Resumo_Introdução ao Sistema Endócrino e Regulação Hormonal

Prévia do material em texto

Fisiologia Humana/ Introdução ao Sistema Endócrino e Mecanismos de Ação Hormonal
Hormônios: São moléculas ou substâncias químicas que, quando secretadas, interagirão com células e mudarão o seu fenótipo, pois causarão efeitos biológicos particulares. Portanto, coordenam várias atividades biológicas do organismo. Por meio destas moléculas é que ocorre a comunicação intercelular. 
A célula alvo é aquela que expressa receptores para estas moléculas, que são específicos. Após a interação entre eles, alguma função celular será modificada.
Os hormônios são secretados em células específicas, são produzidos em baixas concentrações (mas estas são suficientes para realizar o efeito desejado), atuarão sobre células alvo depois de serem secretados no meio INTERNO.
A definição clássica de hormônio diz que são moléculas químicas produzidas em determinados tecidos, que regulam funções metabólicas e são secretadas na corrente sanguínea. Entretanto, o fato de ser secretado na corrente sanguínea é facultativo para estas moléculas. Atualmente, sabe-se que nem todas as moléculas que são consideradas hormonais são liberadas na corrente sanguínea, podendo também serem liberadas no espaço intersticial. Além disso, também nem todas atingem um alvo a longa distância.
Ex.: Um exemplo da exceção desta classificação é a somatostatina (que pode ser produzida em diferentes tecidos e tem sinalização diferente em cada um deles). Pode regular a ação de insulina e glucagon (inibidora, sempre de forma PAN inibitória) de forma parácrina no trato gastrointestinal.
As principais funções hormonais, são: 
1) Gerar respostas de mudança de função celular em células alvo;
2) Coordenar o desenvolvimento, crescimento, diferenciação e reprodução do organismo;
3) Integrar as funções corporais;
4) Coordenar respostas ao estresse (contrarregulação metabólica e hemodinâmica – pressão arterial, etc);
5) Regular o balanço de sódio e água nas células (importante para a regulação do volume de sangue e pressão arterial);
6) Regular o balanço de cálcio (importante para sinalização celular) e fosfato (importante pois é componente dos nucleotídeos e componente das reações de fosforilação que ativam ou inativam enzimas com funções no metabolismo). Preserva, então, funções em prol da sinalização celular e integridade de membrana;
7) Regular o balanço energético, controlando a estocagem de nutrientes, por exemplo.
Aspectos gerais:
1) Transporte: Podem ser transportados pelo sangue ou liquido intersticial, livres ou associados a proteínas plasmáticas;
2) Degradação: São degradadas no fígado e excretada pelas fezes e pelos rins;
3) Composição química: 
3.1) Derivados de aminoácidos: proteínas e peptídeos (glucagon, insulina, hormônios da adenohipófise, ADH e os demais) 
AA’s: Tiroxina, T3, adrenalina – São HIDROSSOLÚVEIS
Ex.: No caso de hormônios que são AA’S -> tirosina origina adrenalina e noradrenalina, triptofano origina a serotonina. Sua síntese depende da disponibilidade de AA’s!!!
Hormônios que são peptídeos/ptns -> existem genes específicos para a sua produção, que são expressos mediante ação de fatores transcricionais;
- Já que possuem natureza POLAR, podem circular livres tanto no sangue quanto no interstício. 
EXCEÇÃO: IGF1 E GH (HORMÔNIO DO CRESCIMENTO): SÃO HIDROSSOLÚVEIS, MAS UTILIZAM O TRANSPORTE ASSOCIADO A PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS;
Os hormônios tireoidianos, por apresentarem iodo associado a tirosina (que tem caráter hidrossolúvel), ficam com um caráter lipossolúvel. Desta forma, também precisam de proteínas para o transporte.
- Alguns destes hormônios tem meia-vida;
- Alguns tecidos possuem proteínas que auxiliam na degradação do complexo molécula-receptor e os internalizam em lisossomas, degradando-os.
- Possuem receptores extracelulares, com domínios transmembrana. Por serem lipossolúveis não conseguem atravessar a membrana com facilidade.
