Citocinas na Leishmaniose Visceral

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CITOCINAS: DETERMINANTES CHAVE DA RESISTÊNCIA OU PROGRESSÃO DA DOENÇA 
NA LEISHMANIOSE VISCERAL:
OPORTUNIDADES PARA NOVOS DIAGNÓSTICOS E IMUNOTERAPIA
Alti Dayakar, Sambamurthy Chandrasekaran, Suresh V. Kuchipudi and Suresh K. Kalangi
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO
CAMPUS UNIVERSITÁRIO DO ARAGUAIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA DE MATERIAIS
Mestranda: Luana Cristina da silva ramos Orientadora: Profª Drª. Adenilda Cristina Honório França
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Impact Factor: 4.716
05 April 2019
Qualis: A1
INTRODUÇÃO
Leishmaniose: doença causada por um parasita protozoário intracelular, pertencente ao gênero Leishmania.
 
É uma infecção transmitida por vetores e a doença é altamente prevalente em populações pobres e desnutridas que vivem em países tropicais e subtropicais.
A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada (DTN) causada por um parasita protozoário intracelular obrigatório, pertencente ao gênero Leishmania. É uma infecção transmitida por vetores transmitida por flebotomíneos e a doença é altamente prevalente em populações pobres e desnutridas do mundo que vivem em países tropicais e subtropicais. 
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INTRODUÇÃO
A doença ocorre principalmente em três formas clínicas diferentes: 
Leishmaniose Cutânea
Leishmaniose Mucocutânea
Leishmaniose Visceral
Afeta vários órgãos internos e é a forma mais letal da doença.
A doença ocorre principalmente em três formas clínicas diferentes, a leishmaniose cutânea, mucocutânea e visceral (LV). A LV afeta vários órgãos internos e é a forma mais mortal da doença.
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INTRODUÇÃO
O ciclo de vida de Leishmania é simples e o parasita se propaga em duas formas morfológicas diferentes:
Promastigota
Amastigota
Existe nos fluidos corporais do inseto transmissor.
Os promastigotas se transformam em amastigotas dentro dos fagócitos mononucleares dos hospedeiros e estabelecem a infecção evitando o sistema de defesa do hospedeiro
O ciclo de vida de Leishmania é simples e o parasita se propaga em duas formas morfológicas diferentes. O estágio promastigote do parasita existe nos fluidos corporais dos insetos e entra no hospedeiro mamífero quando o flebotomíneo faz uma refeição de sangue. Os prómastigotas se transformam em amastigotas dentro dos fagócitos mononucleares dos hospedeiros e estabelecem a infecção evitando o sistema de defesa do hospedeiro. Os indivíduos infectados podem desenvolver úlceras cutâneas auto-reparáveis ​​para doenças viscerais com risco de vida
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INTRODUÇÃO
Principais Sintomas da LV
Taxa de Mortalidade: superior a 95%.
FONTE: DNDi, 2019.
Crianças menores de 1 ano e adultos acima de 50 anos são altamente suscetíveis à LV.
Febre, perda de peso, anemia, pancitopenia, hiperpigmentação da pele e hepatoesplenomegalia são algumas das manifestações da LV e a taxa de mortalidade é superior a 95%. Crianças menores de 1 ano e adultos acima de 50 anos são altamente suscetíveis à LV. O histórico genético do hospedeiro suscetível, o estado nutricional, especialmente a desnutrição e a supressão imunológica, melhoram o resultado clínico da doença.
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INTRODUÇÃO
Tratamento da LV
Depende principalmente de drogas químicas como:
Antimoniais pentavalentes
Anfotericina B
Miltefosina
Paromomicina etc. 
Uso indevido, toxicidade com risco de vida e desenvolvimento de resistência por parte dos parasitas destacam a necessidade de uma estratégia terapêutica alternativa.
FONTE: Tua Saúde, 2019.
O atual tratamento da LV depende principalmente de drogas químicas como antimoniais pentavalentes (SbV), anfotericina B, miltefosina e paromomicina etc. Mas seu uso indevido, toxicidade com risco de vida e desenvolvimento de resistência por parte dos parasitas destacam a necessidade de uma estratégia terapêutica alternativa poupadora de drogas para combater a doença clínica.
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INTRODUÇÃO
Imunoterapia
Opção promissora para controlar várias doenças, incluindo a LV. 
FONTE: Dulla/SAÚDE é Vital, 2019. 
