Hemostasia e Fármacos que Afetam o Sangue

Prévia do material em texto

hemostasia e fármacos que afetam o sangue
‘’Conjunto de eventos mecânicos e bioquímicos pelo qual o organismo faz com que sangue permaneça circulando nos vasos no estado líquido.’’ – Wikipedia 
O que é Hemostasia?
equilíbrio, para manter a fluidez:
hemorragia x formação 							 excessiva de 						 coágulos
Hemostasia
01. Trombose: formação de coágulo indesejado nos vasos sanguíneos;
Hemostasia
Distúrbios Trombóticos:
Infarto Agudo do Miocárdio; 
Trombose de Veias Profundas;
Embolia Pulmonar; 
Derrame Cerebral Isquêmico Agudo.
Distúrbios mais comuns
02. Distúrbios de Sangramento
Hemostasia
Distúrbios de Sangramento:
Hemofilia (transfusão de fator VIII)
Deficiência de Vitamina K (suplemento) 
Distúrbios mais comuns
trombo x êmbolo 
Hemostasia
Distúrbios mais comuns
Trombo: coágulo aderido à parede
Êmbolo: coágulo flutuante no vaso
tromboses mais comuns
Hemostasia
Distúrbios mais comuns
Trombose arterial: 
Artéria de calibre médio
Causa: lesões do endotélio geradas por aterosclerose
Coágulo rico em plaquetas
Trombose venosa:
Estase do Sangue OU ativação incorreta da cascata de coagulação
Defeito dos mecanismos de defesa da hemostasia
Mais fibrina que plaquetas
Hemostasia
Distúrbios mais comuns
 lesão trombo plaquetário formação vascular de rede de 									 fibrina
 regulação por 				
anticoagulantes 	fibrinólise
 naturais
Hemostasia
Estancamento do Sangue Após uma Lesão
 lesão trombo plaquetário formação vascular de rede de 									 fibrina
 regulação por 				
anticoagulantes 	fibrinólise
 naturais
Hemostasia
Estancamento do Sangue Após uma Lesão
 lesão trombo plaquetário formação vascular de rede de 									 fibrina
 regulação por 				
anticoagulantes 	fibrinólise
 naturais
Hemostasia
Estancamento do Sangue Após uma Lesão
 lesão trombo plaquetário formação vascular de rede de 									 fibrina
 regulação por 				
anticoagulantes 	fibrinólise
 naturais
Hemostasia
Estancamento do Sangue Após uma Lesão
 lesão trombo plaquetário formação vascular de rede de 									 fibrina
 regulação por 				
anticoagulantes 	fibrinólise
 naturais
Hemostasia
Estancamento do Sangue Após uma Lesão
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Hemostasia
Trombo Plaquetário
NO: vasodilatação e inativação plaquetária
NO e PGI2: vasodilatação e inativação plaquetária
PGI2: RAPG – Gs
NO: Receptor Guanilil Ciclase
Hemostasia
Trombo Plaquetário
NO: vasodilatação; Receptor Guanilil Ciclase
M3
Ca2+
Calmodulina
Ativa NOS
Hemostasia
Trombo Plaquetário
lesão do endotélio: diminuição da produção de NO e PGI2
Diminuição da vasodilatação
Menor síntese de cAMP/cGMP Maior concentração de Ca2+ e ativação receptores
GP IIb/IIIa começa aglutinação 			 plaquetária 
Hemostasia
Trombo Plaquetário
↑AMPc  ↓Ca  evita agregação e adesão
↓AMPc  ↑Ca  agregação e adesão
Hoffmann, 2006
Hemostasia
Trombo Plaquetário
lesão do endotélio: exposição do colágeno subendotelial – adesão e ativação plaquetária
Trombina
Prod. Pelo Endotélio: Vasoconstrição e adesão de leuc. ao endotélio
(Endotélio) Endotelina-1: Ca2+ Vasoconstrição
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Exposição FVW e ligação ao GP Ib–IX–V 
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Agregação entre as plaquetas – formação do tampão plaquetário
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Grânulos plaquetários
Grânulos-α: proteínas da adesão plaquetária, agregação e atividade coagulante (trombina, serotonina, PAF)
Grânulos densos: ADP e cálcio: agregação plaquetária e atividade coagulante
Lisossomos: hidrolases ácidas que podem participar da degradação dos trombos
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Grânulos plaquetários
Grânulos-α: proteínas da adesão plaquetária, agregação e atividade coagulante (trombina, serotonina, PAF)
Grânulos densos: ADP e cálcio: agregação plaquetária e atividade coagulante
Lisossomos: hidrolases ácidas que podem participar da degradação dos trombos
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Grânulos plaquetários
Grânulos-α: proteínas da adesão plaquetária, agregação e atividade coagulante (trombina, serotonina, PAF)
Grânulos densos: ADP e cálcio: agregação plaquetária e atividade coagulante
Lisossomos: hidrolases ácidas que podem participar da degradação dos trombos
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Como TXA2 ativa a plaqueta?
