Sistema Límbico e Emoções

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Emoções: 
O neurologista francês Paul Broca notou em 1878 
que todos os mamíferos possuem, na superfície 
medial do cérebro, um grupo de áreas corticais 
que são bastante distintas do córtex circundante. 
Broca designou essas estruturas como lobo 
límbico. 
O lobo límbico (Broca, 1878) 
Conceitos funcionais do sistema límbico: 
Papez circuit, 1937: 
MacLean, 1949: Conceito do sistema límbico 
Desde então: Inclusão de muitas outras estruturas do cérebro 
no sistema límbico. Isso gerou muitas criticas porque todo o 
conceito e o termo límbico viraram bastantes frouxas. 
emoção 
motivação 
memoria 
{ 
Modern anatomical definition of the limbic system: 
The limbic system contains all non-isocortical parts of the cortical mantle 
together with the laterobasal-cortical amygdaloid complex. Thus defined, the 
limbic lobe contains all of the major cortical and cortical like structures (e.g. 
orbitofrontal, cingulate and insular cortices + hippocampal formation) known 
to be important for emotional and motivational functions (Heimer & Van 
Hoesen, 2006). 
Amígdala e emoções: 
Amígdala e emoções 
Síndrome de Kluver-Bucy (1939): Lobotomia temporal bilateral 
- Reconhecimento visual deficiente 
- Hiperoralidade 
- Hipersexualidade 
- Mudanças emocionais: diminuição do medo e da agressividade 
 Lesões seletivas bilaterais da amígdala 
- Experimentos no laboratório, em colônias de macacos 
Estimulação elétrica da amígdala em pacientes 
Aumento do alerta, e da atenção 
 
Ansiedade 
 
Medo 
• Lesão bilateral da amígdala lateral abole as respostas motoras 
(somáticas e viscerais) aprendidas. 
Amígdala e o medo aprendido: 
From: Le Doux (1994) 
sound sound,electricity sound 
freezing freezing 
• Um estímulo originalmente neutro através de associação com 
estímulo primário (apetitivo ou aversivo) adquire uma valência, um 
significado emocional. 
Kandel et al., 2013 
Amígdala e medo condicionado 
Lesão da amígdala humana afeta 
respostas de medo e bloqueia o medo 
condicionado 
Estímulos condicionados de medo 
ativam a amígdala humana 
A amígdala não parece ser importante para a maioria das formas de avaliação 
explicita, mas é importante para a avaliação de expressões faciais e é 
particularmente altamente envolvido em mecanismos de medo. 
Amígdala e emoções: 
Além da amígdala, áreas corticais contribuem para o 
processamento emocional: 
 
 - córtex pré-frontal ventromedial 
 
 - região ventral do córtex cíngulato anterior 
 
 - ínsula 
Uma comunicação eficiente entre a amigdala 
e o córtex-pré-frontal é essencial para uma 
regulação eficiente da ansiedade. 
 
Luta entre processos “bottom-up” and “top-down” 
 (de baixo para cima e de cima para baixo) 
From: Kim et al., Behav. Brain Res. 223 (2011) 403-410. 
Na ansiedade patológica, o grau 
de estimulação nervosa central e 
autonômica não é proporcional 
às necessidades objetivas da 
situação externa. 
 Por exemplo, em fobias 
especificas, o insucesso de 
estabelecer mecanismos do tipo 
“top-down” permite as respostas 
do tipo “bottom-up” penetrar no 
funcionamento cognitivo normal. 
Papel da amígdala na memória emocional: 
“Emotional colouring of memories” 
Interação dinâmica entre amígdala e hipocampo 
 
