4 Anemia Megaloblástica

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Marina Cardoso 
 
Hemato 
 
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Introdução 
Anemia megaloblástica é um distúrbio ocasionado 
por um bloqueio na síntese do DNA. Caracteriza-se 
por um estado de assincronia entre a maturação do 
núcleo em relação ao citoplasma (as células crescem 
se preparando para a divisão, mas não se dividem). 
As mais afetadas são as células que possuem 
renovação mais rápida: precursores da MO e células 
da mucosa do TGI. 
Anemia megaloblástica é uma causa de anemia 
macrocítica, mas não é a única. O termo 
“megaloblastose” não se refere ao tamanho das 
hemácias circulantes, mas a uma anormalidade 
morfológica nos núcleos dos progenitores eritroides 
no interior da MO. Os eritroblastos (e não os 
eritrócitos) que desenvolvem essa alteração são 
chamados de megaloblastos. 
Os megaloblastos são reconhecidos e destruídos 
pelos macrófagos da MO, fenômeno conhecido como 
eritropoiese ineficaz. 
Até que se prove o contrário, a anemia 
megaloblástica deve ser atribuída a carência de 
vitamina B12 (cobalamina) e/ou de ácido fólico. 
Contudo, o uso de alguns medicamentos também 
pode causar o distúrbio. 
 
 
Fisiologia do ÁC. Fólico e da Vit. B12 
• Ácido Fólico 
Vegetais verdes frescos (principal), fígado, aveia e 
algumas frutas são as principais fontes de folato. 
A necessidade mínima diária dessa vitamina está 
entre 50-200µg, mas está aumentada em algumas 
circunstâncias (gravidez, lactação, hemólise). O 
folato é absorvido pelo duodeno e pelo jejuno 
proximal, onde se localizam as carboxipeptidases, 
enzimas capazes de converter poliglutamato em 
mono ou diglutamato, permitindo sua absorção. 
Logo após ser absorvido o folato circula no plasma 
como Metiltetraidrofolato (MHTF) sob a forma de 
monoglutamato ligado a proteínas. Ao penetrar as 
células, a enzima metionina sintetase retira o 
grupamento metil do MHTF, liberando o 
Tetraidrofolato (THF), já na forma de 
poliglutamato, forma ativa da vitamina. A 
metionina sintetase tem como cofator dessa reação 
a Vit. B12. 
O fígado é o principal responsável pela reserva de 
folato (50%). O folato é secretado na bile e 
reabsorvido no jejuno (ciclo êntero-hepático do 
folato), além de ser secretado na urina. 
Um balanço negativo de folato está relacionado a 
dieta inadequada, má absorção ou utilização 
exagerada da vitamina. Por se tratar de uma 
vitamina hidrossolúvel, o estoque de folato dura 
pouco, de modo que os sinais clínicos de sua 
deficiência podem aparecer em 4-5 meses de 
perdas. 
 
• Vitamina B12 
A cobalamina não é encontrada em plantas, as 
únicas fontes dietéticas são os compostos de origem 
animal: carnes, ovos e laticínios. A necessidade 
mínima de B12 é de cerca de 2,5µg/dia e seu 
estoque corpóreo de aproximadamente 2-4mg, 
estando metade dele no fígado. Esse estoque, por 
sua vez, é bastante duradouro, de modo que são 
necessários 10-12 anos para surgirem sinais clínicos 
de sua deficiência, no caso de dieta pobre, e de 3-6 
anos nos casos de má absorção. A etiologia mais 
frequente desse distúrbio é justamente a má 
absorção dessa vitamina. 
Absorção de vitamina B12: 
A cobalamina da dieta está sempre associada às 
proteínas alimentares. A ação da pepsina e do suco 
gástrico que a desprende, sendo liberada e 
imediatamente se liga ao Ligante R, uma 
glicoproteína secretada na saliva e na mucosa 
gástrica. 
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No duodeno, VitB12-Ligante R é dissolvido pela 
ação das proteases pancreáticas. Assim, VitB12 é 
liberada e então captada pelo Fator Intrínseco 
(FI). 
O complexo VitB12-FI é resistente à degradação 
proteolítica e segue até o íleo distal, onde 
receptores específicos se ligam ao complexo e 
possibilitam finalmente a absorção. 
No interior da célula da mucosa ileal a cobalamina se 
liga a uma proteína transportadora, a 
Transcobalamina II (TC-II) que a transporta 
pelo plasma. Devido à curta meia vida de TC-II a 
cobalamina rapidamente se desprende, passando a 
ser transportada por TC-I (maior carreador de 
VitB12 no plasma) e TC-III. 
 
