Gota e Ácido Úrico na Visão do Nefrologista

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Gota e Ácido Úrico 
na Visão do Nefrologista 
Mauricio Carvalho
UFPR-PUCPR
Nenhum financiamento ou conflito de 
interesse
• Participação em estudos clínicos e/ou experimentais 
subvencionados pela indústria;
• Ser palestrante em eventos patrocinados pela indústria;
• Ser membro do conselho consultivo ou diretivo da indústria;
• Participar de comitês normativos de estudos científicos 
patrocinados pela indústria;
• Receber apoio institucional da indústria;
• Ter ações da indústria;
• Preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela 
indústria
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
O que aconteceu no Mioceno?
Período
Metabolismo das purinas
MANUTENÇÃO VOLUME
AUMENTO DE PA
> REABS. SÓDIO
AUMENTO PA
ATIVAÇÃO SISTEMA
RENINA-ANGIOT-ALDO
SENSIBIL. SAL
AUMENTO PA
ARTERIOLOESCL a.a.
INFL. INTERSTÍCIO
HIPERPL/HIPERTR
CÉLS. MUSC. LISAS
AUMENTO DO ÁC. ÚRICO
MUTAÇÃO DA URICASE
Pouco sal disponível
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Modelo convencional –
4 componentes
Transportadores de urato –
GWAS + clonagem molecular 
Transportadores 
de urato - TP
• Reabsorção
– URAT1
• Inibidor = BZB; Probenicide
• Losartan; Troca com furosemida
• Hipouricemia Familiar
– GLUT9
• Homologia transp. glicose
• Hiperglicemia / glicosúria
• Expresso em cartilagem art.
• Secreção
– ABCG2
• Sinóvia
– NPT1 e NPT4
• Fósforo
Demonizing, and/or Taxing, Soda
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Quintile 1 Quintile 2 Quintile 3 Quintile 4 Quintile 5
Ingestão de frutose e risco de gota
p-trend = 0.001
Quintiles of fructose intake (% energy)
Ingestão de frutose e HAS
0
0,5
1
1,5
2
1 2 3 4 5
Quintile of Fructose Intake (% Total energy intake)
NHS I
HPFS
NHS II
R
el
at
iv
e 
R
is
k
Forman, J Am Soc Nephrol, 2009
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
A solubilidade do ácido úrico 
depende do pH urinário
Carvalho M, in Riella – Princípios de Nefrologia – 5a edição
Esteatose renal está envolvida na 
patogênese dos cálculos de ácido 
úrico
PRECIPITAÇÃO DO ÁC. ÚRICO
DIMINUIÇÃO DO pH URINÁRIO
DIMINUIÇÃO DO TAMPÃO AMÔNIA
(MAIS [H+] LIVRE)
RESISTÊNCIA À AÇÃO DA INSULINA
OBESIDADE, SÍND. METABÓLICA, DIABETES
Mauricio Carvalho – Nefrolitíase 
Princípios de Nefrologia e Distúrbios 
Hidroeletrolíticos - Riella - 5a. edição
Role of urinary inhibitors of crystallization in uric acid
nephrolithiasis: Dalmatian dog model
Carvalho M, Lulich JP, 
Osborne CA, Nakagawa Y.
Urology 2003; 62: 566-570
Healthy 
Dalmatians
Stone 
forming 
Dalmatians
p
THP 0.21  0.03 0.10  0.03 0.03
GAGS 0.31  0.09 0.22  0.01 0.15
Role of urinary inhibitors of crystallization in uric acid
nephrolithiasis: Dalmatian dog model
Carvalho M, Lulich JP, Osborne CA, Nakagawa Y. Urology 2003; 62: 566-570
ROLE OF TAMM-HORSFALL PROTEIN
(FROM A CLINICIAN’S POINT OF VIEW)
MAURÍCIO CARVALHO (BRAZIL) 
Inhibitors and/or Promoters of Urinary 
Crystallization 
THP – Uromodulin
Most abundant protein in human urine (50-100 mg/day)
Glomerulus
Henle’s loop
Collecting duct
descending limb
ascending limb
proximal tubule
distal tubule
Exclusively expressed in TAL and DCT
Dahan et al., J Am Soc Nephrol 2003 MCKD/FJHN Italian Consortium
Gian Marco Ghiggeri
Lyon ESPN 2008
ALLELISM of MCKD, FJHN and GCKD
• MCKD
- Dominant tubulo-interstitial nephritis
- Hypostenuria, ESRD, Medullary cysts
- Hyperuricemia and gout 
• FJHN
- Phenotypic similarity with MCKD (no medullary cysts)
- Tubulo Interstitial Nephropathy, 
- Hyperuricemia and gout
• GCKD
- Glomerular cysts: dilatation of Bowman’s space
- Sporadic or dominant disorder
- Also part of metabolic syndrome (MODY5; HNF-1beta mut.)
