Imunologia (Sistema Imunológico: visões gerais, Sistema Imunológico: órgãos e regiões auxiliares ◦Imunidade Ativa e Passiva ◦Imunidade Inata, Leucócitos,Sistema Complemento,Natural Killers (NK),PAMPs e Reconhecedores de PAMPs, Macrófagos, Células Fagocíticas, Células dendríticas, Neutrófilos)

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Rio de Janeiro, outubro/2015
Imunologia
Tópicos abordados:
◦Sistema Imunológico: visões gerais
◦Sistema Imunológico: órgãos e regiões auxiliares
◦Imunidade Ativa e Passiva
◦Imunidade Inata
◦Leucócitos
◦Sistema Complemento
◦Natural Killers (NK)
◦PAMPs e Reconhecedores de PAMPs
◦Macrófagos
◦Células Fagocíticas
◦Células Dendríticas
◦Neutrófilos
◦Sistema Imunológico: visões gerais
Estamos expostos o tempo inteiro a diversos organismos, micro-organismos e substâncias que, apesar de dividirem ambientes inteiros conosco, não são aceitos pelo nosso corpo e são reconhecidos como potencialmente perigosos para nossa saúde e vida, portanto, devem ser marcados e eliminados o melhor e mais rápido possível. Para que isso aconteça nossos sistemas contam com um conjunto de órgãos e estruturas especializados em desenvolver barreiras físicas e químicas, tanto inatas quanto adquiridas: a defesa do Sistema Imunológico, responsável por manter a homeostasia corporal. 
◦Sistema Imunológico: órgãos e regiões auxiliares
	◦Órgãos linfóides: são divididos em primários e secundários. 
			Primários: (1) medula óssea, que atua produzindo linfócitos B, neutrófilos, eosinófilos e basófilos e (2) timo, produzindo linfócitos T.
			Secundários: (1) Linfonodos são órgãos redondos, ricos em linfócitos B na região cortical e linfócitos T na região paracortical e o (2) Baço é um órgão que destrói hemácias de mais de 120 dias (hemocatarese) para reaproveitamento de material. Em torno de sua arteríola central há abundância de linfócitos T e em torno dos linfócitos T, camadas de linfócitos B.
	◦Regiões Secundárias: (1) Vasos linfáticos são condutores de antígenos para o linfonodo mais próximo e (2) Placas de Peyer são aglomerados linfóides que mudam de área quando é necessário. As placas são responsáveis, por exemplo, pela resposta a antígenos orais.
	
◦Imunidade Ativa e Passiva
	A aplicação de vacinas e soros é reconhecida internacionalmente como um mecanismo para prevenção, fortalecimento e antídoto para diversas situações que envolvem ameaças ao organismo em forma de antígenos. 
	O soro é considerado imunidade passiva, pois nele já estão presentes os anticorpos para o antígeno. Pode-se afirmar, portanto, que na imunidade passiva há especificidade mas não há memória. 
	A vacina é considerada imunidade ativa pois nela está contido o antígeno (mesmo que inativado ou atenuado) e assim, o corpo é estimulado a produzir o anticorpo e o guardar na memória.
◦Imunidade Inata
	◦Conceitos
	É a defesa inicial contra os micro-organismos, consistindo em um mecanismo de defesa já existente antes do estabelecimento de uma infecção e já programado para responder da mesma maneira a sucessivas infecções. 
	É composta por barreiras físicas, químicas e mecânicas, células fagocitárias (neutrófilos e macrófagos), células natural killer (NK), sistema complemento e citocinas(proteínas circulantes ou não no sangue que regulam e coordenam a imunidade inata)
	As substancias dos micro-organismos que estimulam a ativação da imunidade inata são os Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs), através da ação dos receptores de reconhecimento de padrões.
	A imunidade inata não possui memória, sendo limitada quando se trata de diversidade. Contudo, além de ter capacidade de reconhecimento de PAMPs, pode reconhecer células estressadas ou lesadas, pois essas células expressão moléculas que não são encontradas abundantemente nas células sadias e reconhecíveis pela imunidade inata. 