T3 e T4: derivados de amina.
3.2) Derivados do colesterol ou esteroides: São produzidos no córtex adrenal e nas gônadas. Ex.: Hormônios sexuais (androgênio, progesterona, estrógeno)/ Corticosteróides (glicocorticoides, mineralocorticoides, androgênios adrenais)/ Vit D.
Obs.: as diferentes formas de vitamina D são originadas por análogos de colesterol (calciferóis); podem ser derivados de ácidos graxos, como as prostaglandinas.
- Estes hormônios, por serem lipossolúveis, possuem muita dificuldade em serem transportados, tanto no meio intersticial quanto vascular. Por serem apolares, precisariam formam gotas de gordura, que poderiam gerar trombos. Por isso, necessariamente, são carreados por proteínas transportadoras.
Possuem receptores INTRACELULARES, já que conseguem atravessar facilmente a membrana lipídica.
Proteínas Transportadoras (carreadoras):
Geralmente carreiam hormônios lipossolúveis (exceção ao GH). São globulinas e então denominadas de “BG”. Dependendo do hormônio ao qual se ligam, têm diferentes denominações.
TBG – hormônios tireoidianos; ABG – andrógenos, etc.
Além disso, existem as albuminas, que fazem o transporte de hormônios lipídicos em geral.
*Função das proteínas: 1) Conferem hidrossolubilidade às moléculas lipossolúveis, possibilitando o seu transporte pelo interstício ou sangue;
 
2) Impede a ação hormonal: quando associadas à molécula, o hormônio não fica ativo. Apenas a molécula livre pode interagir com o receptor, de forma que assim que está livre é internalizada para o meio intracelular;
Exceção: GH, as proteínas carreadoras fazem parte do mecanismo de ação (Está relacionado a doenças)
Portanto, o seu efeito depende da quantidade de hormônio livre.
4) Formam um pool sérico destas moléculas no organismo, facilitando o estoque destas e dificultando a sua evasão;
5) Diminuem a eliminação do hormônio (associado a elas, não são degradados com facilidade) – Preserva a meia-vida.
Sistemas hormonais clássicos: Apenas células com receptores para o hormônio irão sofrer o efeito deste.
1) Endócrino: Uma célula de origem epitelial secreta um hormônio, que é lançado na corrente sanguínea (necessariamente) e atinge células alvo que estão em longas distâncias (tecidos diferentes);
2) Parácrino: A célula secretora produz e secreta a molécula para o interstício (não vai para a corrente sanguínea). A molécula irá atingir as células vizinhas, do mesmo tecido (pode cair no sangue também, mas geralmente não);
3) Autócrina: A célula produz e secreta a molécula como líquido intersticial e volta a agir na mesma célula;
4) Neuroendócrina: há impulso nervoso. Pode haver a liberação de neurotransmissores ou peptídeos neurais. Nesse caso, o neurotransmissor cai na corrente sanguínea e atinge uma célula alvo.
Sistemas hormonais não clássicos:
1) Criptócrino: o hormônio é secretado e atinge o seu alvo num “sistema fechado”, envolve células diferentes mas relacionadas entre si. É o caso da testosterona nas células de Sertoli e espermátides. O hormônio age ali e não cai no interstício;
2) Justácrino: a molécula secretada não se distancia da célula secretora (pode ser que aconteça, e aí ela fica solúvel), mas passa a fazer parte da membrana externa da célula secretora, sustentada por uma haste. Assim, fica aderida à MP e sua capacidade de ação se restringirá às células vizinhas; ex.: TNF alfa
3) Intrácrino: A síntese do hormônio e a ligação ao seu receptor específico ocorrem dentro da mesma célula. A diferença em relação à sinalização autócrina é que o hormônio não é secretado.
Então, ocorre apenas p/ células que possuem receptores INTERNOS.
Ex.: T4 entra na célula, produz T3 e ali mesmo T3 exerce o efeito.
Regulação hormonal: para controle da produção hormonal. Deve haver equilíbrio entre estímulo e inibição de síntese e secreção hormonal. 