 
Córtex pré-frontal ventromedial 
Lesões Pré-Frontais Ventromediais e Sociopatia 
Sentimentos associados à interação social 
(empatia, auto-estima, vergonha, culpa ...) 
e tomada de decisões são afetados. 
Esses pacientes não tem alterações da 
freqüência cardiáca ou condutância 
palmar frente a estímulos emocionais 
ou na tomada de decisões que 
envolvem risco ou recompensa versus 
punição. 
Outras estruturas 
Outras estruturas relacionadas com experiência emocional 
Giro do cíngulo anterior 
(território subcaloso) 
Giro do cíngulo anterior 
(território subcaloso) 
Córtex órbito-frontal e tomada de decisões 
Rápida reversão da associação estímulo-reforço quando mudam as 
contingências de reforço Comportamento flexível, adaptativo 
Córtex órbito-frontal amígdala 
Rolls et al., 1996 
• Representação do valor de ações 
• Gerar ações exploratórias 
ACC 
• Representação das expectativas 
 de recompensas 
• Representação de preferências 
OFC 
From: Rushworth et al., 2007 
ACC gyrus lesion 
OFC lesion 
Papéis diferentes do córtex orbitofrontal e pré-frontal 
medial em “decision making”: 
Sentimentos: mapas multidimensionais nos córtices SmII, 
 insular e cingulato anterior 
António Damásio: Em busca de Espinosa, 
 Companhia das Letras, 2005 
Com base em sinais do meio interno, das vísceras e dos músculos esqueléticos 
são gerados nestas áreas corticais “mapas multidimensionais” do estado do 
organismo e enviados comandos para a manutenção da homeostase (Damasio, 
2004). Esses mapas multidimensionais formam a base de estados mentais 
chamados sentimentos. Assim como imagens se baseiam no padrão de 
atividade de áreas visuais de ordem superior, sentimentos se baseiam no 
padrão de atividade de áreas sómato-sensorias complexas. Experimentos 
recentes reforçam este ponto de vista (Damasio et al., 2000). Emoções auto-
geradas ativam as áreas corticais acima mencionadas bem como regiões do 
prosencéfalo basal, o hipotálamo e núcleos do tronco cerebral. É importante 
ressaltar que as alterações de parâmetros fisiológicos (freqüência cardíaca e 
condutância da pele) precedem o sentimento, e que sentimentos diferentes se 
correlacionam com padrões de atividade neural diferentes. 
 
Correlatos neurais do sentimento de alegria e tristeza 
Alegria Tristeza 
Ínsula, córtex órbito-frontal, giro do cíngulo, córtex somato-
sensorial secundário 
Prosencéfalo basal, Damasio et al., 2000 
Wicker et al., 2003 
We performed an fMRI study in which participants 
inhaled odorants producing a strong feeling of 
disgust. The same participants observed video clips 
showing the emotional facial expression of disgust. 
Observing such faces and feeling disgust activated 
the same sites in the anterior insula and to a lesser 
extent in the anterior cingulate cortex. 
The insular cortex: 
The human insular cortex was first described by 
J.C. Reil in 1796 and has since been known as the 
island of Reil. It lies in the depth of the lateral 
sulcus and can be directly observed only by 
removal of the overlaying frontal and temporal 
lobes. The insula has widespread connections with 
other parts of the brain. In rats, the insular cortex 
is interconnected with the autonomic system as 
well as limbic and frontal regions 
Diversas emoções ativam a parte anterior da ínsula. 
Interoception and emotional awareness: 
 
Interoception is the sense of the physiological condition of the body (Craig, 2002, 
2003). The ongoing discussion on the relationship between interoception and 
emotional awareness can be dated back to the era of William James (1884) and 
Carl Lange (1885). Lange considers cardiovascular responses as a basis for 
emotional awareness, whereas James extends this view by including autonomic 
functions other than cardiovascular responses. Their ideas, usually mentioned 
together as the James-Lange theory, was challenged by the Cannon-Bard theory 
(Bard, 1928; Cannon, 1932), which argues that bodily responses are the result, 
not the cause, of emotions and that a central nervous system is needed to 
generate emotional feelings. 
Anterior Insular Cortex (AIC) and Emotional Awareness: 
The human anterior insular cortex (AIC) is crucially involved in 
emotional awareness, defined as the conscious experience of emotions. 
Interestingly, the anterior part of the insular cortex is agranular, and 
thus can be considered as a classical part of the limbic system. 
From: Gu et al. (2013) 
HIPOTÁLAMO 
SN somático SN vegetativo 
hipófise 
SISTEMA LÍMBICO 
CÓRTEX CEREBRALAf. viscerais 
Af. viscerais 
Af. viscerais 
Af. viscerais 
TRONCO 
ENCEFÁLICO 
Experiência emocional 
Expressão emocional 
O sistema de recompensa (Reward system, 
 Olds & Milner,1954) 
Auto estimulação elétrica intracraniana 
Experimento de Olds e Milner (1954) 
Adopted from: Principles of Neural Science, Fourth Edition 
Main Dopamine Pathways: 
German e Manaye (1993) J. comp. Neurol. 331:297-309 
Three-dimensional view of dopaminergic cell 
groups in the mesencephalon: 
Vermelho = A 10 , Amarelo = A 9, Azul = A8 
Grupos dopaminérgicos 
no mesencéfalo 
 