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Como as Plaquetas produzem TXA2 – TXS e COX-1
Ca2+
Hemostasia
Trombo Plaquetário
Como ADP e a Trombina ativam a plaqueta?
Ca2+
Ativação da GP IIb/IIIa 
Produção de TXA2
Liberação de grânulos de Trombina, PAF, ADP e serotonina 
IP3
DAG
PKC
PLA2
Hemostasia
Cascata de Coagulação
Plaqueta Ativa
In Vitro
In Vivo
Plaqueta Ativa
Plaqueta Ativa
Fator Pró-coagulante
Hemostasia
Cascata de Coagulação
Fator Pró-coagulante
Fornece Ácido Aracdônico para produzir PGI2 e TXA2
Hemostasia
Cascata de Coagulação
Ativação da GP IIb/IIIa 
Produção de TXA2
Liberação de grânulos de Trombina, PAF, ADP e serotonina 
Hemostasia
Malha de Fibrina
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais
PGI2
NO
Antitrombina III
Proteínas C e S
Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)
Ativador de Plasminogênio Tecidual (fibrinólise)
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais
PGI2
NO
Antitrombina III
Proteínas C e S
Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)
Ativador de Plasminogênio Tecidual (fibrinólise)
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais – Antitrombina III
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais
OBS: Glicosaminoglicanos
Células Endoteliais
Heparan e Dermatan Sulfato
Potencializam Antitrombina e Cofator II da heparina
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais
PGI2
NO
Antitrombina III
Proteínas C e S
Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)
Ativador de Plasminogênio Tecidual (fibrinólise)
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais – Proteínas C e S
Endotélio
Fígado
Endotélio e Fígado; Cofator da Ptn C
Potencializa a ação da ptn C
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais
PGI2
NO
Antitrombina III
Proteínas C e S
Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)
Ativador de Plasminogênio Tecidual (fibrinólise)
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais - Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)
X
TFPI
X
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais
PGI2
NO
Antitrombina III
Proteínas C e S
Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)
Ativador de Plasminogênio Tecidual (fibrinólise)
Hemostasia
Regulação por Anticoagulantes Naturais - Ativador de Plasminogênio Tecidual (fibrinólise)
Hemostasia
Fibrinólise
fármacos que afetam o sangue
inibidores da aglutinação plaquetária
anticoagulantes
fibrinolíticos
Hemostasia
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
Prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas;
Manutenção de transplantes vasculares e na patência arterial (manter a artéria desobstruída); 
Auxiliares aos inibidores de trombina ou tratamento trombolítico no infarto do miocárdio. 
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
Prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas;
Manutenção de transplantes vasculares e na patência arterial (manter a artéria desobstruída); 
Auxiliares aos inibidores de trombina ou tratamento trombolítico no infarto do miocárdio. 
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
Prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas;
Manutenção de transplantes vasculares e na patência arterial (manter a artéria desobstruída); 
Auxiliares aos inibidores de trombina ou tratamento trombolítico no infarto do miocárdio. 