O mecanismo mais comum para esta regulação é o feedback negativo, já o positivo é menos frequente. O feedback negativo se baseia na ativação de mecanismos de inibição da síntese e secreção do hormônio, quando a sua quantidade está aumentada. Quando esta começa a diminuir novamente, os mecanismos são inibidos e agora ele passa a ser estimulado novamente.Assim, há uma concentração constante que oscila.
O feedback pode apresentar looping longos ou curtos.
Portanto, há inibição da sua síntese e secreção quando os hormônios estão numa quantidade considerada ideal.
Ex.: 1. (Eixo hipotálamo-hipófise-glândula periférica)
Secreção de T3 e T4 pela tireóide.
O hipotálamo produz o hormônio TRH, estimulador da secreção de TSH (tireotrofina) que estimula a produção de T3 e T4 pela tireóide. A partir do momento em que os níveis de T3 e T4 aumentam, podem agir na inibição da produção de TRH e TSH. 
- Alça longa: o hormônio volta a agir por todo o caminho, até hipotálamo-hipófise, inibindo ambos;
- Alça curta: o hormônio da hipófise age no hipotálamo e o inibe.
2. Fora deste eixo, há o exemplo da insulina, que tem a secreção regulada pela concentração de glicose sanguínea (hormônio + substrato relacionado à ação). 
Com a elevação plasmática de glicose, a secreção de insulina é estimulada para aumentar a captação de glicose pelas células. Assim, o nível de glicose vai caindo e o de insulina volta a cair também, consequentemente.
OBS.: Feedback positivo: Trabalho de parto.
Há liberação de ocitocina para estimular as contrações uterinas. Quanto mais elas ocorrem, mais o hipotálamo é estimulado para produção de mais ocitocina até que o bebê seja completamente parido. 
No ciclo menstrual, o estrogênio estimula ainda mais a hipófise e o hipotálamo para a sua própria síntese e secreção.
Ritmo e Pulsatilidade de Secreção
No hipotálamo há o núcleo hipotalâmico, que controla o ritmo de secreção e pulsos secretórios dos hormônios. Esse ritmo de secreção deve-se ao fato de que esta pode variar ao longo do dia ou de vários dias.
Ex.: Cortisol -> A secreção é aumentada pela manhã, e menor pela noite (ritmo circadiano de secreção);
GH -> secreção aumentada à noite. Portanto, quem trabalha à noite acaba tendo uma deficiência em crescimento, pois durante o sono se dá a maior liberação desde hormônio.
 
Os pulsos secretórios referem-se à pulsatilidade que se refere a uma secreção constante hormonal, mas que é obtida em intervalos curtos de minutos. Isto faz-se necessário para deixar uma concentração constante hormonal.
Estes efeitos são necessários, pois: 1) Proporciona repouso para a célula secretora (é bom que não fique sobrecarregada);
2) Determina o padrão de expressão de receptores específicos, importante para concretizar a ação hormonal (pensar no GLUT4, q é expresso no momento que glicose/insulina aumentam);
3) Preserva o efeito biológico do hormônio (ele faz efeito pois naquela hora é o ideal para a sua ação)
EFEITO BIOLÓGICO X AÇÃO CELULAR
O efeito biológico do hormônio refere-se a qual mudança ele vai causar no fenótipo da célula. Ou seja, efetivamente, qual a consequência da sua ação.
Ex.: Efeito biológico da INSULINA -> controlar/reduzir os níveis de glicose no sangue. É hipoglicemiante.
A ação celular, refere-se a como esse hormônio irá interagir com o receptor a fim de conseguir o efeito biológico. Inclui a dinâmica da cascata intracelular.
Ex.: A insulina interage com o receptor na célula alvo e gera diferentes sinais internos para expor GLUT4 na membrana da célula. Este, irá transportar a glicose sanguínea para o interior celular. 
A consequência é o efeito biológico.
	MECANISMOS DE AÇÃO HORMONAL E RECEPTORES
	Devido à estrutura química dos dois diferentes tipos de hormônios e as características físico-químicas que elas conferem a estes, os receptores para as moléculas, na célula alvo, podem estar tanto na membrana, de forma externa, quanto intracelularmente.