 
Bioquímica do ÁC. Fólico e da Vit. B12 
• Ácido Fólico 
Sua principal função é transferir “fragmentos de 1 
carbono” (metileno) a aceptores que darão origem 
às bases nitrogenadas do DNA. Ou seja, metilação. 
O THF é o folato “doador”, ele está na forma de 
poliglutamato. Na ausência dessa metilação do 
DNA, os precursores hematopoiéticos passam a ter 
dificuldades na maturação do núcleo. Ao doar 
metileno o THF é convertido em DHF (diidrofolato). 
A enzima celular diidrofolato redutase é 
responsável por reconverter DHF em THF para que 
possa ser usado novamente. 
 
• Vitamina B12 
A cobalamina atua como cofator de duas 
importantes reações: 
Reação 1: Ligada ao metabolismo do folato. Como já 
foi explicado, a vitamina B12 é cofator da enzima 
metionina sintetase, que converte MTHF na forma 
ativa do folato, o THF. Desse modo, a deficiência de 
B12 impede a formação de THF, causando um 
“estado de deficiência celular do folato”. 
Na reação de metionina sintetase, o grupamento 
metil do MTHF é transferido para a homocisteína, 
formando metionina. Dessa forma, tanto na 
deficiência de folato quando de cobalamina os níveis 
celulares e plasmáticos de homocisteína estão 
aumentados. Esse aumento de homocisteína lesa o 
endotélio dos capilares e eleva o risco de 
aterosclerose. 
Reação 2: Não tem relação com metabolismo do 
folato. Trata-se da conversão de Metilmalonil CoA 
em Succinil CoA. Dese modo, a deficiência de B12 
(mas não de folato) causa o aumento dos níveis 
séricos e uinários de metilmanoli. Esse dado pode ser 
usado para fins diagnóstico. 
O quadro neurológico próprio da carência de B12 
deve-se a dois fatores: 
(1) ↑metilmalonil CoA causa aumento da 
síntese de ácidos graxos não fisiológicos que 
se incorporam aos lipídeos neuronais. 
(2) A falta da metionina promove diminuição da 
produção de fosfolipídios contendo colina, 
elementos fundamentais na formação da 
bainha de mielina. 
 
 
Origem das deficiências vitamínicas 
I. Deficiência de folato 
É vista em indivíduos que não se alimentam 
adequadamente, alcoólatras, gestantes e 
portadores de síndromes desabsortivas no jejuno 
proximal. No Brasil, o alcoolismo é a principal causa 
de deficiência de ácido fólico. 
1- Ingesta inadequada (alcoolismo e anorexia 
nervosa). 
O alcoolismo causa deficiência de folato por dois 
mecanismos: (A) devido ao alto valor nutricional do 
álcool, o alcóolatra não se alimenta de forma 
adequada (B) o álcool dificulta a absorção e a 
recirculação do folato no ciclo entero-hepático. 
 
2- Aumento das necessidades: 
• Gravidez 
• Hemólise 
• Câncer 
• Doenças esfoliativas crônicas da pele (ex: 
psoríase) 
• Hemodiálise 
 
3- Má absorção 
• Espru tropical (doença rara e de causa 
desconhecida que afeta habitantes de zonas 
tropicais e subtropicais que desenvolvem 
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anormalidades do revestimento do intestino 
delgado, provocando má absorção e 
deficiências de muitos nutrientes). 
• Doença Celíaca 
• Drogas (Anticonvulsivantes: fentoína, ácido 
valproico, primidona). 
 
4- Prejuízo do Metabolismo 
• Drogas que inibem a diidrofolato redutase 
(metotrexano, pirimetamina, pentamidina, 
trimetoprim). 
• Álcool 
• Deficiência enzimáticas (raro) 
 
II. Deficiência de Vitamina B12 
No Brasil, a principal causa de deficiência de B12 é 
a anemia perniciosa. 
 
1- Ingesta inadequada (raro) 
 
2- Má absorção 
• Prejuízo da liberação da vitamina do 
alimento: Acloridria gástrica e gastrectomia 
parcial. 
• Produção inadequada do Fator Intrínseco: 
Anemia perniciosa (geralmente causada por 
atrofia gástrica e destruição das células 
parietais responsáveis pela secreção de 
ácido clorídrico e do fator intrínseco), 
Gastrectomia total e Ausência congênita do 
FI. 
• Desordens do íleo terminal: Ressecção 
intestinal, ileíte regional (Crohn) e outras 
ileopatias, má absorção seletivade 
cobalamina (Doença de Imerslund). 
• Competição pela cobalamina: Síndrome de 
alça cega (pós gastrojejunostomias) e alças 
atômicas (como ocorrem na esclerodermia e 
no DM) pela hiperproliferação bacteriana 
por microrganismos que competem por B12; 
e Tênia do peixe (Diphyllobothrium latum) 
consume B12 alimentar (mais comum em 
países escandinavos). 
• Drogas: Colchicina, ácido paraminossalicílico, 
neomicina. 
 