A8 = núcleo retrorubral 
 
A9 = substância negra, 
 parte compacta 
 
A10 = área tegmental 
 ventral 
 
Parent, 1996 
Sistema dopaminérgico mesotelencefálico 
- sistema nigroestriatal 
- sistema mesolímbico-cortical 
A administração de drogas de abuso libera DA em 
estruturas do sistema mesolímbico. 
 
 O núcleo acumbens (Acb) é uma 
região cerebral situada no estriado 
ventral, contextualizada como uma 
interface entre a motivação e a ação 
(MOGENSON et al., 1980). O Acb é 
implicada no controle de comportamentos 
relatados a reforços naturais, como a 
ingestão de comidas e comportamentos 
sexuais, assim como no controle de 
comportamentos relatados a reforços 
artificiais como drogas de abuso (Kelley, 
2004). O Acb esta altamente envolvido em 
mecanismos de aprendizagem e memória 
de novos movimentos voluntários 
(aprendizagem instrumental, memória 
procedural; Smith-Roe and Kelley, 2000). 
Núcleo acumbens: 
sensitização 
retirada 
“Ecstasy” esta atuando em primeira linha no sistema 
serotonérgico e em particular no receptor de serotonina 
do tipo 2A. 
Ativação do córtex pré-frontal (MPFC), núcleo acumbens 
(Nacc) e área tegmental ventral (VTA) por uma recompensa 
monetária. 
Sítios de ação de drogas de abuso: núcleo accumbens, córtex 
prefrontal medial e orbital, amigdala, área tegmental ventral, 
substância negra, hipocampo. 
Função da dopamina: 
Primariamente foi proposto que DA no Acb medeia diretamente o prazer 
(hedonia) causado por reforços naturais e drogas de abuso (WISE e BOZARTH, 
1985). 
 
Robinson e Berridge (1993, 2008) postularam que a neurotransmissão 
dopaminérgica no Acb medeia a assinatura de um significado (saliência) para 
recompensas, e também para pistas que antecipam recompensas, que faz com 
que essas pistas possam provocar um intenso estado de desejo (“wanting”). 
 
DA sinaliza estímulos salientes ou preditores de reforço ( Schultz, 1998; 2002). 
Neurônios dopaminérgicos na VTA exercem um papel chave em processos de 
aprendizagem relacionados a recompensas. A função primária desses 
neurônios seria direcionar a atenção a estímulos que sinalizem uma 
recompensa, particularmente a estímulos chamativos que sinalizam 
recompensas inesperadas 
 
Muitas teorias recentes postulam que a repetitiva liberação de DA no Acb 
conseqüente ao uso de drogas de abuso, causa a “sensitização” ou alteração 
de mecanismos celulares de aprendizagem, resultando em associações 
estímulo-resposta aberrantes que constituem a base da dependência (DI 
CHIARA, 1998, 1999; KELLEY 1999a; BERKE e HYMAN, 2000). 
Dopaminergic neurons fire in response 
to unexpected reward or the 
conditioned stimulus associated with 
reward (Schultz, 1998), whereas 
aversive stimuli or the conditioned 
stimulus associated with aversive 
events often inhibit dopamine neuron 
activity (Matsumoto e Hikosaka 2009; 
Hong et al. 2011). 
Different modes of DA neurons firing: 
Schultz, 2001 
Os neurônios dopaminérgicos sinalizam um erro na predição de uma 
recompensa. 
Erros de predição representam a 
diferença entre o resultado previsto e o 
resultado concreto de uma ação. 
 