	Os hormônios esteroides ou lipossoluiveis conseguem interagir facilmente com a bicamada lipídica celular e, portanto, geralmente possuem receptores intracelulares (sua ação geralmente está associada à modulação de expressão gênica.
Obs.: o hormônio T3 é hidrossolúvel mas, por possuir lipossolubilidade têm receptores intracelulares.
Prostaglandinas são lipossoluiveis, mas possuem receptores de membrana.
Já os hormônios hidrossolúveis, por não conseguirem interagir facilmente com esta camada de lipídeos, geralmente possuem receptores de membrana. 
· Os receptores garantem especificidade na ação biológica de determinado hormônio. Eles são tecido-específicos e a molécula hormonal.
1) Em tecidos distintos há expressão de receptores tecido-específicos. Onde não houver receptor, não há ação biológica daquele hormônio;
2) Em tecidos diferentes, pode haver a expressão de receptores para um mesmo hormônio, mas pela necessidade específica de cada um deles, a resposta desta interação é distinta. Até mesmo a cascata intracelular muda.
Ex.: Insulina (IR). No musculo esquelético, a interação da insulina com seu receptor estimula a glicogênese; já no tecido adiposo, estimula a lipogênese. 
3) Numa mesma célula pode haver receptores para um mesmo hormônio, mas com especificidade diferente. Portanto, acabam gerando respostas diferentes à interação.
Ex.: Adrenalina (ADR) -> Nas células do pâncreas, podem haver receptores que estimulem a transdução de sinal por duas vias. Portanto, para a mesma célula, este hormônio pode inibir ou estimular a secreção de insulina.
· Os mecanismos de ação podem induzir a formação de segundos mensageiros (ativação de AMPc; ativação de IP3) ou podem agir ativando diretamente algum gene.
· Os receptores podem ser IONOTRÓPICOS (quando o efetor é um canal iônico, a ação é em milissegundos);
METABOTRÓPICOS (o efetor é um canal ou uma enzima. Geralmente via Ptn G ou enzimas e demora segundos)
LIGADOS A QUINASES – tirosina-quinase, proteínas-cinase ou guanilato ciclase (o efetor são ptns quinases e a ação demora horas);
NUCLEARES (quando o efetor é a transcrição gênica, e demora bastante – horas).
· A interação dos receptores com o hormônio gera uma amplificação/cascata de sinais que culminará num efeito biológico.
1. Receptores de MEMBRANA
a) Acoplados à proteína G.
A proteína G é transmembrana e possui 7 domínios. A porção extracelular é a que interage com o hormônio. A ptn G possui 3 subunidades (alfa – associada a uma molécula de GDP ou GTP, beta e gama). De acordo com o tipo de ptn G, ela pode ser:
Gs (estimulatoria) -> aumenta os níveis do segundo mensageiro AMPc, pois estimula a adenilato ciclase (associada a uma molécula de GDP)
Gi (inibitória) -> Diminui os níveis do segundo mensageiro, pois inibe a adenilato ciclase. (associada a uma molécula de GDP
OBS.: Os hormônios podem atua r formando AMPc (ativa a proteína quinase) ou podem inibir a formação do AMPc. 
Ex: A maioria dos hormônios hipofisários utilizam o 2º mensageiro AMPc . 
Outro mecanismo de ação = Inusitoltrifosfato (IP3/Ca++). 
 
Mecanismo: Quando o hormônio ativa o receptor, o complexo de proteínas alfa, gama e beta estão inativos, quando existe a associação com o receptor vai haver conversão de GDP em GTP. Isso faz com que a subunidade alfa à qual está ligado o GT P se dissocie das subunidades beta e gama da proteína G, e interaja com as proteínas alvo ligadas à membrana (enzimas) que iniciam sinais intracelulares. 
Essa é a via de transdução do sinal ou via de sinalização . A via é desativada 
por meio da internalização do hormônio e ou do receptor. 
