Resumo_Eixo Hipotálamo-Hipófise

Prévia do material em texto

Fisiologia – Eixo Hipotálamo-Hipófise
Este eixo se intercomunica e faz parte do sistema neuroendócrino. Uma interação entre o sistema nervoso e endócrino, que formam uma unidade funcional que exerce controle sobre todas as glândulas endócrinas. Com isso, controlam todos os processos fisiológicos do organismo.
1) Hipotálamo
O hipotálamo é uma região do encéfalo, sendo uma pequena parte do diencéfalo. Localiza-se acima da glândula hipófise e abaixo do tálamo. Representa uma parte muito importante do SNC, relacionada a uma série de processos fisiológicos (controle da temperatura corporal, ingestão alimentar, etc).
Sua localização é estratégica: está ao redor do 3º ventrículo, o que é muito importante para receber informações da periferia. Estas, são recebidas por meio de canais fenestrados por onde passam substâncias que agem diretamente no hipotálamo.
A regulação engloba: manutenção do meio interno, regulação de temperatura, concentração e disponibilidade de substratos energéticos e estruturais, controle da reprodução, peso corporal, ingestão alimentar, liberação de hormônio hipofisiotróficos, ciclo circadiano, etc.
Ele é dividido em grupamentos neuronais, relacionados ao controle da função endócrina -> hipotálamo endócrino. Além destes elementos neurais “normais”, também há neurônios especializados para a produção de hormônios do tipo peptídicos: são os neurônios peptidérgicos (são produzidos no corpo celular e quando é gerado o estímulo nervoso, a substancia onde, por influxo de cálcio, determinará a secreção de hormônios que estão estocados em vesículas). 
O hipotálamo é, ainda, dividida em núcleos que constituirão sistemas distintos, que terão ligação com a hipófise em suas duas porções (adeno-hipófise e neuro-hipófise). 
Os neurônios hipotalâmicos que se relacionam com a neuro-hipófise constituem o Sistema Magnocelular. Estes neurônios são diferenciados, pois possuem corpos celulares maiores e longos axônios que se prolongam até a hipófise posterior ou neuro-hipófise. Portanto, há uma comunicação e transporte FÍSICO desses neurocomunicadores. O transporte é axonal, sem comunicação sanguínea. Estes neurônios, cujo corpo celular produz os peptídeos neuro-hipofisários, estão em núcleos supra-ópticos e paraventriculares, de onde partem os axônios que trafegam toda a haste hipofisária, até a neuro-hipófise. 
Já os neurônios que se relacionam com a adeno-hipófise constituem o sistema Parvicelular: neste, os neurônios são mais curtos e estão em núcleos paraventriculares, pré ópticos e arqueados. A não necessidade de axônios mais longos deve-se ao fato de que os seus axônios convergem diretamente para a EMINÊNCIA MEDIANA, onde secretam os hormônios diretamente no sistema vascular (sistema porta hipotálamo-hipofisário, que depois atingirá os tecidos-alvo.
Eminência mediana: Contêm o sistema porta hipofisário. é um ponto de convergência e interface entre o sistema nervoso e endócrino, e integração entre hipotálamo e hipófise. Local onde os terminais axônicos irão liberar os hormônios para a adeno-hipófise. Portanto, há comunicação sanguínea. É uma rede de capilares que faz com que o sangue coletado na eminência mediana perfunda a adeno-hipófise. 
A eminencia é vascularizada pelas artérias hipofisárias, dando origem a uma rede de capilares responsável pela coleta dos neuropeptídios secretados pelo hipotálamo. 
· Neurohormônios e fatores liberados pelo hipotálamo
São diversos os hormônios hipotalâmicos. Descobriu-se que muitos deles são encontrados em regiões que não são o SNC, exercendo funções moduladoras. Geralmente se encontram, também, no sistema digestivo, participando como moduladores do SNC entérico. Ex.: a somatostatina é encontrada também no pâncreas e por interação parácrina tem efeito PAN inibitório na secreção e insulina e glucagon. Portanto, estes hormônios possuem outras funções.
A maior parte deles age na célula alvo pelo mecanismo de ação que estimula adenilato ciclase/AMPc (PTN Gs). Outros, associados à PTN Gi, como a somatostatina, agem diminuindo os níveis de AMPc. Ou ainda, podem induzir a via da Fosfolipase C, PTN Gq, liberando cálcio e aumentando sua concentração citosólica. Portanto, os mecanismos de ação ou envolvem o Cálcio ou o aumento/diminuição de AMPc.