Recentemente, a imunoterapia surgiu como uma opção promissora para controlar várias doenças, incluindo a LV. Esta revisão apresenta uma análise crítica aprofundada das respostas imunes à leishmaniose e destaca candidatos potenciais a citocinas que poderiam ser usados ​​para o diagnóstico e terapia da LV.
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OBJETIVO DA REVISÃO
Esta revisão tem como objetivo resumir e analisar criticamente o conhecimento relacionado à citocinas e patogênese da LV. 
Identificação de possíveis alvos de citocinas que poderiam ser usados para o desenvolvimento de novos ensaios de diagnóstico e imunoterapias para a detecção e tratamento de LV.
O equilíbrio Th1 / Th2 não é o único determinante do resultado da leishmaniose, como se pensava anteriormente, porque várias outras citocinas foram recentemente envolvidas na progressão da doença e na proteção do hospedeiro 
Portanto, é necessário analisar em profundidade o papel das citocinas e da patogênese da Leishmania para obter uma visão abrangente da complexa interação do parasita da Leishmania e seus hospedeiros. Esta revisão tem como objetivo resumir e analisar criticamente o conhecimento de ponta relacionado a citocinas e patogênese da LV. Ênfase especial foi dada à identificação de possíveis alvos de citocinas que poderiam ser usados para o desenvolvimento de novos ensaios de diagnóstico e imunoterapias para a detecção e tratamento de LV.
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INFECÇÃO POR LEISHMANIA E CÉLULAS IMUNES INATAS
A infecção por Leishmania em humanos geralmente é subclínica e os parasitas podem persistir durante toda a vida do hospedeiro através de vários mecanismos de escape.
Direcionar componentes imunológicos é um método confiável para combater a doença e ajudar na previsão precoce do resultado da doença. 
Isso inclui aspectos da resposta imune inata, como defesa na linha de frente liderada pelas células NK, fagócitos mononucleares e polimorfonucleares.
FONTE: FlavioGimenis, 2018.
A infecção por Leishmania em humanos geralmente é subclínica e os parasitas podem persistir durante toda a vida do hospedeiro através de vários mecanismos de escape.
Parasitas de Leishmania manipulam vários aspectos-chave da defesa do hospedeiro para sua sobrevivência. Consequentemente, direcionar componentes imunológicos é um método confiável para combater a doença. Além disso, as assinaturas imunológicas inatas específicas da infecção por Leishmania podem ajudar na previsão precoce do resultado da doença. Isso inclui aspectos da resposta imune inata, como defesa na linha de frente liderada pelas células NK, fagócitos mononucleares e polimorfonucleares. 
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ORIGEM DA DICOTOMIA Th1-Th2 NA LEISHMANIOSE
Um estudo sobre patogênese e recuperação de doenças por Leishmania destacou o papel das respostas das células T (Th) auxiliares. 
Células imunes e suas citocinas foram reconhecidas como alvos potenciais para a imunoterapia:
Th1
Th2
Modular a atividade de fatores cruciais no sistema imunológico para a cicatrização.
Um estudo longitudinal sobre patogênese e recuperação de doenças por Leishmania destacou o papel das respostas das células T (Th) auxiliares. Portanto, as células imunes e suas citocinas foram reconhecidas como alvos potenciais para a imunoterapia para modular a atividade de fatores cruciais no sistema imunológico para a cicatrização.
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ORIGEM DA DICOTOMIA Th1-Th2 NA LEISHMANIOSE
Th1
Th2
O fenômeno chamado “dicotomia Th1-Th2” tornou-se popular com base no papel das citocinas produzidas por essas células na progressão da doença e/ou na proteção do hospedeiro.
Em geral, a resposta do tipo Th1 medeia a resistência do hospedeiro e a resposta do tipo Th2 se associa à progressão da doença.
Nesse contexto, o fenômeno chamado “dicotomia Th1-Th2” tornou-se popular com base no papel das citocinas produzidas por essas células na progressão da doença e / ou na proteção do hospedeiro.
Em geral, a resposta do tipo Th1 medeia a resistência do hospedeiro e a resposta do tipo Th2 se associa à progressão da doença.