 
GDP + subunidade alfa à inativo 
GTP + subunidade alfa à ativo 
 
ü Resumo: 
Proteína G + hormônio à Ativa subunidade alfa à tiva adenilato ciclase (catalisa a transformação de ATP em AMPc à 
AMPc à ativa proteínas quinases (podendo ser PKA e PKC, que terão alvos distintos).
· Mecanismo com adenilato ciclase: envolve a ligação de hormônio ao receptor acoplado por proteína Gs ou Gi e, dep ois ativação ou inibição de adenilil ciclase, levando a aum entos ou diminuição de AMPc intracelular. AMPc (segundo mensageiro), então amplifica o sinal hormonal produzindo ações fisiológicas finais. 
 
1. Hormônio se liga ao receptor na membrana celular, produzindo alteração 
conformacional na subunidade alfa -s, o que produz duas alterações:o 
GDP é liberado da subunidade alfa -s e é substituído por GTP e a subunidade alfa-s se separa. 
2. Com plexo alfa-s – GTP migra pela membrana celular e se liga a adenilil ciclase e a ativa. A adenilil ciclase catalisa a conversão d e ATP em AMPc que serve como segundo mensageiro. 
3. O AMPc envolve a atividade de proteínas quinases . 
4. O AMPc intracelular é degradado à metabólicos inativos, 5’ AMP, pela 
enzima fosfodiesterase, desligando o segundo mensageiro.
Resumo de Fisiolog ia Sistema Endócrino 
 
Gabriela Carvalho Abreu Página 6 
Ex: Via AMPc: ACTH, LH, FSH, TSH, HCG, CRH, PTH, calcitonina, glucagon 
Obs.: PKA pode mediar os efeitos metabólicos para: cetogenese, glicólise, glicogenólise, gliconeogênese, etc.
Mecanismo via IP3/Ca2+: 
PTN G à GTP à Ativa fosfolipase C à Ativa PiP2 àForma DAG e IP3 à Atua 
REL à Libera Ca2+. 
Mecanismo da Fosfolipase C : envolve a ligação do hormônio ao receptor e 
acoplamento por proteína Gq à fosfolipase C. Os níveis intracelulares de IP3 e 
Ca+2 são aumentados, produzindo as ações fisiológicas finais. 
 
1. Hormônio se liga ao receptor na membrana celular, produzindo 
alterações conformacionais na subunidade alfa -q. O GDP liberado da subunidade alfa-q, e é substituído por GTP que se separa da subunidade alfa-q. 
2. O complexo alfa -q – GTP migra pela membrana celular e se liga a fosfolipase C. A fosfolipase C ativada catalisa a liberação de PiP2, IP3 e DAG (diacilglicerol). O IP3 gerado causa libe ração de cálcio dos estoques intracelulares do retículo endoplasmático liso. 
3. Juntos, Ca+2 e DAG ativam proteínas quinases.
*Ptns calmodulinas dependentes de cálcio podem ser ativadas.
Ex.: GnRH, TRH, GHRH, ocitocina.
- As respostas que utilizam os mecanismos de 2º mensageiros podem ser lentas ou rápidas, dependendo do seu alvo. 
Respostas rápidas geralmente tem como alvo enzimas que participam de vias metabólicas, por exemplo, quando ativada pela via do AMPc, a PKA pode fosforilar enzimas envolvidas em diversos processos metabólicos, o que irá causar um desfecho biológico de acordo com o hormônio envolvido na cascata.
Já as respostas lentas, geralmente estão associadas a enzimas que estimulam fatores de transcrição de determinados genes. A proteína quinase PKC pode recrutar CREB, por exemplo, que estimulará um gene CRE (induzido por AMPc) a ser expresso.
b) Receptores associados a enzimas
· Com atividade tirosina-quinase. Ex: receptor de insulina e leptina
Diferentemente da ptn G, esses receptores são proteínas com um único domínio transmembrana, que formam dímeros. 
Estes se autofosforilam pelo domínio interno e, assim, ficam ativados, transduzindo o sinal que levará à exposição de GLUT4 nas membranas, favorecendo a entrada de glicose, contribuindo para a hipoglicemia.