3- Outras causas 
• Deficiência de TC-II 
• Exposição ao NO 
• Defeitos enzimáticos 
 
 
Manifestações Clínicas 
I. Deficiência de Vitamina B12 
A maior parte dos pacientes com deficiência de B12 
apresentam: Manifestações Hematológicas, 
Manifestações na mucosa do TGI, Manifestações 
neuropsiquiátricas (principais). 
• Manifestações Hematológicas 
Queixas frequentes de anemia: palpitações, 
fraqueza, cefaleia, irritabilidade etc. Lembre-se 
que esses pacientes são capazes de tolerar 
baixíssimos níveis de Hb. Eventualmente ocorrem 
petéquias e púrpuras devido à trombocitopenia. 
 
• Manifestações digestivas 
Diarreia e perda ponderal devido à má absorção. 
Uma queixa frequente é a sensação dolorosa na 
língua. Ao exame físico encontramos língua 
hiperemiada com atrofia de papilas (glossite). 
Quelite angular pode ser encontrada. 
 
• Manifestações Neuropsiquiátricas 
Podem ocorrer com hemograma absolutamente 
normal, mas na maioria estão associadas a anemia 
megaloblástica. São elas: 
o Parestesia em extremidades decorrente de 
polineuropatia (mais precoce) 
o Diminuição da sensibilidade profunda 
(proprioceptiva e vibratória) 
o Desequilíbrio, ataxia de marcha e Rosberg+* 
o Fraqueza e espasmos em MMII, com 
Babinski+ **, hiperreflexia profunda = 
síndrome piramidal dos MMII. 
o Défices cognitivos, demência e psicose 
À perda da sensibilidade profunda somada ao 
acometimento de feixes piramidais dá-se o nome de 
“Síndrome dos sistemas combinados”, “Mielinose 
funicular” ou déficit neurológico da carência de B12. 
*Sinal de Rosberg: o paciente coloca os pés juntos, 
os braços junto ao corpo e fecha os olhos, se ele cair 
o teste é positivo 
**Sinal de Babinski: 
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Importante! Em todo paciente que abre um 
quadro demencial deve-se dosar vitamina B12! 
 
• Anemia Perniciosa 
Doença caracterizada pelo surgimento de auto-
anticorpos contra células do corpo e do fundo 
gástrico (células parietais). Causa redução da 
produção do HCl, da pepsina e do FI. O resultado é 
o surgimento de uma hipocloridria e anemia 
megaloblástica por má absorção de B12. 
É mais comum em mulheres brancas entre 45-65 
anos e é um fator de risco para adenocarcinoma 
gástrico. Ainda, está associada a outras condições 
autoimunes como Hashimoto, vitiligo, Addinson e 
Graves. 
Na maioria dos pacientes estão presente 
anticorpos anticélulas parietais (90%). E 60% 
dele tem anti-FI. 
 
II. Deficiência de ácido fólico 
Aparece em paciente mais desnutridos do que 
aqueles com deficiência de B12. As manifestações 
clínicas são semelhantes, exceto em dois pontos (1) 
os achados do aparelho digestório são mais 
exuberantes (2) não apresentam manifestações 
neurológicas. 
 
 
 
 
 
Laboratório 
 Os achados são de: hemograma, sangue periférico, 
achados de medula óssea, bioquímica e imunologia. 
 
1. Hemograma 
VCM caracteristicamente alto, chegando a 140fL. 
(VCM>110 provavelmente é anemia 
megaloblástica). 
CHCM = normal 
Anisocitose e aumento do RDW são comuns. 
Trombopenia e leucopenia podem estar associadas 
à anemia (pancitopenia), mas em geral são leves a 
moderadas. 
OBS: o VCM pode estar aumentado sem que haja 
anemia ou menos pode ocorrer pacientes com anemia 
megaloblástica com VCM normal (na coexistência de 
ferropenia e deficiência de folato e/ou B12). 
 