	TRH
	Hormônio liberador de tireotrofina 
	Estimula TSH (estimula a tireóide a produzir T3 e T4)
	Ptn Gq: Fosfolipase C -> IP3-DAG (PKC) -> Aumenta níveis de Ca++
	GnRH
	Hormônio liberador de gonadotrofina
	Estimula FSH e LH
	Ptn Gq: Fosfolipase C -> IP3-DAG (PKC) -> Aumenta níveis de Ca++
	CRH
	Hormônio liberador de corticotrofina
	Estimula ACTH (adrenocorticotrófico) – estimula a adrenal a produzir seus hormônios 
	Ptn Gs: Adenilato Ciclase -> AMPc -> Estimula ação da PKA
	GHRH
	Hormônio liberador de somatotrofina (ou GH)
	Estimula síntese e liberação de GH (hormônio do crescimento)
	Ptn Gq: Fosfolipase C -> IP3-DAG (PKC) -> Aumenta níveis de Ca++ 
Ou
Ptn Gs: Adenilato Ciclase -> AMPc -> Estimula ação da PKA
	GHIRH
	Hormônio inibidor da liberação do GH (pode ser a somatostatina)
	
	Ptn Gi: Adenilato Ciclase -> diminuição dos níveis de AMPc e inibição da ação da PKA.
	PRF
	Fator liberador de prolactina (PrL) – pode ser o TRH 
	Estimula a síntese e liberação de prolactina
	Ptn Gq: Fosfolipase C -> IP3-DAG (PKC) -> Aumenta níveis de Ca++ 
	PIF
	Fator inibidor da prolactina (DOPAMINA)
	
	Ptn Gq: Fosfolipase C -> IP3-DAG (PKC) -> Aumenta níveis de Ca++ 
Ou
Ptn Gi: Adenilato Ciclase -> diminuição dos níveis de AMPc e inibição da ação da PKA.
Obs.: 1) O aumento de cálcio intracelular irá aumentar a liberação de vesículas contendo o hormônio em questão;
2) Nos casos onde há mais de um mecanismo possível para a ação do hormônio, o que define é a ligação específica com o receptor. Mesmo que em células iguais, pode ter ação diferente pela diferença no receptor.
3) A prolactina circulante está mais relacionada à existência ou não de inibição por dopamina que pela liberação do seu fator liberador.
Galactorréia: doença em que a sintomatologia é a liberação de leite sem que a mulher esteja amementando. O tratamento pode ser feito pela ingestão de agonistas de dopamina sintéticos, que estimulam a liberação de dopamina para inibir a super liberação de prolactina.
2) Hipófise 
Também chamada de glândula pituitária, trata-se de uma glândula endócrina pequena que se encontra na base do encéfalo, abaixo do hipotálamo. Está situada dentro de uma cavidade do osso esfenoide (sela turca). É conectada ao hipotálamo por meio de uma haste hipofisária.
Todas as suas funções endócrinas são reguladas pelo hipotálamo e por alças de retroalimentação positivas e negativas. Pela sua função, também está envolvida em todas as funções endócrinas do organismo.
- Hipófise anterior ou adeno-hipófise: componente de origem epitelial, derivada do teto da cavidade bucal. Apresentam RE desenvolvido, que indica alta capacidade de síntese proteica.
- Hipófise posterior ou neurohipófise: componente neural, origem do assocalho do diencéfalo. Possui diversas terminações nervosas. 
ADENO-HIPÓFISE
É composta por 5 tipos celulares, os quais são alvos dos hormônios hipotalâmicos, que regulam positivamente ou negativamente cada uma dessas células que são produtoras hormonais.
1. Tireotrofo (TSH)
2. Gonadotrofo (FSH e LH)
3. Corticotrofo (ACTH)
4. Somatotrofo (GH)
5. Lactotrofo (PrL)
**Depois de regulados, agirão no tecido alvo.
**Mais de 60% da adeno-hipófise é de células somatotróficas.
- Os hormônios adeno-hipofisários podem ser:
1) Glicoproteicos: TSH, FSH, LH
A especificidade biológica é dada pela subunidade beta que é única.