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas envolvidas na proteção do hospedeiro
	IFN-γ
	IL-12
	TNF-a
	IL-2
	IL-15
	IL-22
	IL-7
	IL-8
	IL-23Citocinas envolvidas na progressão da doença
	IL-10
	TGF-
	IL-5
	IL-6
	IL-9
	IL-27
	IL-33
	Citocinas com duplo papel na leishmaniose
	IL-4
	IL-13
	IL-17
	IL-18
	IL-1
	IL-3
	Citocinas utilizadas no diagnóstico e quimioterapia/
imunoterapia da LV
	Anti-IL-10R
	IL-10
	IL-4
	IFN-γ
	IL-12
	IL-15
	TNF-a
	TGF- & IL-13
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	Citocinas envolvidas na progressão da doença
	IL-10
	TGF-
	IL-5
	IL-6
	IL-9
	IL-27
	IL-33
RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
Protege os tecidos de danos colaterais devido à inflamação excessiva. No entanto, diante da infecção parasitária, é necessária uma resposta inflamatória aguda para controlar a proliferação do parasita; portanto, o papel anti-inflamatório da IL-10 pode ajudar na progressão da doença
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	Citocinas envolvidas na progressão da doença
	IL-10
	TGF-
	IL-5
	IL-6
	IL-9
	IL-27
	IL-33
RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
Possui potentes efeitos imunossupressores em doenças infecciosas e autoimunes, que incluem inibição da proliferação de células T e ativação de macrófagos.
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas envolvidas na proteção do hospedeiro
	IFN-γ
	IL-12
	TNF-a
	IL-2
	IL-15
	IL-22
	IL-7
	IL-8
	IL-23
	Citocinas envolvidas na progressão da doença
	IL-10
	TGF-
	IL-5
	IL-6
	IL-9
	IL-27
	IL-33
	Citocinas com duplo papel na leishmaniose
	IL-4
	IL-13
	IL-17
	IL-18
	IL-1
	IL-3
	Citocinas utilizadas no diagnóstico e quimioterapia/
imunoterapia da LV
	Anti-IL-10R
	IL-10
	IL-4
	IFN-γ
	IL-12
	IL-15
	TNF-a
	TGF- & IL-13
É sabido que as citocinas desempenham um papel na patogênese e hospedam a resistência à LV. As citocinas que desempenham papel crucial na patogênese ou na defesa do hospedeiro de Leishmania estão tabuladas nas Tabelas 1, 2, respectivamente. No entanto, existem várias citocinas que desempenham um papel duplo, tanto na progressão da doença quanto na resistência do hospedeiro, estão resumidas na Tabela 3. As metas de citocinas para diagnóstico e / ou imunoterapia são mostradas na Tabela 4. Funções das citocinas individuais relacionadas à patogênese e / ou resistência do hospedeiro são discutidas em detalhes nas seções abaixo.
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas envolvidas na proteção do hospedeiro
	IFN-γ
	IL-12
	TNF-a
	IL-2
	IL-15
	IL-22
	IL-7
	IL-8
	IL-23
É a citocina mais significativa na proteção do hospedeiro, que desempenha um papel proeminente na iniciação de macrófagos para produzir moléculas leishmanicidas.
É sabido que as citocinas desempenham um papel na patogênese e hospedam a resistência à LV. As citocinas que desempenham papel crucial na patogênese ou na defesa do hospedeiro de Leishmania estão tabuladas nas Tabelas 1, 2, respectivamente. No entanto, existem várias citocinas que desempenham um papel duplo, tanto na progressão da doença quanto na resistência do hospedeiro, estão resumidas na Tabela 3. As metas de citocinas para diagnóstico e / ou imunoterapia são mostradas na Tabela 4. Funções das citocinas individuais relacionadas à patogênese e / ou resistência do hospedeiro são discutidas em detalhes nas seções abaixo.
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas envolvidas na proteção do hospedeiro
	IFN-γ
	IL-12
	TNF-a
	IL-2
	IL-15
	IL-22
	IL-7
	IL-8
	IL-23
Citocina pró-inflamatória que desempenha um papel fundamental em respostas imunes inatas e adaptativas.
É sabido que as citocinas desempenham um papel na patogênese e hospedam a resistência à LV. As citocinas que desempenham papel crucial na patogênese ou na defesa do hospedeiro de Leishmania estão tabuladas nas Tabelas 1, 2, respectivamente. No entanto, existem várias citocinas que desempenham um papel duplo, tanto na progressão da doença quanto na resistência do hospedeiro, estão resumidas na Tabela 3. As metas de citocinas para diagnóstico e / ou imunoterapia são mostradas na Tabela 4. Funções das citocinas individuais relacionadas à patogênese e / ou resistência do hospedeiro são discutidas em detalhes nas seções abaixo.