2. Sangue Periférico 
Hipersegmentação de núcleo dos neutrófilos, que 
pode ser definida pelas seguintes características: 
(1) Achado de apenas um neutrófilo com >6 
lobos 
(2)Presença de 5% dos neutrófilos com 5 lobos 
Ainda, são achados do esfregaço de sangue 
periférico: Anisocitose e poiquilocitose 
(macroovalócitos = eritrócitos grandes e ovais 
completamente hemoglobinizados). 
Quando o hematócrito baixa muito, podemos ver 
hemácias nucleadas no sangue periférico. É quando 
a morfologia nuclear megaloblástica pode ser 
evidenciada sem o aspirado de M.O. 
 
Imagem: Macrócitos ovais e neutrófilo 
hipersegmentado (com 8 lobos). 
 
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3. Mielograma (Medula óssea) 
Hipercelularidade, com diminuição da relação 
mieloide/eritroide. 
Identificação de ferro corável em grandes 
quantidades. 
As alterações nucleares de megaloblastose são 
vistas em todos os tipos celulares, mas é mais 
intensa e frequente na série vermelha. 
Os eritroblastos estão aumentados de volume, com 
importante assincronia núcleo/citoplasma. O núcleo 
imaturo apresenta cromatina granulada (“em 
peneira”) e está desproporcionalmente 
avermelhado. 
 
 
Hiperplasia eritroide, metamielocitos gigantes, 
megacariócitos grandes. 
 
4. Dosagem de B12 e folato séricos 
B12: 
• Normalidade: 200-900pg/ml 
• Valores >300pg/ml praticamente excluem o 
diagnóstico de hipovitaminose de B12 
• Valores < 200pg/ml confirmam 
• Valores entre 200-300pg/ml = “normal 
baixo” = faixa de incerteza. 
OBS: muitas condições podem “falsear” a dosagem 
de B12 para mais ou para menos. 
Folato: 
• Normal: 2,5-20ng/ml 
• >2ng/ml torna provável o diagnóstico 
• Deve ser colhido sempre em jejum em 
pacientes sem história de anorexia 
 
OBS: É importante fazer a dosagem das duas 
vitaminas, uma vez que a carência concomitante 
não é incomum (25%). 
5. Dosagem de Ácido Metilmalônico e 
Homocisteína 
São ainda pouco usados em nosso meio, mas são o 
melhor parâmetro para diagnóstico e diferenciação 
entre deficiências de vitamina B12 e ácido fólico. 
O ácido metelmalômico está aumentado apenas na 
deficiência de B12. Valores normais situam-se entre 
70 e 270nmol/L. Em pacientes com deficiência de 
B12 temos valores muito altos = 3500 – 
2000000. Uso de antibióticos pode baixar 
falsamente esses valores em pessoas com 
deficiência de B12. 
A homocisteína (normal= 5-14nmol/L) está 
aumentada tanto na deficiência de cobalamina 
quanto de folato. Níveis 50-250nmol/L podem ser 
encontrados na carência dessas vitaminas. 
 
Orientações para diagnóstico 
Na suspeita de anemia megaloblástica (pelo 
hemograma, esfregaço de sangue periférico ou 
pelos achados da clínica) devemos sempre solicitar 
a dosagem sérica de B12 e folato. Um mielograma 
deve ser solicitado nos casos em que o sangue 
periférico não é diagnóstico. 
B12 sérica < 200pg/dL e folato sérico < 2ng/dL = 
confirmam, em termos práticos, a deficiência dessas 
vitaminas. 
Nos casos duvidosos (B12 entre 200-300 e folato 
entre 2-4) a confirmação é feita a partir da 
dosagem do ácido metilmalônico no soro ou na urina 
e pela pesquisa do folato eritrocitário. 
Lembre-se que baixos níveis séricos de folato podem 
gerar uma “falsa queda” de B12, de modo que na 
presença de achado concomitante de baixos níveis de 
B12 e de folato é necessária a solicitação da 
dosagem de ácido metilmalômico. O aumento de 
ácido metilmalômico confirma a deficiência de B12, 
enquanto níveis normais falam a favor de “falsa 
queda”. 
Essa avaliação bioquímica substitui o aspirado de 
MO. 
OBS: É fundamental a distinção entre deficiência de 
cobalamina e de folato! O uso de folato em altas 
doses em pacientes com deficiência de B12 pode 
corrigir as alterações hematológicas, mas agrava 
as manifestações neurológicas!!! 
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Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia 
megaloblástica por deficiência de B12 devemos 
pesquisar o diagnóstico de Anemia Perniciosa: 
solicitar dosagem do Anti-FI (quando positivo, 
confirma diagnóstico). Biopsia gástrica não é 
obrigatória. O teste de Schilling não é mais 
empregado na rotina. 
 