Essa interação entre o hormônio e o receptor também envolve o recrutamento de toda uma via que irá estabelecer conexões com genes fatores de transcrição Foxa2 e Foxo1, que são fatores de transcrição para o controle da glicemia e acumulo de gordura hepática.
Há diferentes vias que, se comprometidas de alguma forma, podem gerar graves efeitos, comprometendo o fígado e a normoglicemia.
c) Associados a proteínas cinase ex: GH, leptina, EPO
Estes receptores possuem atividade enzimática intrínseca no seu domínio citosólico. Ao interagirem com o receptor, o domínio citosólico se auto-fosforila, ativando a via JAK/STAT. Uma vez fosforilada por JAK, as Stats se dimerizam e seus alvos são fatores transcricionais.
OBS.: No caso da leptina, a sua sinalização é interrompida por SOCS3 (supressoras da sinalização de citocinas): regulador negativo que inibe a fosforilação de JAK-2.
d) Receptor Guanilato Ciclase ex.: hormônio cardíaco FAN (ANP).
A guanilato ciclase é um receptor também para NO. Esta produz GMPc que ativa PKGs para diversas finalidades.
- Receptores Intracelulares
1. Receptor CITOPLASMÁTICO associado a HSP (proteína do choque térmico).
As proteínas HSP auxiliam na ativação do receptor, pois permitem que ele tenha uma boa interação com a molécula (hormônio) de ligação. Também impede que o receptor vá ao núcleo antes de estar associado à molécula hormonal.
O hormônio se liga ao receptor associado ao complexo HSP. Este, ativado, migra ao núcleo onde encontra a molécula de DNA em um gene específico.
Neste caso, o esteroide atravessa a membrana plasmática e interage diretamente com o receptor, afastando a HSP (se houver) e se transloca ao núcleo para o gene alvo.
2. Receptor intranuclear associado HSP. 
3. Receptor intranuclear associada diretamente ao DNA
Obs.: Doença relacionada ao cortisol, mas não diretamente pelo excesso de cortisol: uma HSP mutada não reconhece o receptor de cortisol. Dessa forma, o receptor não espera a chegada do hormônio para se direcionar ao gene. Ele vai, com ausência do hormônio, direto ao gente. Essa é uma das importâncias da ptn
A estrutura do receptor contem 3 partes principais: Transativação / Ligação ao DNA / Lingante+dimerização (ele se dimeriza a outro receptor).
O domínio de ligação ao DNA possui um elemento de interação com o elemento responsivo ao ligante (que seria o gene). Trata-se de 2 “dedos de zinco” estrutura formada por um átomo central de zinco e 4 resíduos de cisteína. 
Exemplo: Hormonio tiroidiano: T4 se transforma em T3 e entra na célula, já se liga direto ao seu receptor que já está associado a um gene específico. Este gene, que antes estava reprimido por ptns corepressoras agora tem o recrutamente de ptns coativadoras, que irão auxiliar na transcrição deste gene.
Esse gene pode ser o GH, por exemplo, que é dependente de T3. Portanto, se nascermos com hipotireoidismo podemos ter baixa estatura.
· Porque estudar os mecanismos de ação hormonal?
1. Para conhecer efeitos farmacológicos e assim focar num tratamento para melhora da ação hrmonal (hipoglicemiantes, tireomimeticos etc);
2. Conhecer a fisiopatologia de algumas doenças, como as síndromes de resistência hormonal
a) Diabetes Melitus tipo 2: a insulina não consegue interagir com o receptor e por isso nã há transdução de sinal e por isso não há efeito biológico (hiperglicemia + hiperinsulinemia)
b) Obesidade: não há funcionamento dos receptores de membrana para leptina. A própria leptina inibe a sua própria produção. Ela seria a responsável por inibir a ingestão alimentar, no hipotálamo. 
c) Há uma síndrome em que o genótipo do individuo é masculino, mas o seu fenótipo é feminino. Devido a uma resistência à testosterona, não houve diferenciação sexual intrauterina e o testículo não desceu.
image1.jpeg
image2.png
image3.png