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária01. AAS
↑AMPc  ↓Ca  evita agregação e adesão
↓AMPc  ↑Ca  agregação e adesão
Inibidores da COX
AAS: irreversível
Hoffmann, 2006
Acetilação irreversível da uma serina da COX-1
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
01. AAS
X
X
X
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
01. AAS
tratamento profilático da isquemia cerebral transitória,
reduz a incidência de infartos do miocárdio recorrentes
diminui a mortalidade nos pacientes pré- e pós-infartados. 
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
02. Ticlopidina, clopidogrel e prasugrel 
Inibição irreversível da ligação do ADP ao seu receptor
Inibição da ativação dos GP llb/llla e da liberação de grânulos para ativação de outras plaquetas.
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
03. Abciximabe, Eptifibatida e tirofibana 
Abciximabe: anticorpo monoclonal que liga ao GP IIb/IIIa
Eptifibatida e tirofibana: ligam ao GP llb/llla no local de interação com a sequência arginina-glicina-ácido aspártico do fibrinogênio
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
03. Abciximabe, Eptifibatida e tirofibana 
Impedem agregação plaquetária
IV
prevenção das complicações isquêmicas cardíacas
angina instável 
uso profilático no infarto do miocárdio
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
04. Dipiridamol 
inibe o nucleotídeo cíclico fosfodiesterase
associado à varfarina, inibição da embolia das válvulas cardíacas prostéticas.
↑AMPc  ↓Ca  evita agregação e adesão
↓AMPc  ↑Ca  agregação e adesão
X
Hemostasia
Inibidores da Aglutinação Plaquetária
05. Cilostazol 
inibe a fosfodiesterase tipo IlI menor degradação do AMPc
Aumento nos níveis de cAMP nas plaquetas - Ca2+: menor ativação e aglutinação das plaquetas 
Aumento nos níveis de cAMP nos vasos (PKA gera fechamento de canais de Ca2+ nos vasos – Beta 2): vasodilatação 
fármacos que afetam o sangue
inibidores da aglutinação plaquetária
anticoagulantes
fibrinolíticos
Hemostasia
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
Endógena: Produzida por mastócitos (grânulos secretores, junto com histamina)
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
Exógena: mucosa intestinal suína ou pulmão bovino
Pode estar misturada com outros glicosaminoglicanos
Diferentes composições de heparinas comercias (mesmo efeito)
Heparina de Baixo Peso Molecular: ação diferente
Heparina Endógena: não detectada no plasma em condições NORMAIS.
OBS: Mastocitose Sistêmica
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
Exógena: mucosa intestinal suína ou pulmão bovino
Pode estar misturada com outros glicosaminoglicanos
Diferentes composições de heparinas comercias (mesmo efeito)
Heparina de Baixo Peso Molecular: ação diferente
Heparina Endógena: não detectada no plasma em condições NORMAIS.
OBS: Mastocitose Sistêmica
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
Exógena: mucosa intestinal suína ou pulmão bovino
Pode estar misturada com outros glicosaminoglicanos
Diferentes composições de heparinas comerciais (mesmo efeito)
Heparina de Baixo Peso Molecular: ação diferente
Heparina Endógena: não detectada no plasma em condições NORMAIS.
OBS: Mastocitose Sistêmica
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
Exógena: mucosa intestinal suína ou pulmão bovino
Pode estar misturada com outros glicosaminoglicanos
Diferentes composições de heparinas comercias (mesmo efeito)
Heparina de Baixo Peso Molecular: ação diferente
Heparina Endógena: não detectada no plasma em condições NORMAIS.
OBS: Mastocitose Sistêmica
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
Exógena: mucosa intestinal suína ou pulmão bovino
Pode estar misturada com outros glicosaminoglicanos
Diferentes composições de heparinas comercias (mesmo efeito)
Heparina de Baixo Peso Molecular: ação diferente
Heparina Endógena: não detectada no plasma em condições NORMAIS.
OBS: Mastocitose Sistêmica
Degranulação Maciça
Prolongamento de TTPa
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
O que é TTPa?