Avaliação do efeito da benzobromarona na 
supersaturação urinária
Alejandra Adriana Cardoso de Castro
Aline Estacheski
Amanda Silva Nachi
Joana Harumi Morimitsu de Mendonça
Tassiani Francieli Fagundes Gonçalves
Orientador: Prof. Dr. Mauricio de Carvalho 
EVALUATION OF THE EFFECTS OF BENZBROMARONE ON URINE
SUPERSATURATION AND NEPHROLITHIASIS RISK FACTORS
1Mauricio Carvalho , 2Alejandra AC Castro , 2Aline Estacheski , 2Amanda S
Nachi , 2Joana HM Mendonça , 2Tassiani FF Gonçalves , 2Miguel Carlos Riella
ABSTRACT
INTRODUCTION AND AIMS
Benzbromarone is a potent uricosuric drug used in the treatment of 
primary or secondary hyperuricemia and in the treatment of gout, 
independent of its etiology. Hyperuricosuria is a risk
factor that may be involved in uric acid (UA) stone formation. However, 
the relationship between UA
excretion and urinary supersaturation (SS) during the use of this drug 
remains unknown. Our objective was to explore the effect of 
benzbromarone in urinary supersaturation and verify the risk of UA stone 
formation.
METHODS
An open, experimental prospective study was made. The sample 
consisted of 15 subjects, 6
healthy subjects and 9 kidney stone formers patients. Demographic and 
clinical data was analyzed, and blood biochemistry and 24-hour urine was 
collected at the beginning of the study (basal), after 50 mg of 
benzbromarone daily for 7 days (sample 2) and 100 mg of 
benzbromarone for another period of 7 days (final). All the participants 
had an abdominal ultrasonography (US) at the beginning and at the end 
of the experiment. 
RESULTS
The group consisted of 9M and 6F, with a mean age of 41.5 ± 11.5 years. 
Blood pressure was normal and didn‘t change during the study. There 
was a significant reduction in the serum UA, from 5.6±2 (basal) to 2.9±1.3 
(sample 2), and to 2.1±1.1 (final, p<0.001). Uricosuria increased from 
584.6±235 (basal) to 634.5±189 (final, p=NS). Excretion fraction of UA 
significantly increased from a median of 7.02 to 21.4 (p<0.001).
Citrate, pH, calcium, oxalate and magnesium didn’t change 
significantly in the urine. UA and calcium oxalate urinary SS showed 
no significant variation during the study. When analyzed by 
subgroups (normal subjects vs. kidney stones formers) the same 
pattern of data in the blood and urine
was obtained. Six of the 9 stone formers had at least one kidney 
stone detected in the first US. At the end of study, US showed no 
alterations in both groups.
Mediana; 25%-75%; min-max
Á
ci
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 ú
ri
co
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o 
sa
ng
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 (m
g/
dL
)
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 D2
 D3
Controle Paciente
Grupo
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Figure 01 - Blood uric acid variation
Mediana; 25%-75%; min-max
Á
ci
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na
 u
ri
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g/
dL
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Controle Paciente
Grupo
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0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Figure 02 - Urine uric acid variation
CONCLUSIONS
Benzbromarone caused a significant
reduction in blood UA and an increase in excretion fraction of UA. 
Uricosuria, calcium oxalate urinary SS, and US didn’t change 
significantly during the study. More long-term studies are need to 
verify the safety of benzbromarone in the treatment of hyperuricemia
and its effects on urine SS and nephrolithiasis risk.
1 Pontifícia Universidade Catolicado Parana – Brazil, Universidade Federal do Parana –
Brazil.
2- Pontifícia Universidade Catolica do Parana – Brazil.
Objetivos
• Avaliar o efeito da benzobromarona na 
supersaturação urinária e na bioquímica 
sanguínea;
• Verificar o risco de formação de cálculos 
renais de ácido úrico.