	◦Efetores da imunidade inata
	Células efetoras circulantes: neutrófilos (fagocitose e destruição inicial), macrófagos (fagocitose e destruição eficiente, secreção de citocinas) e células NK (lise de células infectadas e ativação de macrófagos). 
	Proteínas efetoras circulantes: Sistema complemento (destruição e opsonização dos micróbios e ativação de leucócitos) e Lectina ligadora de manose (opsonização, ativação do sistema complemento)
◦Leucócitos
	Neutrófilos: 
		Polimorfonucleares, são células sanguíneas multilobuladas (de 2 a 5). São os mais numerosos na corrente sanguínea e os que se distribuem nos tecidos aleatoriamente. Duram aproximadamente, 7 a 8 horas. Atuam na defesa do organismo com ações bactericidas, digerindo microorganismos (suas granulações são ricas em enzimas). Seu papel principal é atuar na defesa do organismo contra processos infecciosos. 
	Eosinófilos:
		Um pouco maiores que os neutrófilos, contém enzimas dos tipos peroxidase, fosfolipase, histaminase e fosfatase ácida. A membrana celular do eosinófilo apresenta receptores para imunoglobulinas, leucotrienos e histamina (tendo, portanto, papel ativo nas reações alérgicas). Também tem seus níveis aumentados na presença de helmintos. Possuem vida um pouco mais longa que os neutrófilos (cerca de 48 horas, podendo chegar a 2 semanas quando estimulados). 
	Basófilos:
		Apresentam núcleos com dois lobos (raros os casos que são mais lobulados que isso), tendo suas granulações ricas em histamina e heparina. Em casos de hipersensibilidade imediata à elementos alérgenos, os basófilos se envolvem imediatamente por possuírem afinidade com a porção Fc da IgE.
	Monócitos:
		Possuem grande motilidade e adesividade, portanto, assumem morfologias variadas (tendo, normalmente, invaginações e pseudopodia). São importantes clinicamente quando estão em contagem superior a 7%, pois indicam um processo reativo da resposta imune.
	Linfócitos:
		Seus locais de produção primários e secundários são o baço, os linfonodos, a medula óssea e placas linfáticas na mucosa intestinal (placas de peyer). Sofrem influência do timo para produção de linfócitos T e da medula para produção de linfócitos B, sendo os T mais abundantes que os B. Normalmente, são pequenos, com núcleos redondos ou ovais.
◦Sistema Complemento
	Chamado de “sistema” por ter funcionamento em cascata. A partir do reconhecimento da presença de um antígeno (pelas PAMPs), as proteínas complementares circulantes em forma de zimogênio, são ativadas. Promove o estímulo da resposta inflamatória com C3a, C4a e C5a (são anafilotoxinas, aumentando a permeabilidade vascular, permitindo a passagem de água e proteínas do sistema circulatório para os tecidos), opsonização e fagocitose com os fagócitos possuidores de receptores para C3b e lise dos patógenos mediada pelo MAC (complexo de ataque à membrana), formado por C5b, C6, C7, C8 e vários C9.
	Pode ser ativado por:
	1. Via clássica
		A formação do complexo antígeno-anticorpo promove a liberação de mais anticorpos e dispara o sistema complemento:
		◦A C1 (2 C1r, 2 C1s e 1 C1q) encontra o complexo antígeno-anticorpo. A C4, ao passar por perto, é clivada em C4a (que vai para o fluido estimular vasodilatação) e C4b (vai para o patógeno)
		◦A C2 é clivada. A C2b vai para o fluido e a C2a para o para o patógeno.
		◦C4bC2a é a clivadora de C3: C3a vai para o fluido e C3b para a superfície do patógeno.
		◦Algumas C3b se ligam no patógeno e uma delas vai para o complexo C4bC2a e forma o C4bC2aC3b, também chamada por C5 convertase. Ela cliva C5 em C5b e C5a, indo, respectivamente, para a superfície do patógeno e para o fluido.
		◦A C5 atrai C6, C7, C8 e várias C9 para a superfície do patógeno. Há a formação de um polímero que fura a membrana desse patógeno e o destrói.