 
Quanto mais inesperado é uma 
recompensa, quanto maior é a 
ativação de neurônios dopaminérgicos. 
 
Quanto a recompensa é omitida, os 
neurônios dopaminérgicos param por 
um curto período (“dip”). 
The reward prediction error hypothesis: 
Acredita-se que alterações na liberação de dopamina 
modificam respostas futuras a estímulos de modo a 
maximizar a probabilidade de obter uma recompensa e a 
minimizar esforços não recompensados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Drogas de abuso sequestram o sistema de recompensa do 
cérebro e enganam nosso cérebro sinalizando que tudo é 
melhor que previsto. 
The anti-reward system: 1.) The habenular complex 
The habenular complex is composed of the medial habenula (MHb) and the lateral habenula 
(LHb) and has traditionally been considered a crossroad between the basal forebrain and 
monoaminergic cell groups in the midbrain and mesopontine tegmentum (Herkenham and 
Nauta, 1979, Sutherland, 1982 - Concept of the dorsal diencephalic conduction system). 
From: Hikosaka (2010) 
Via dopaminérgica mesolímbica 
• cocaína aumenta a DA extracelular no 
Acb (Koob et al., 1993, 1999) 
– inibição do DAT 
 
Efeitos da cocaína: 
1. Inibição da re-captação da dopamina pelo 
transportador da dopamina. 
Preferência para um lugar 
condicionado. 
Auto administração de drogas 
de abuso. 
Diversas drogas de abuso agindo em diferentes sistemas de 
neurotransmissores são auto-administrados em sítios distintos do 
cérebro. 
From: Ikemoto & Bonci, 2014. 
Muitas drogas de abuso estão atuando em receptores 
presentes em neurônios dopaminérgicos e GABAérgicos 
da área tegmental ventral (VTA). 
 
Quase todas as drogas 
de abuso estão atuando 
em receptores já 
presentes no cérebro. 
Efeitos de marihuana no cérebro: 
Distribuição de receptores de canabinóides do tipo CB1 
Ligantes endógenas 
dos receptores de 
canabinóides = 
anandarnides 
Endogenous cannabinoid as a retrograde messenger from 
depolarized postsynaptic neurons to presynaptic terminals 
 
Recent studies have clarified that endogenous cannabinoids are released 
from depolarized postsynaptic neurons in a calcium-dependent manner 
and act retrogradely onto presynaptic cannabinoid receptors to suppress 
neurotransmitter release. 
Tratamento medicamentoso com Antiepilépticos: 
Objetivos principais: 
 
- Eliminar as convulsões 
- Reduzir a frequência o máximo possível. 
- Evitar os efeitos adversos associado ao 
 uso prolongado. 
- Ajudar o paciente a manter ou restaurar 
 seu estilo de vida. 
- Fenômenos como a adição e relapso não podem ser 
explicados somente pela liberação de dopamina no Acb . 
 