IN VITRO:
Colocar sangue
Add EDTA ou citrato
Add Ca2+
Add Fosfolipídeos de Carga Negativa + Subs Particulada (como Calium)
Tempo de coagulação reduz para 26-33seg (tempo de tromboplastina parcial ativado – TTPa)
Ligam ao Ca2+
Sem coagulação
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
O que é TTPa?
IN VITRO:
Colocar sangue
Add EDTA ou citrato
Add Ca2+
Add Fosfolipídeos de Carga Negativa + Subs Particulada (como Calium)
Tempo de coagulação reduz para 26-33seg (tempo de tromboplastina parcial ativado – TTPa)
Ligam ao Ca2+
Sem coagulação
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
O que é TTPa?
IN VITRO:
Colocar sangue
Add EDTA ou citrato
Add Ca2+
Add Fosfolipídeos de Carga Negativa + Subs Particulada (como Calium)
Tempo de coagulação reduz para 26-33seg (tempo de tromboplastina parcial ativado – TTPa)
Ligam ao Ca2+
Sem coagulação
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
O que é TTPa?
IN VITRO:
Colocar sangue
Add EDTA ou citrato
Add Ca2+
Add Fosfolipídeos de Carga Negativa + Subs Particulada (como Calium)
Tempo de coagulação reduz para 26-33seg (tempo de tromboplastina parcial ativado – TTPa)
Ligam ao Ca2+
Sem coagulação
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
O que é TTPa?
IN VITRO:
Colocar sangue
Add EDTA ou citrato
Add Ca2+
Add Fosfolipídeos de Carga Negativa + Subs Particulada (como Calium)
Tempo de coagulação reduz para 26-33seg (tempo de tromboplastina parcial ativado – TTPa)
Ligam ao Ca2+
Sem coagulação
Avalia Via intrínseca (in vitro, intrínseca ao plasma) – só Ca2+ e fosfolipídios carga negativa (sem fator tecidual)
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
TTPa aumentado (mastocitose sistêmica)
Problema na via intrínseca (in vitro, intrínseca ao plasma) – só Ca2+ e fosfolipídeos carga negativa (sem fator tecidual)
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
TTPa aumentado (mastocitose sistêmica)
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
OBS: O que é TP?
IN VITRO:
Colocar sangue
Add EDTA ou citrato
Add Ca2+
Add Tromboplastina (FATOR TECIDUAL + fosfolipídios)
Tempo de coagulação reduz para 12-14seg (tempo de protrombina – TP)
Ligam ao Ca2+
Sem coagulação
Avalia Via extrínseca (in vivo, extrínseca ao plasma) - com fator tecidual
Hemostasia
Anticoagulantes
01. HEPARINA
OBS: O que é TP?
Add Tromboplastina (FATOR TECIDUAL + fosfolipídios)
Tempo de coagulação reduz para 12-14seg (tempo de protrombina – TP)
Avalia Via extrínseca (in vivo, extrínseca ao plasma) - com fator tecidual
Hemostasia
Anticoagulantes
02. HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR
Hemostasia
Anticoagulantes
02. HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR
Heparina: 
Trombose aguda de veias profundas;
Embolismo pulmonar; 
Profilaxia de trombos venosos pós-cirúrgicos à cirurgia eletiva (p. ex., prótese de bacia); 
Fase aguda de um infarto do miocárdio;
Aparelhos de circulação extracorpórea (p. ex., máquinas de diálise) para prevenir a trombose.
Heparina e as HBMMs: 
Gestante com válvula cardíaca prostética ou tromboembolismo venoso – não atravessam a placenta (devido ao grande tamanho e carga negativa)
Hemostasia
Anticoagulantes
02. HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR
HBMMs: enoxaparina e a dalteparina
Hemostasia
Anticoagulantes
03. etexilato de dabigatrana
Inibidor direto da trombina
Primeiro via oral após varfarina
Previne derrames e embolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial
Efeitos adversos: Sangramentos e gastrointestinais
Hemostasia
Anticoagulantes
04. Lepirudina
Antagonista direto e muito específico da trombina
Se liga à trombina e bloqueia sua ação
IV
Polipeptídeo parecido com Hirudina (Sanguessuga)
Tratamento da trombocitopenia induzida por heparina (TIH) e de outros distúrbios tromboembólicos.
