intestinal a qualquer momento, caso sejam ingeridos em alimento ou água contaminados e causar doenças sem invadir o revestimento epitelial. As infecções intestinais por organismos patogênicos não são frequentemente controladas pela imunidade das mucosas e são responsáveis por milhões de mortes; Propriedades do TGI Existem vários tipos distintos de células epiteliais intestinais, todas derivadas de um precursor comum encontrado nas criptas de glândulas intestinais. células caliciformes secretoras de muco, que residem no ápice das vilosidades intestinais; células epiteliais absortivas secretoras de citocinas; células M - apresentadoras de antígenos, encontradas em estruturas especializadas em forma de cúpula que recobrem os tecidos linfoides; células de Paneth secretoras de peptídios antibacterianos, encontradas na porção basal das criptas. A imunidade inata protetora no intestino é mediada, em parte, por barreiras físicas e químicas fornecidas por células epiteliais mucosas e suas secreções de muco. As células epiteliais intestinais adjacentes são unidas por proteínas que formam as junções de oclusão, incluindo a zônula ocludens 1 e claudinas, que bloqueiam o movimento de microrganismos pelos espaços intercelulares até a lâmina própria. As células epiteliais mucosas produzem substâncias antimicrobianas, incluindo as defensinas. Células epiteliais, células dendríticas e macrófagos, localizadas na mucosa são capazes de montar respostas inflamatórias e antivirais. Diversas proteínas extensamente glicosiladas, denominadas mucinas, formam uma barreira física viscosa que previne o contato entre microrganismos e células do trato gastrintestinal. O glicocálice, como o muco secretado, serve como uma barreira física para prevenir o contato microbiano. Algumas mucinas atuam como molécula neutralizantes de adesinas de patógenos, ou seja, podem se desprender de célula epiteliais para se ligarem a proteínas adesinas que bactérias patogênicas usam para a adesão às membranas celulares do hospedeiro. São produzidas por células epiteliais de superfície do TGI e por glândulas submucosas. As defensinas produzidas por células epiteliais intestinais fornecem proteção imune inata contra bactérias luminais, e os defeitos na sua produção estão associados à invasão bacteriana e doença inflamatória intestinal. Os receptores do tipo Toll (TLRs) e receptores do tipo NOD citoplasmático (NLRs) expressos por células epiteliais intestinais promovem respostas imunes a patógenos invasores, mas também limitam respostas inflamatórias a bactérias comensais. Em indivíduos saudáveis, células dendríticas e macrófagos na lâmina própria do intestino inibem a inflamação e servem para manter a homeostase. Estímulos como, citocinas, produtos de neutrófilos, e proteínas de adesão microbiana podem induzir o aumento da produção de mucina. A principal forma de imunidade adaptativa no intestino é a imunidade humoral direcionada aos microrganismos no lúmen, mediada por IgA, que previnem a invasão de patógenos e bactérias comensais à barreira epitelial mucosa. A resposta imune celular protetora dominante é mediada por células efetoras TH17; O principal mecanismo para controle das respostas no intestino é a ativação das células T regulatórias (Treg). Função das células do sistema mononuclear fagocítico da mucosa Reparo tecidual Vigilância do tecido de barreira Ativação de linfócitos especializados com capacidade de migração para a mucosa Ontogenia: saco vitelínico, precursores de medula óssea, monócitos O que define qual padrão de resposta será induzido? Localização do Antígeno Subtipo de Célula Dendrítica Quantidade de Antígeno Presença de PAMPs e DAMPs Tropismo para tecidos de mucosa As respostas imunes adaptativas no intestino são iniciadas em populações distintamente organizadas de linfócitos e células apresentadoras de antígenos intimamente associadas ao revestimento epitelial mucoso do intestino e nos linfonodos mesentéricos Linfócitos Células efetoras Antígenos Diferenciação As estruturas do GALT mais proeminentes são as placas de Peyer; A principal via de exposição do antígeno do lúmen para o GALT ocorre por meio das células especializadas no interior do epitélio intestinal, as células M, cuja função é o transporte transcelular de substâncias do lúmen do intestino através da barreira epitelial para as células apresentadoras de antígenos subjacentes. Antígenos microbianos no lúmen intestinal podem ser capturados por células dendríticas da lâmina própria que emitem projeções citoplasmáticasentre as células epiteliais intestinais As tonsilas linguais e palatinas são estruturas linfoides não encapsuladas situadas abaixo da mucosa epitelial escamosa estratificada na base da língua e da orofaringe, respectivamente, e consistem em locais de respostas imunes a microrganismos na cavidade oral. Respondem a infecções da mucosa epitelial por meio de aumento do tamanho e vigorosa produção de anticorpos, principalmente IgA. A lâmina própria contém linfócitos efetores, células dendríticas e macrófagos distribuídos difusamente e é o local da fase efetora das respostas imunes adaptativas gastrintestinais. A principal função da imunidade humoral no trato gastrintestinal é neutralizar os microrganismos luminais, e essa função é mediada principalmente pela IgAproduzida no GALT e transportada através do epitélio mucoso para o lúmen. Quantidades pequenas, mas significativas de IgG e IgM também são secretadas para o lúmen intestinal. Dentro do lúmen, anticorpos IgA, IgG e IgM se ligam a microrganismos e toxinas e os neutralizam, prevenindo sua ligação a receptores em células do hospedeiro. As respostas de anticorpos aos antígenos adquiridos pela ingestão são caracteristicamente dominadas por IgA e a imunidade secretória é o mecanismo de proteção induzido nas vacinas orais. Imunidade Mediada por Células T no Trato Gastrintestinal têm papel importante na proteção contra patógenos e na regulação das respostas a antígenos alimentares e de organismos comensais. T contribuem para as