- Novos dados estão claramente indicando que a ativação 
de eferências glutamatérgicas vindas da amigdala e do córtex 
pré-frontal, assim como adaptações ao longo prazo nos 
neurônios alvos dessas projeções no Acb estão criticamente 
envolvidos na expressão de mecanismos de adição (Kalivas, 
2004). 
Uma única dose de cocaína é 
suficiente de causar LTP na VTA 
....It is suggested that structural plasticity associated with 
exposure to drugs of abuse reflects a reorganization of 
patterns of synaptic connectivity in these neural systems, 
a reorganization that alters their operation, thus contributing 
to some of the persistent sequela associated with drug use 
-including addiction. 
Muitas teorias recentes postulam que a repetitiva liberação de DA no 
Acb consequente ao uso de drogas de abuso, causa a “sensitização” ou 
alteração de mecanismos celulares de aprendizagem, resultando em 
associações estímulo-resposta aberrantes que constituem a base da 
dependência (DI CHIARA, 1998, 1999; KELLEY 1999a; BERKE e 
HYMAN, 2000).: 
Com uma exposição repetitiva a mesma recompensa (droga), as células 
dopaminérgicas param de disparar em resposta a própria recompensa, mas já 
disparam em uma resposta antecipatória aos estímulos condicionados 
(“cues”) que predizem a entrega da recompensa (Schultz et al., 2000). 
Efeitos de cocaína: 
PFC 
Saliency 
From: Volkow et al., (2003) 
OFC 
Hip. 
Amygdala 
VTA - NAc 
NAc = Núcleo accumbens 
OFC = Córtexorbitofrontal 
PFC = Córtex pré-frontal medial 
VTA = Área tegmental ventral 
Etapas do ciclo de adição: 
From: Volkow et al., The New England Journal of Medicine 374 (2016) 363 – 371. 
GAD-67 + TH 
O sistema de punição do cérebro: Vias da habênula para a área 
tegmental ventral e os núcleos da rafe envolvidas na sinalização 
de estímulos aversivos. 
Laboratório de Anatomia Funcional 
Fisiologia & Biofísica, Instituto de Ciências Biomédicas I – USP 
The anti-reward system: 1.) The habenular complex 
The habenular complex is composed of the medial habenula (MHb) and the lateral habenula 
(LHb) and has traditionally been considered a crossroad between the basal forebrain and 
monoaminergic cell groups in the midbrain and mesopontine tegmentum (Herkenham and 
Nauta, 1979, Sutherland, 1982 - Concept of the dorsal diencephalic conduction system). 
From: Hikosaka (2010) 
The habenula is hyperactive in healthy people when receiving 
negative feedback regarding a failed performance in a task: 
LHb neurons are powerfully activated by aversive stimuli and reward omission and 
inhibited by reward predictive cues or unexpected rewards. (Matsumato & Hikosaka 
2007; 2008). This response pattern is opposite of that observed in dopamine 
neurons. 
 
From: Hikosaka (2010) 
LHb neurons respond to aversive stimuli: 
LHb neurons encode negative prediction errors: 
 
When reward is predicted, a change in behavior depends on the 
recent history of reward, which is often referred to as reward 
prediction error (RPE). When the actual reward is larger than 
the predicted reward (that is, positive RPE) DA neurons fire and 
the action associated with the reward is facilitated (approach or 
Go). When the actual reward is smaller (that is, negative RPE), 
LHb neurons fire and the action is suppressed (avoid or No Go). 
Electrical stimulation of the LHb powerfully inhibits DA 
neurons in the substantia nigra and VTA at short latency 
through a GABA mediated mechanism (Christoph et al., 
1986; Ji & Shepard, 2007). 
From: Ji & Shepard (2007) 
Deep brain stimulation of the lateral habenula in 
treatment resistant major depression 
Alexander Sartorius a,*, Fritz A. Henn a,b 
 
Med Hypotheses 69:1305–1308 (2007). 
A hyperactive habenula = Depression? 
βCaMKII in Lateral Habenula Mediates Core 
Symptoms of Depression 
Kun Li,1,2* Tao Zhou,1,2* Lujian Liao,3† Zhongfei Yang,1 Catherine Wong,3† Fritz 
Henn,4 Roberto Malinow,5 John R. Yates III,3 Hailan Hu1‡ 
 
30 AUGUST 2013 VOL 341 SCIENCE www.sciencemag.org 
Synaptic potentiation onto habenula neurons in 
the learned helplessness model of depression 
Bo Li1,2*, Joaquin Piriz1*, Martine Mirrione2,3*, ChiHye Chung1*, Christophe D. 
Proulx1, Daniela Schulz3, Fritz Henn2,3 & Roberto Malinow1 
 
2 4 F E B R U A RY 2 0 1 1 | V O L 4 7 0 | N AT U R E | 5 3 5