2) Peptídicos: São derivados de um neuropeptídio grande, o POMC, que é produzido no corticotrofo e é estimulado a ser fragmentado. De acordo com a porção que é cortada na clivagem pós-tradução, confere-se a sua especificidade biológica (ACTH, beta-endorfina).
3) Proteicos: GH, Prolactina
Sua estrutura química é semelhante, por isso agem de forma semelhante.
· Eixos Endócrinos: São compostos por neurônios hipotalâmicos, células daadeno-hipófise e glândulas endócrinas periféricas.
Em que os neurônios hipotalâmicos liberam hormônios de liberação específicos para estimular a secreção de hormônios hipofisários específicos. Os hormônios tróficos agem em glândulas alvo periféricas específicas, estimulando-as a liberar hormônios periféricos.
Geralmente a regulação da via é dada por retroalimentação negativa sobre o hipotálamo e a hipófise, inibindo, então, a produção e secreção dos hormônios de liberação e hipofisários.
Portanto, a partir do momento que o hormônio periférico diminui em concentração, a secreção dos hormônios hipotalâmicos e hipofisários, aumenta. Quando a concentração do hormônio periférico é elevada, o hipotálamo e a hipofise diminuem a secreção, devido a retroalimentação negativa.
1. Eixo Hipotalamo-hipófise-adrenal.
Os corticotrofos são estimulados pelo CRH, hipotalâmico, e assim, produzem ACTH ou corticotrofina, que estimula o córtex adrenal. 
O ACTH é originado pela fragmentação do peptídio POMC (origina endorfina e MSH, também). Os outros fragmentos não possuem papel fisiológico nos humanos. 
Portanto, o CRH estimula a secreção de ACTH e aumenta a transcrição do gene da POMC. O ACTH irá agir no córtex adrenal aumentando a produção principalmente de cortisol. 
**O aumento dos níveis de cortisol irá agir por feedback negativo na glândula hipofisária (inibindo ACTH) e no hipotálamo (inibindo CRH). Cortisol inibe também a expressão de POMC.
**Os principais efeitos do cortisol, são: lipólise, aumento da degradação proteica, gliconeogênese, anti-inflamatório, aumento da glicose sanguínea.
· Ritmo circadiano e pulsatilidade: ACTH e cortisol
A secreção de ambos ocorre em pulsos. Sua secreção tem um padrão diário pronunciado, com um pico de secreção pela manhã (ao fim do sono profundo ele é liberado e nos faz acordar).
Obs.: Devido à função de degradação proteica e a liberação pela manhã, por isso dizem que é melhor malhar à noite, para estimular a síntese proteica (massa magra).
2. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide
O hipotálamo produz TRH (nível mais alto à noite), que estimula a produção de TSH pela hipófise. Esta, atuará nos folículos tireoidianos, estimulando a produção de T3 e T4.
A forma ativa do hormônio tireoidiano é a triiodotironina (T3). Portanto, esta agirá no feedback negativo, inibindo o hipotálamo e a hipófise, diminuindo, então, os níveis de TSH e TRH.
OBS.: A ação de TSH nos folículos tireoidianos também pode ser dada por meio do aumento da secreção de cálcio (Fosfolipase C)
3. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Testículo/Ovário
 A secreção de FSH e LH são reguladas pelo GnRH (hipotálamo). Este é liberado e age naa gônadas hipófise, estimulando a secreção e liberação de FSH e LH.
GnRH é liberado em pulsos. Quando sua frequência é de um pulso por hora, aumenta a secreção de LH. Quando é mais baixa, aumenta a secreção de FSH. 
FSH e LH, depois de liberados, irão agir nas gônadas, estimulando a síntese e secreção de testosterona e estrógeno. Estes, agem com retroalimentação negativa sobre o hipotálamo e a hipófise. 
**A inibina, das gônadas, exerce retroalimentação negativa sobre FSH.
Nas mulheres, progesterona e testosterona agem com retroalimentação negativa no hipotálamo e na hipófise. O estrogênio também pode agir na retroalimentação negativa de FSH e LH.
EXCEÇÃO: Durante 48h antes da ovulação, quanto mais estrogênio é liberado, mais ele estimula hipotálamo e hipófise e assim mais estrogênio é produzido -> RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA.
**A noradrenalina estimula positivamente a secreção dos hormônio e os gonadotróficos estimulam negativamente (pois são o produto).
**Efeitos: 
Ovário: síntese de estrógenos e crescimento e maturação dos folículos ovarianos;
Testículos: espermatogênese e síntese de andrógeno.
4. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Hepático
O GHRH produzido pelo hipotálamo estimula os somatotrofos a produzirem GH (somatotrofina ou hormônio do crescimento). Intensifica a secreção e expressão do gene GH.
A somatostatina é liberada pelo hipotálamo para a inibição da secreção de GH pela hipófise.
O GH pode ter efeito direto ou indireto nas suas células-alvo (por meio de IGF-1). O fígado, portanto, é um importante alvo do GH, pois estimulará a produção hepática de IGF-1. 
O mecanismo de ação do GH difere dos anteriores, visto que está relacionado à via de sinalização JAK/STAT (receptor tirosina-quinase). Para a interação com o receptor, o hormônio precisa estar associado à GHBP (ptn de ligação do GH), essa é a sua função além de aumentar a sua meia vida.
Obs.: Esta situação está relacionada à uma patogenia (Anões de Laron). Eles não possuem receptores normais para GH- são mutados. Mas a secreção de GH é normal. Eles não possuem níveis normais de GHBP, mostrando a sua importância na interação com o receptor.
**Ao se ligar ao receptor tirosina-quinase, este se dimeriza e a ptn JAK-2 associada se autofosforila, estimulando a fosforilação das STATS. Estas, agora ativadas, vão ao núcleo para aumentar a expressão de genes específicos: um dos produtos é SOCS2, que inibe a via.
· Um dos alvos das STATS pode ser o gene de expressão de IGF-1 nos hepatócitos (dependente de GH).
Os efeitos indiretos do GH ocorrem quando os efeitos de crescimento de vísceras, esqueletos e cartilagem é dada pelos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs). Eles têm ações autócrinas, parácrinas e endócrinas. Eles podem ocupar os mesmos receptores que a insulina, por serem semelhantes e, portanto, algumas ações também serão semelhantes: captação de glicose (externalização de GLUT-4, síntese proteica e de DNA).
São transportados por IGFBPs, que também são necessárias à interação com o receptor).
A via de IGF-1 pode ser das MAP quinases (levará à proliferação celular e controle apoptótico) ou PI3-quinase, que levará a efeitos semelhantes ao da insulina.
IGF-1 é responsável pela retroalimentação negativa, inibindo a síntese e secreção de GH pela hipófise e de GHRH pelo hipotálamo.
O GH possui ação em diversos tecidos e é HIPERGLICEMIANTE. Portanto, não é aconselhável utilizá-lo para perda de peso ou ganho de massa muscular magra, nem mesmo contra o envelhecimento. Este só faz efeito naqueles que realmente possuem deficiência de GH. Aos outros, pode causar diabetes.
Com o decorrer da idade, a liberação geral deste hormônio diminui. O seu pico é na puberdade (estirão).
Idosos têm uma deficiência fisiológica do hormônio.
1. Tecido adiposo: aumenta a lipólise e diminui a captação de glicose;
2. Fígado: aumenta a produção de RNA, proteínas, gliconeogênese, síntese de IGFBP, de IGF e número de células;
3. Músculo: diminui a captação de glicose, aumenta a captação de AA’s e portanto aumenta a massa corporal magra.
**A secreção de GH exibe um ritmo de secreção: durante o sono profundo há altos picos de secreção hormonal. Intercalando e durante o dia, os picos são mais baixos ou indetectáveis. Portanto, pessoas que trabalham durante a noite ou que têm distúrbios no sono podem apresentar problemas de crescimento e desenvolvimento.
Obs: A somatrotopina, conhecido por GH, é o hormônio do crescimento. Esse hormônio é reconhecido como potente agente anabólico. Sua síntese endógena é bem complexa porque sofre influência de diversos fatores. No hipotálamo estão presentes os neuropeptídios GHRH (liberador de GH) e o GHRIH- somatomedina (inibidor de GH), que, quando liberados atuam sobre a hipófise-anterior no processo de síntese e liberação da somatrotopina.