	2.Lectina ligadora de manose
		◦Não é a C1 que dispara a cascada, mas sim a Lectina ligadora de manose. Não tem que ser ativada pelo complexo antígeno-anticorpo mas pela MBL, que se liga a resíduos de manose, glicose, etc que recobrem a superfície de muitos patógenos. Ao invés de C1, as ativadoras são formadas por MASP-1 e MASP-2. Quando o complexo MBL se liga à superfície do patógeno, MASP-2 é ativada para clivar C4 e desencadear a cascata do sistema complemento.
	3.Via alternativa
		◦É ativada quando outras vias já podem estar funcionando. Ela começa quando uma C3b proveniente de outras vias ou de hidrólise espontânease liga na superfície do patógeno. Ela atrai o fator B e o fator D: o fator D cliva o B em Ba (que vai para o fluido) e em Bb, que se une à C3b virando C3 convertase. Esse complexo (C3bBb), estabilizado pela properdina, cliva diversas C3 até que uma outra C3b se ligue a ele formando a C5 convertase (C3bBbC3b). Esse complexo cliva C5 em C5a e C5b e desencadeia a formação do MAC.
	A ação do sistema complemento é interrompida pela ação de proteínas reguladoras, inibindo as etapas e reduzindo as atividades enzimáticas.
◦Natural Killers (NK)
	A NK age reconhecendo problemas nas células a partir da apresentação de proteínas estranhas às proteínas celulares ou excessos anormais de proteínas próprias no MHC..
	Elas produzem IFN-gama, ativando macrófagos. 
	Possuem dois receptores, o de ativação e o de inibição.
	Normalmente, as proteínas celulares são clivadas e expostas na superfície celular pelo MHC (ver arquivo Imunologia (MHC, processamento e apresent de Ag, ativação e efetores de linf T e B, respostas alérgicas do tipo I). A NK se liga. Se o receptor de inibição se ligar, o de ativação é inibido. Se ela não se ligar por algum motivo, o de ativação é ligado e a NK libera grânulos que estimulam apoptose.
◦PAMPs e Reconhecedores de PAMPs
	Reconhecedores: Receptores TLRs são moléculas que reconhecem RNA. Por exemplo, quando liga-se no LPS da bactéria é induzida a ativação do leucócito e ele se torna agressiva em sua função. Também pode impedir replicação viral. 
◦Macrófagos
	São células teciduais, possuidoras de receptores TLPs que identificam e promovem fagocitose. O macrófago ativado secreta quimiotoxinas e secreta outras substancias na superfície do endotélio da região que estimulam integrinas (ligação fraca) e selectinas (ligação forte).
	◦Quimiotoxinas
		TNF-alfa e Interleucina-1 – aumento do endotélio local
		Interleucina-8 – Atrai os leucócitos para o lugar certo da infecção 
		Interleucina-6 – Age no fígado, estimulando produção de ptns do sistema complemento e de proteínas de fase aguda 
	◦Remodelamento tecidual
		A própria ativação do macrófago estimula o remodelamento tecidual – TNF-alfa e IL-1 ativam células endoteliais que estimulam a produção de quimiocinas e aumentam a produção de neutrófilos na medula. 
◦Células Fagocíticas
	Produzem ácido nítrico e água oxigenada, que ajudam a destruir membrana de patógenos e células defeituosas/infectadas. 
◦Células Dendríticas
	É uma célula apresentadora: cliva o antígeno, coloca nos MHCs de sua superfície e se direciona para o vaso linfático mais próximo com o objetivo de chegar no linfonodo mais próximo. 
Ela mostra proteína estranha em seus MHCs e estimula o reconhecimento deles pelos linfócitos T.
◦Neutrófilos
	Os macrófagos irão fagocitar as bactérias com necessidade de outras células os ajudarem. São os granulócitos, em especial os neutrófilos, que migram da corrente sanguínea para o tecido infectado através do endotélio vascular ativado.
	Etapas:
		a) migração – no endotélio ativado, há passagem de leucócitos contando com ação das selectinas e rolagem.
		b) ativação
		c) adesão por integrinas
		d) transmigração – quimiocinas aumentam a afinidade de neutrófilos. Integrinas estimulam o neutrófilo a transmigrar pelo endotélio até o local da infecção.