Tratamento 
• Deficiência deB12: 
A grande maioria dos pacientes com deficiência de 
B12 o tem por má absorção. Dessa forma, a via de 
administração tradicional é a parenteral. As formas 
de prescrição são: cianocobalamina e 
hidroxicobalamina. 
Esquema Clássico: 
Dose IM de 1000µg/dia por 7 dias, depois 
Dose IM de 1000µg/semana por 4 semanas, depois 
Dose IM de 1000µg/mensal pelo resto da vida. 
OBS: Esquemas bem-sucedidos com o uso de 
cobalamina oral 2mg/dia já foram descritos. 
Nos pacientes em que a hipovitaminose é 
decorrente de supercrescimento bacteriano 
devemos prescrever antibioticoterapia. 
 
• Deficiência de Folato 
É tratada com terapia de reposição: 1-5mg/dia por 
VO. 
Pacientes com má absorção podem receber até 
15mg/dia. 
A via parenteral muito raramente é utilizada. 
A duração da terapia depende do grau de deficiência 
e é necessário corrigir a dieta. 
Pacientes com necessidades continuamente 
aumentadas (hemólise, má absorção) devem 
receber ácido fólico oral pelo resto da vida. 
 
• Resposta ao tratamento 
Nos indivíduos que respondem a reposição 
observamos: Pico reticulocitário (10-50%) dentro 
de 5-7 dias. 
A anemia começa a melhorar após 10 dias e regride 
completamente em 1-2 meses. 
Ácido metilmalônico e homocisteína começam a 
reduzir em 48h e voltam ao normal em 5-10 dias. 
Caso o aumento de reticulócitos não ocorra ou não 
seja expressivo é preciso pesquisar causas capazes 
de contribuir com a anemia. 
O quadro neurológico possui resposta mais lenta, 
melhorando em 4-6 meses. Mas sequelas 
permanentes podem ocorrer quando o tratamento 
é tardio. 
 
• Complicações do tratamento 
Hipocalemia (pelo aumento de consumo de potássio 
pelas células hematológicas em multiplicação 
exagerada). É preciso acompanhar na primeira 
semana e repor se necessário. 
Reposição de B12 parenteral pode provocar 
retenção de sódio, descompensando cardiopatias. 
A principal complicação da reposição de ácido fólico é 
a falsa melhora do paciente que, na verdade, possui 
deficiência de B12. Causa uma falsa melhora, com 
melhora hematológica, enquanto o distúrbio 
neurológico tente a piorar gradativamente → 
situação muito perigosa!! 
 
• Prova terapêutica 
Quando não temos subsídios laboratoriais para 
diferenciação da carência de B12 e folato, lançamos 
mão da prova terapêutica. 
Um conceito importante é que essa prova deve ser 
feita com administração das vitaminas em BAIXAS 
DOSES, já que nessa administração feita em altas 
doses (dose terapêutica), em decorrência a inter-
relação entre o metabolismo dessas vitaminas, a 
reposição em altas doses de uma pode parcialmente 
corrigir a deficiência da outra. De modo que não 
teríamos como diferenciá-las. 
A prova terapêutica pode ser feita com B12 em 
baixas doses (10µ/dia IM) → o paciente que não 
responder a baixas doses parenterais de B12 não 
deve ter carência dessa vitamina! 
Em pacientes que respondem a baixas doses de B12 
comprovamos a carência de B12. Estes ainda 
devem ser submetidos a segunda prova com baixa 
doses de folato (200-400µg/dia) para avaliar 
presença de dupla carência. 
 
• Profilaxia 
Situações nas quais é recomendada reposição 
profilática de B12: 
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• Todos os vegetarianos devem receber 
reposição de cobalamina em baixas doses (5-
10µg/dia) 
• RN e lactentes de mães com deficiência de 
cobalamina 
• Disabsorção crônica de cobalamina. Repor 
com doses elevadas (2000µg/dia) 
 
Reposição profilática de ácido fólico: 
• Gestantes 400µg/dia 
• Mulheres em idade reprodutiva em uso de 
anticonvulsivantes 400µg/dia 
• Hemólise crônica e doenças 
mieloproliferativas 1mg/dia 
• Pacientes em uso de Metotrexano, 
Pirimetamina ou Trimetropim → usar ácido 
folínico 1mg/dia (não é metabolizado na via 
da diidrofolato redutase).