O GH ao favorecer o crescimento, promove a hipertrofia muscular. Em adultos, atua aumentando o transporte de nutrientes – aminoácidos – para as células musculares e também estimula maior síntese de RNAm, promovendo maior síntese proteica. Outra forma de estímulo ao crescimento realizado pelo GH, de forma indireta, é sua ação sobre o as células hepáticas ligando-se ao seu receptor e induzindo diversos eventos que culminam na produção do IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina) que também vão influenciar positivamente no crescimento, diferenciação e metabolismo celular. Alémdisso, o GH ainda pode interferir no metabolismo lipolítico e glicolítico, sendo que suas ações são antagonistas diretos dos efeitos provocados pela insulina. Ou seja, ele aumenta a concentração de glicose circulante e isso estimula ainda mais a produção de insulina em busca da regulação da glicemia.
Dessa forma, o GH promove diminuição da utilização de glicose e da captação pelos tecidos, aumenta ainda a lipólise e a oxidação de ácidos graxos no tecido adiposo e na musculatura esquelética, permite acréscimos na conversão dos ácidos graxos em acetil-coezima A e, dessa forma, possibilita sua subsequente utilização na produção de energia e também ativa a glicogenólise hepática.
Esta substância é amplamente utilizada, tanto por atletas, como por praticantes de atividade física, por acelerar a oxidação dos ácidos graxos e aumentar a captação de aminoácidos. Assim, os esportistas a utilizam com o objetivo de aumentar massa muscular, uma vez que este hormônio apresenta ação anabólica e lipolítica.
Acontece que essa ação no metabolismo dos carboidratos, sofre múltiplos efeitos advindos do GH, incluindo o aumento da produção de glicose por parte do fígado e elevação dos níveis de secreção do hormônio insulina. Ou seja, o GH promove reduções na utilização dos carboidratos. Ao promover aumentos nos níveis séricos de glicose e insulina, o GH acaba incorporando um adjetivo bastante propositivo: Hormônio diabetogênico. Esse mecanismo mostra que a excessiva secreção de GH pode produzir distúrbios metabólicos bastante similares aos encontrados em indivíduos que apresentam diabetes tipo II. Seu uso, portanto, é primariamente direcionado ao tratamento de pessoas com deficiência hormonal, com devido acompanhamento.
O estímulo de GH de forma endógena através da suplementação de arginina, exercício físico e sono, promovem os benefícios fisiológicos desse hormônio, como aumento na síntese proteica favorecendo o ganho de massa muscular e também a redução de gordura corporal através do aumento da oxidação lipídica, bem como a melhora no rendimento esportivo. Contudo, a administração exógena de GH para fins estéticos ou ergogênicos levam a uma concentração supra fisiológica desse hormônio que tem funções hiperglicemiantes e promovem a resistência à insulina, podendo levar ao diabetes, a acromegalia ou até mesmo a morte súbita.
NANISMO X PIGMEUS AFRICANOS
Ocorrem por diminuição da ação/efeito de GH e IGF1.
Geralmente, possuem mutação no gene do GRHR. Portanto, sem interação com o receptor, não há estimulo para a produção de GH.
Outras coisas podem ocorrer: a secreção de GH pode estar reduzida, a produção de IGFs pode estar reduzida ou a ação dos IGFs pode ser deficiente. 
Os anões de Laron são resistentes ao GH, pois possuem um defeito genético na expressão do receptor de GH, então a resposta/interação com GH está prejudicada. Então, os níveis de GH são normais ou elevados, mas não produzem IGFs em resposta a isso. Portanto, não adianta fazer tratamento com GH.
Já os pigmeus africanos podem possuir este defeito nos receptores de GH, mas um defeito PARCIAL. Geralmente tem níveis séricos normais de GH, mas na puberdade não ocorre a elevação normal de IGF que seria esperada. Quando tratados com GH eles não elevam muito os níveis de IGF, por isso acredita-se que pode haver uma mutação parcial. Aqui não há resposta totalmente ausente ao GH.
Obs.: Quando a deficiência de GH ocorre após o fechamento das epífises, o crescimento não é prejudicado. A def ciência de GH é uma das muitas causas possíveis de hipoglicemia.
ACROMEGALIA X GIGANTISMO
Ocorre pelo índice elevado de GH.
A acromegalia ocorre quando há excesso de GH após o estirão da puberdade: pode ser devido à ingestão de GH ou turmores. Há um crescimento desregrado de algumas partes do corpo.
Já o gigantismo geralmente é de origem genética, ocorre antes do estirão de crescimento e ocasiona um crescimento generalizado uniforme para todos os tecidos. 
· Tratamos com somatostatina ou semelhantes. 
4. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Glândulas Mamárias
image1.png
image2.png
image3.png
image4.png