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas envolvidas na proteção do hospedeiro
	IFN-γ
	IL-12
	TNF-a
	IL-2
	IL-15
	IL-22
	IL-7
	IL-8
	IL-23
É importante na mediação de respostas inflamatórias inatas e adaptativas
É sabido que as citocinas desempenham um papel na patogênese e hospedam a resistência à LV. As citocinas que desempenham papel crucial na patogênese ou na defesa do hospedeiro de Leishmania estão tabuladas nas Tabelas 1, 2, respectivamente. No entanto, existem várias citocinas que desempenham um papel duplo, tanto na progressão da doença quanto na resistência do hospedeiro, estão resumidas na Tabela 3. As metas de citocinas para diagnóstico e / ou imunoterapia são mostradas na Tabela 4. Funções das citocinas individuais relacionadas à patogênese e / ou resistência do hospedeiro são discutidas em detalhes nas seções abaixo.
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas envolvidas na proteção do hospedeiro
	IFN-γ
	IL-12
	TNF-a
	IL-2
	IL-15
	IL-22
	IL-7
	IL-8
	IL-23
	Citocinas envolvidas na progressão da doença
	IL-10
	TGF-
	IL-5
	IL-6
	IL-9
	IL-27
	IL-33
	Citocinas com duplo papel na leishmaniose
	IL-4
	IL-13
	IL-17
	IL-18
	IL-1
	IL-3
	Citocinas utilizadas no diagnóstico e quimioterapia/
imunoterapia da LV
	Anti-IL-10R
	IL-10
	IL-4
	IFN-γ
	IL-12
	IL-15
	TNF-a
	TGF- & IL-13
É sabido que as citocinas desempenham um papel na patogênese e hospedam a resistência à LV. As citocinas que desempenham papel crucial na patogênese ou na defesa do hospedeiro de Leishmania estão tabuladas nas Tabelas 1, 2, respectivamente. No entanto, existem várias citocinas que desempenham um papel duplo, tanto na progressão da doença quanto na resistência do hospedeiro, estão resumidas na Tabela 3. As metas de citocinas para diagnóstico e / ou imunoterapia são mostradas na Tabela 4. Funções das citocinas individuais relacionadas à patogênese e / ou resistência do hospedeiro são discutidas em detalhes nas seções abaixo.
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas com duplo papel na leishmaniose
	IL-4
	IL-13
	IL-17
	IL-18
	IL-1
	IL-3
Tem papel de liderança na patogênese da LV, pois pertence ao fenótipo Th2 e ao subconjunto de citocinas anti-inflamatórias
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas com duplo papel na leishmaniose
	IL-4
	IL-13
	IL-17
	IL-18
	IL-1
	IL-3
As espécies de parasitas e o histórico genético do hospedeiro podem influenciar o duplo papel da IL-13 e pode não ser um alvo potencial para imunoterapia.
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RESPOSTA DE CITOCINAS NA LEISHMANIOSE
	Citocinas envolvidas na proteção do hospedeiro
	IFN-γ
	IL-12
	TNF-a
	IL-2
	IL-15
	IL-22
	IL-7
	IL-8
	IL-23
	Citocinas envolvidas na progressão da doença
	IL-10
	TGF-
	IL-5
	IL-6
	IL-9
	IL-27
	IL-33
	Citocinas com duplo papel na leishmaniose
	IL-4
	IL-13
	IL-17
	IL-18
	IL-1
	IL-3
	Citocinas utilizadas no diagnóstico e quimioterapia/
imunoterapia da LV
	Anti-IL-10R
	IL-10
	IL-4
	IFN-γ
	IL-12
	IL-15
	TNF-a
	TGF- & IL-13
É sabido que as citocinas desempenham um papel na patogênese e hospedam a resistência à LV. As citocinas que desempenham papel crucial na patogênese ou na defesa do hospedeiro de Leishmania estão tabuladas nas Tabelas 1, 2, respectivamente. No entanto, existem várias citocinas que desempenham um papel duplo, tanto na progressão da doença quanto na resistência do hospedeiro, estão resumidas na Tabela 3. As metas de citocinas para diagnóstico e / ou imunoterapia são mostradas na Tabela 4. Funções das citocinas individuais relacionadas à patogênese e / ou resistência do hospedeiro são discutidas em detalhes nas seções abaixo.