Metodologia
• Delineamento experimental de ensaio clínico
• Local: Fundação Pró-Renal
• Participantes: 15
– 6 pacientes hígidos
– 9 pacientes com história de nefrolitíase 
acompanhados no ambulatório da instituição
Metodologia
• Critérios de inclusão:
– Ambos os sexos
– Acima de 18 e abaixo de 60 anos
– Capazes de manter abstinência alcoólica durante o 
tratamento
– Capazes de seguir orientação dietética
– Capazes de se comprometerem em fazer uso 
correto da medicação
Metodologia
• Critérios de exclusão:
– Uso de medicações que alteram a supersaturação 
urinária
– Uso de drogas que fazem interação medicamentosa 
com a benzobromarona
– Infecção urinária ativa
– Crise renal no momento da pesquisa
– Alterações nos testes de função hepática e/ou renal
– História prévia de hepatopatia e/ou doença renal 
grave;
– Hipertensão arterial sistêmica descontrolada;
– Incapacidade de aderir à medicação ou 
impossibilidade de ir às consultas médicas.
Metodologia
• Antes do estudo
– Avaliação nutricional
– Dieta com restrição protéica
• Dia 1
– Amostras de urina de 24 horas e de sangue
– Ultrassonografia
– Aferição da pressão arterial
– Início da tomada de 50 mg de benzobromarona
diariamente por uma semana
Metodologia
• Dia 7
– Amostras de urina de 24 horas e de sangue
– Aferição da pressão arterial
– Aumento da dosagem para 100 mg de 
benzobromarona por mais 7 dias
• Dia 14
– Amostras de urina de 24 horas e de sangue
– Aferição da pressão arterial
– Ultrassonografia
Metodologia
Dia 1 Dia 7 Dia 14
50 mg 100 mg
Resultados
Resultados
Resultados
Mediana; 25%-75%; min-max
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Controle Paciente
Grupo
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Resultados
Mediana; 25%-75%; min-max
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Controle Paciente
Grupo
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URICOSÚRIA
BASAL 50 mg 100 mg
m
g/
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0
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400
600
800
1000
1200
1400
Excretion fraction of UA significantly increased from a median of 7.02 to 21.4 (p<0.001)
Alopurinol, Benzobromarona ou a Associação de 
ambos no tratamento de pacientes com Gota: Análise 
de uma série ambulatorial.
• O objetivo deste estudo foi descrever o perfil de uma 
amostra de pacientes portadores de gota úrica tratados com 
alopurinol, benzobromarona ou com a combinação destes 
dois agentes e descrever o impacto destas drogas na redução 
da uricemia. 
• O estudo avaliou 48 pacientes com diagnóstico confirmado de 
gota, atendidos no Ambulatório de Reumatologia do Hospital 
de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, durante os 
anos de 2009 e 2010.
Características Valores (n, %)
Sexo masculino 47 (97,9%)
Idade em anos (média ± desvio padrão) 56,6 ± 11,4
Etilismo 18 (37,5%)
Tabagismo 4 (8,3%)
Hipertensão arterial (P.A. ≥ 140/90 mmHg) 38 (79,1%)
Diabetes mellitus (glicemia de jejum > 126 mg/dl) 10 (21%)
Hipertrigliceridemia ( ≥ 150 mg/dl) 20 (41,6%)
Obesidade (I.M.C. ≥ 30) 9 (18,75%)
Osteoartrite 16 (33,3%)
História familiar positiva 8 (16,7%)
Fator desencadeante presente 23 (48%)
Crise em primeira metatarsofalangeana (podagra) 35 (73%)
Gota tofácea crônica 23 (48%)
Tabela 1. Dados clínicos e 
epidemiológicos (n=48).
Figura 1. Uricemia basal e pós-tratamento (n=48)
Ac ur basal total Ac ur final total
Á
ci
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 ú
ric
o 
sé
ric
o 
(m
g/
dl
)
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Figura 2. Uricemia pós tratamento com alopurinol (A), 
benzobromarona (B) ou combinação das drogas (A+B).
Uricemia final A Uricemia final B Uricemia final A+B
Ác
id
o 
úr
ic
o 
sé
ric
o 
(m
g/
dl
)
0
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*
* = p<0,01 - Uricemia final A vs. final B ou A+B.
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Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Retirado da lista de fatores de 
risco tradicionais
Requiem for gouty nephropathy.
Beck LH.
Kidney Int. 1986 Aug;30(2):280-7.
Nefropatia crônica do urato
• Hiperuricemia é ocorrência comum em pacientes 
com doença renal crônica. 