doenças inflamatórias do trato gastrintestinal. são encontradas no interior da camada epitelial do intestino, espalhadas por toda a lâmina própriae submucosa, nas placas de Peyer e em outras coleções organizadas de folículos. Em humanos, a maioria das células T intraepiteliais corresponde a células CD8+. No trato gastrintestinal, diferentes subpopulações de células T CD4 +efetoras são induzidas e protegem contra diferentes espécies microbianas. Tolerância Oral e Vacinas Orais Tolerância oral é a tolerância imune adaptativa sistêmica aos antígenos que são ingeridos ou administrados oralmente. Especula-se que o papel fisiológico da tolerância oral seja a prevenção de respostas imunes potencialmente perigosas às proteínas provenientes de alimentos e de bactérias comensais. O Papel da Microbiota Comensal na Regulação do Sistema Imune A microbiota intestinal humana inclui todas as bactérias comensais que normalmente residem nos intestinos. A microbiota muda com a idade, dieta e doenças, Os organismos comensais no intestino são necessários para regular as respostas imunes inatas no intestino e também influenciam a imunidade inata sistêmica. A IgA é produzida por plasmócitos na lâmina própria do tecido mucoso e liga-se ao receptor poli-Ig na base de uma célula epitelial. O complexo é transportado através da célula epitelial, e a IgA ligada é liberada para o lúmen por clivagem proteolítica. O processo de transporte através da célula, nesse caso da superfície basolateral para a luminal, é denominado transcitose. No intestino, algumas células dendríticas e macrófagos projetam os dendritos entre as células epiteliais e entram em contato com o conteúdo luminal. As células dendríticas que capturaram antígenos migram, através da linfa, para os linfonodos mesentéricos, onde apresentam antígenos proteicos processados a células T imaturas e induzem a diferenciação dessas células T em células efetoras produtoras de IFN-γ, IL-17 ou IL-4, ou em células Treg FoxP3+. As células Th17 desempenham um papel importante na manutenção das barreiras mucosas e contribuem para a eliminação de patógenos nas superfícies mucosas https://www.igastroped.com.br/sistema-imune-do-intestino- delgado/#:~:text=O%20sistema%20imune%20intestinal%20exerce,resposta s%20tardias%20(imunidade%20adquirida). https://www.igastroped.com.br/sistema-imune-do-intestino-delgado/#:~:text=O%20sistema%20imune%20intestinal%20exerce,respostas%20tardias%20(imunidade%20adquirida). https://www.igastroped.com.br/sistema-imune-do-intestino-delgado/#:~:text=O%20sistema%20imune%20intestinal%20exerce,respostas%20tardias%20(imunidade%20adquirida). https://www.igastroped.com.br/sistema-imune-do-intestino-delgado/#:~:text=O%20sistema%20imune%20intestinal%20exerce,respostas%20tardias%20(imunidade%20adquirida). Tolerância Imunológica Define-se tolerância imunológica como a não responsividade a um antígeno, conseguida por meio da exposição prévia ao mesmo. Quando linfócitos específicos encontram antígenos, estes podem ser ativados, induzindo respostas imunológicas; esses linfócitos também podem ser inativados ou eliminados, levando à tolerância. A tolerância aos autoantígenos - autotolerância - é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal; a falha na autotolerância resulta em reações imunológicas contra antígenos próprios (autoantígenos ou antígenos autólogos). Essas reações são conhecidas pelo nome de “autoimunidade”, e as doenças causadas pelas mesmas são denominadas doenças autoimunes Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos responsáveis pelo reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra-senalterada. A tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos no qual o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição. 1. A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduro reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno 2. A tolerância periférica também é mantida pelas células T regulatórias (Treg) que suprimem ativamente os linfócitos autoantígeno-específicos. A supressão pelas células Treg ocorre nos órgãos linfoides secundários e no tecidos não linfoides. A tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4+ é uma forma eficaz de prevenir tanto as respostas imunológicas mediadas por células quanto as respostas imunológicas humorais a antígenos proteicos, uma vez que as células T auxiliares são indutores necessários a todas essas respostas. Durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez são deletadas e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4+ transformam-se em células T regulatórias Tolerância central Os mecanismos de tolerância periférica das células T são (1) anergia (não responsividade funcional), (2) supressão pelas células T regulatórias e (3) deleção (morte celular) Anergia: nesse processo as células autorreativas não morrem, mas se tornam não responsivas a um antígeno. Supressão pelas Células T Regulatórias: Linfócitos T regulatórios são um subconjunto de células T CD4 + cuja função é suprimir as respostas imunológicas e manter a autotolerância; Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais, como infecções e lesão local no tecido. Dentre os genes que estão associados à autoimunidade, as associações mais fortes são com os genes MHC. A autoimunidade resulta da falência da autotolerância. Em indivíduos geneticamente suscetíveis, reações autoimunes podem ser disparadas por estímulos ambientais como infecções. TOLERANCIA CENTRAL NO TIMO: A tolerância central é induzida nos órgãos linfoides centrais (timo e medula óssea), quando linfócitos imaturos encontram autoantígenos presentes nestes órgãos. Em linfócitos T, a tolerância central ocorre quando timócitos imaturos com receptores de alta afinidade para autoantígenos reconhecem esses antígenos no timo. Algumas células T imaturas que encontram autoantígenos no timo morrem (seleção negativa), enquanto outras desenvolvem-se em linfócitos T regulatórios FoxP3+ que têm função de controlar respostas a autoantígenos em tecidos periféricos.