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	Citocinas utilizadas no diagnóstico e quimioterapia/
imunoterapia da LV
	Anti-IL-10R
	IL-10
	IL-4
	IFN-γ
	IL-12
	IL-15
	TNF-a
	TGF- & IL-13
CITOCINAS NO DIAGNÓSTICO E IMUNOTERAPIA DA LV
As citocinas receberam grande atenção na busca de novas abordagens para o diagnóstico e imunoterapia da LV .
É sabido que as citocinas desempenham um papel na patogênese e hospedam a resistência à LV. As citocinas que desempenham papel crucial na patogênese ou na defesado hospedeiro de Leishmania estão tabuladas nas Tabelas 1, 2, respectivamente. No entanto, existem várias citocinas que desempenham um papel duplo, tanto na progressão da doença quanto na resistência do hospedeiro, estão resumidas na Tabela 3. As metas de citocinas para diagnóstico e / ou imunoterapia são mostradas na Tabela 4. Funções das citocinas individuais relacionadas à patogênese e / ou resistência do hospedeiro são discutidas em detalhes nas seções abaixo.
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LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS
Embora a imunoterapia baseada em citocinas seja uma abordagem promissora para a cura da LV, existem certas limitações associadas a essa estratégia.
A produção de citocinas recombinantes como grandes moléculas utilizadas na terapia é muito cara e deve ser administrada por meio de injeções, o que certamente é doloroso para os pacientes.
FONTE: Medecins Sans Frontiers, 2018.
LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS
A administração de altas doses de citocinas pode resultar em efeitos colaterais caracterizados por mal-estar e sintomas semelhantes à influenza.
FONTE: Adaptado de SaludMEX, 2019.
LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS
Tratamento da Leishmaniose
FONTE: Wikipédia, 2019.
FONTE: PiraDigital, 2017.
Um aspecto crucial é que a terapia de citocinas para leishmaniose deve ser rentável em relação ao tratamento convencional para ser prática
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Convencional
Citocinas
LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS
As diferentes combinações de citocinas podem produzir uma resposta imune divergente. 
É importante investigar melhor o efeito na resposta imune para desenvolver uma terapia combinada clinicamente relevante.
As diferentes combinações de citocinas podem produzir uma resposta imune divergente. 
É importante investigar melhor o efeito na resposta imune para desenvolver uma terapia combinada clinicamente relevante.
Isso é particularmente importante, pois várias citocinas compartilham cascatas de sinalização comuns, conforme descrito nesta revisão, o que afeta o resultado do tratamento.
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LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS
Outras opções terapêuticas:
Quimeras de citocinas
Combinação de citocina e fármaco
Administração de drogas anti-leishmaniais e imunomoduladores juntos.
Medir os níveis de uma citocina pró ou anti-inflamatória isoladamente para prever a gravidade da doença pode não ser confiável. 
Medir a proporção de citocinas é uma abordagem promissora. 
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OBSERVAÇÕES CONCLUSIVAS
Como as citocinas são o foco principal de várias imunoterapias contra a leishmaniose, é essencial entender seu papel em detalhes, com possível escopo no desenvolvimento de novos diagnósticos e terapias direcionadas para a LV. 
Há um conjunto chave de citocinas envolvidas na progressão da doença, nomeadamente IL-10, TGF-β e IL-4, e a proteção do hospedeiro, nomeadamente IFN-γ, IL-12, TNF-α e IL-2 durante a LV. 
Notavelmente, existem outras citocinas que também estão envolvidas na patogênese e na defesa do hospedeiro durante a LV. 
OBSERVAÇÕES CONCLUSIVAS
No entanto, seu papel parece ser complexo e depende da espécie de Leishmania e do tipo de doença clínica. 
Por exemplo, citocinas, nomeadamente IL-1, IL-13, IL-17 e IL-18, estão envolvidas na defesa do hospedeiro durante a LV, mas têm um efeito oposto ao promover a doença na LC. 
No entanto, citocinas envolvidas na proteção do hospedeiro, por exemplo, IL-15, IL-22 e IL-23 e na patogênese, por exemplo, IL-33, IL-27, IL-9 e IL-21 podem ser exploradas ainda mais como alvos promissores de diagnóstico e imunoterapia da LV.
Obrigada!