Efeitos adversos: sangramento
50% das pessoas desenvolvem Ig – continua a ação e aumenta a ½ vida
Monitorar TPPa e função renal
Hemostasia
Anticoagulantes
05. Argatrobana
Inibição da trombina
Oral
Tratamento da trombocitopenia induzida por heparina (TIH) e de outros distúrbios tromboembólicos.
Efeitos adversos: sangramento
Monitorar TPPa, hematócrito e hemoglobina
HemostasiaAnticoagulantes
06. Fondaparinux
Totalmente sintético
Inibição somente do fator Xa
Liga à antitrombina III, potencializando a neutralização do fator Xa
Hemostasia
Anticoagulantes
06. Fondaparinux
SC
Profilaxia: trombose de veias profundas que podem levar à embolia pulmonar em pacientes submetidos a cirurgias de fratura de bacia, prótese de cabeça de fêmur ou de joelho.
Uso junto com varfarina para o tratamento do embolismo pulmonar agudo e trombose de veias profundas. 
Tratamento da trombocitopenia induzida por heparina (TIH)
Efeitos adversos: sangramento
Hemostasia
Anticoagulantes
07. Antagonistas da vitamina K 
Varfarina e Dicumarol
Oral
Profilaxia: tromboembolismo venoso durante cirurgias ortopédicas ou ginecológicas; infarto agudo do miocárdio, válvulas cardíacas prostéticas e fibrilação atrial crônica
Tratamento do embolismo pulmonar agudo e trombose de veias profundas. 
Efeitos adversos: sangramento (PERIGOSO!)
Hemostasia
Anticoagulantes
07. Antagonistas da vitamina K 
Síntese Fatores lI, VII, IX e X
Transforma vários ácidos glutâmicos (GLU) em ácido Y-carboxiglutâmicos (GLA)
Os GLA se ligam ao Ca2+ (interação dos fatores de coagulação com as MP das plaquetas ativação
Ação de 72-96 horas (esgotar fat. Coagulação) 
vitamina K epóxido-redutase
fármacos que afetam o sangue
inibidores da aglutinação plaquetária
anticoagulantes
fibrinolíticos
Hemostasia
Hemostasia
fibrinolíticos
todos convertem plasminogênio em plasmina, que hidrolisa a fibrina, lisando, assim, os trombos
Fibrinolíticos
Hemostasia
fibrinolíticos
outros trombos menores podem se formar (usar com antiplaquetários e/ou anticoagulantes)
quanto mais cedo usar melhor (trombo velho é mais resistente à lise)
restabelecer a função de cateteres e anastomoses (shunts) – lise de coágulos que causam a oclusão; dissolver coágulos que resultam em acidente vascular encefálico (ave). 
infarto – adm intracoronariana (ou IV – menores riscos); janela terapêutica (de 2 a 6 horas)
Hemostasia
fibrinolíticos
Hemorragia
Hemostasia
fibrinolíticos
01. Alteplase
Ativador do plasminogênio tipo tecidual 
Vem de células do melanoma
DNA recombinante
‘’Fibrina seletiva’’: ativa só plasminogênio ligado à fibrina
Não atua no plasminogênio livre
Efeitos adversos: hemorragias (ex: cérebro e GI)
Hemostasia
fibrinolíticos
02. Estreptoquinase 
proteína extracelular de estreptococos beta-hemolíticos do grupo C
Atua no plasminogênio livre
Complexo converte o plasminogênio não complexado em plasmina.
Catalisa a degradação do fibrinogênio, bem como dos Fatores V e VII 
Hemorragia e Hipersensibilidade
Hemostasia
fibrinolíticos
03. Anistreplase
Associação de Estreptoquinase e Plasminogênio
Só ativa o plasminogênio de sua composição em plasmina
Hemostasia
fibrinolíticos
04. Uroquinase
A uroquinase hidrolisa diretamente a ligação arginina-valina do plasminogênio, formando plasmina.
Produzida pelo rim.
Hemorragia