• Em pacientes com gota é alta a freqüência de 
insuficiência renal.
• Relação causal entre hiperuricemia e doença 
renal tem sido obtida apenas em modelos 
experimentais.
• Embora exista uma nefropatia por depósito de 
urato no interstício renal e seja demonstrada na 
histopatologia, raramente tem conseqüências 
clínicas.
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Ácido úrico e HAS
0
1
2
3
1.5-3.3 3.4-3.9 4.0-4.5 4.6-8.8
Plasma uric acid (mg/dL)
1.89
Per 1 mg/dL: 1.25
Forman, Arch Intern Med 2009
Feig, JAMA 2008
-6 mm
– Right now there are not sufficient data to recommend
the treatment of asymptomatic hyperuricemia.
– Allopurinol is not a benign drug, and may occasionally
precipitate a hypersensitivity syndrome that can be
fatal.
– The data reviewed in this article are the basis for a 
hypothesis that still needs to be tested.
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Terapia antihiperuricêmica
1. Trate a crise aguda
2. Colchicina para profilaxia
3. Inibidor da xantina oxidase ou uricosúrico
4. Cheque outros problemas
– Hipertensão
– Obesidade
– Alcoolismo
Candidatos para uso de drogas uricosúricas
• Pacientes com adesão ao tratamento
• Abaixo de 60 anos
• Boa função renal *
• Sem história de cálculo renal *
• Hipoexcretores de ácido úrico
Benzobromarona
• A meia-vida da benzobromarona é curta (~ 3 horas); 
Porém, um metabólito, 6-hidroxibenzobromarona, 
tem meia vida bem maior (até 30 horas)
• Cuidado em pacientes com história de litíase renal.
• Está contra-indicada em pacientes com insuficiência 
renal e/ou hepatopatia, hiperprodutores e em >60 
anos (?).
• Efetiva em pacientes com insuf. renal moderada
Benzobromarona (Narcaricina  - comp 100 mg): 
• Doses de 100 -300 por dia, em duas doses diárias. 
• Efeitos colaterais mais comuns: Gastrointestinais (náuseas, 
vômitos, dor abdominal, diarréia) e como mais raros, a 
ocorrência de depósitos corneanos, polineurite, bloqueio AV 
(a benzobromarona pertence ao mesmo grupo químico da 
amiodarona)
• Risco estimado de hepatotoxicidade na Europa: 1 em 17 000 
pacientes
• Alopurinol 
– Rash cutâneo: 2%
– Síndrome DRESS: 1 in 56 000
Candidatos para usar Alopurinol
• Todo mundo, exceto
– Hipersensibilidade
– Tomando azatioprina
• Alopurinol
– Uma tomada ao dia
– Poucas interações droga-droga
– Efetivo na insuficiência renal*
• Azatioprina e a mercaptopurina são 
metabolizadas pela xantina oxidase
• Administração concomitante pode resultar em 
neutropenia grave
– Reduzir a dose de alopurinol ~ 75%
Allopurinol
• Approved from 100mg to 800mg daily 
– The maximum dose is not based on additional 
toxicity, but rather on limited data 
• 65% of prescriptions are for ≤ 300mg
– Approximately 40% of patients achieve goal urate 
levels with ≤ 300mg/day
– Recent study of gout patients with CrCL >50ml/min 
revealed 78% had uric acid ≤ 5.0 mg/dlwhen 
allopurinol increased to 600mg/day
Sarawate et al. Mayo Clin Pro 2006
Becker et al. NEJM 2005
Schumacher et al.. Arthritis Rheum 2008
Reinders et al. Ann Rheum Dis 2009
Subjects Requiring Treatment for Gout Flares
Becker, M. et al. N Engl J Med 2005;353:2450-2461
Febuxostat
• Dosing
– Recommended initial dose of 40mg daily
– May titrate to 80mg daily after 2 weeks if serum 
uric acid >6.0 mg/dl
– Approved in Europe to 120mg daily
– No dose adjustment needed if creatinine 
clearance >30ml/min
– Safe in mild to moderate hepatic impairment 
– Avoid in combination with azathioprine and 6-
mercaptopurine
Excreção de ácido úrico
• A excreção renal de ácido úrico será 
determinada em pacientes selecionados que 
tenham gota, como aqueles com história 
familial de gota de início em idade precoce, 
início antes de 25 anos ou cálculo renal.
Obrigado