Prévia do material em texto
1 FACULDADE CATHEDRAL IBRAS – INSTITUTO BRASIL DE PÓS-GRADUAÇÃO CAPACITAÇÃO E ASSESSORIA BRÍGIDA XAVIER LEMES MESOTERAPIA: TÉCNICAS, SUBSTÂNCIAS LIPOLÍTICAS E SEGURANÇA CLÍNICA BELO HORIZONTE 2018 2 FACULDADE CATHEDRAL IBRAS – INSTITUTO BRASIL DE PÓS-GRADUAÇÃO CAPACITAÇÃO E ASSESSORIA BRÍGIDA XAVIER LEMES MESOTERAPIA: TÉCNICAS, SUBSTÂNCIAS LIPOLÍTICAS E SEGURANÇA CLÍNICA Artigo apresentado como requisito parcial para a conclusão do Curso de Pós-graduação em Especialização em Farmacêutica Estética da Faculdade Cathedral/I-Bras. Orientador: Profª Dra. Isis Tande da Silva BELO HORIZONTE 2018 3 MESOTERAPIA: TÉCNICAS, SUBSTÂNCIAS LIPOLÍTICAS E SEGURANÇA CLÍNICA Brígida Xavier Lemes1 Isis Tande da Silva2 Resumo: Introdução: Verifica-se no Brasil e no mundo um antagonismo entre a epidemia de sobrepeso e obesidade e a grande busca do “corpo ideal”. Tal paralelo ocasiona uma enorme procura por procedimentos que favoreçam a perda de gordura em regiões específicas do corpo. Este cenário propiciou um crescimento vertiginoso do uso da mesoterapia e de injeções lipolíticas. Neste sentido, faz-se oportuna uma revisão de literatura que atualize os principais achados científicos a respeito da metodologia adequada, eficácia e segurança de sua utilização. Objetivo: Descrever as técnicas e substâncias utilizadas para a redução de gordura localizada através da mesoterapia e de injeções lipolíticas identificando segurança clínica e sua eficácia. Metodologia: Foi realizada uma revisão narrativo descritiva dos temas em questão. Foram investigadas as palavras chave: mesoterapia, lipolíticos, fostatidilcolina, injeções intradérmicas, intradermoterapia em plataformas indexadas. Resultados. As técnicas de “mesoterapia” e sua derivação as “injeções lipolíticas” se diferenciam pelas substâncias utilizadas, pela distância entre as puncturas e a profundidade de penetração da agulha. Na literatura, as técnicas são muitas vezes confundidas e tidas como semelhantes em função do mesmo uso. As complicações decorrentes mais severas a serem observadas nestes procedimentos têm sido as infecções por micobactérias, urticárias e paniculite. Os efeitos colaterais, observados são queimação, eritema, inchaço, nodulações e contusões. O uso off-labbel é uma realidade no Brasil e no mundo e diante dos riscos e a falta de dados de segurança torna-se importante sua fiscalização. A fosfatidilcolina foi usada na última década empiricamente, em redução de bolsas de gordura infra- palpebrais e de gordura localizada no abdome, região lombar e quadris, com alguns resultados de redução de gordura localizada. Esses resultados, embora benéficos, levaram ao uso indiscriminado da fosfatidilcolina em clínicas de estética sem respaldo científico. Já a segurança do desoxicolato está mais esclarecida, tendo sido analisado em estudos randomizados, controlados e duplo-cego. Sua utilização foi eficaz, reduzindo a gordura localizada na região submental, sem efeitos adversos significativos. Deste modo, é a única substância liberada pela FDA e ANVISA para uso específico na região descrita. Há necessidade de mais estudos controlados, randomizados e duplo-cego para identificar o efeito específico das outras substâncias e mesmo do desoxicolato em outras regiões do corpo. Conclusão: Com tão poucos estudos indexados sobre o papel da mesoterapia e injeções lipolíticas, apenas para o uso do desoxicolato na região submental é comprovado. A utilização destas técnicas para este fim com qualquer outra substância ou outra área corporal precisa de mais estudos randomizados, controlados e duplo-cego para garantia de segurança e eficácia. Palavras-chave: Mesoterapia, lipolíticos, fostatidilcolina, injeções intradérmicas, intradermoterapia. Abstract: Introduction: In Brazil and in the world there is an antagonism between the epidemic of overweight and obesity and the great search for the "ideal body”. Such a parallel causes an enormous demand for procedures that favor the loss of fat in specific regions of the body. This scenario led to a dizzying increase in the use of mesotherapy and lipolytic injections. In this sense, it is appropriate a literature review that updates the main scientific findings regarding the proper methodology, effectiveness and safety of its use. Objective: To describe the techniques and substances used to reduce localized fat through mesotherapy and lipolytic injections, identifying clinical safety and its efficacy. Methodology: A descriptive narrative review of the themes was carried out. The key words: mesotherapy, lipolytics, phosphatidylcholine, intradermal injections, intradermotherapy were investigated in indexed platforms. Results: The techniques of "mesotherapy" and its derivation "lipolytic injections" are differentiated by the substances used, the distance between the punctures and the depth of penetration of the needle. In the literature, the techniques are often confused and considered as 1 Graduada em Farmácia pelo Centro Universitário UMA; Pós-Graduanda em Saúde e Estética pela Faculdade Cathedral/IBRAS. Belo Horizonte, MG. 2 Doutora em Nutrição em Saúde Pública pela Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo. 4 similar in function of the same use. The most severe complications that have been observed in these procedures are mycobacterial, urticarial and panniculitis infections. The observed side effects are burning, erythema, swelling, nodulations and bruises. The off-labbel use is a reality in Brazil and in the world in front of the risks and the lack of safety data, its supervision becomes important. Phosphatidylcholine has been used empirically for the last decade in the reduction of infra-eyelid fat pockets and fat located in the abdomen, lumbar region and hips, with some localized fat reduction results. These results, while beneficial, led to the indiscriminate use of phosphatidylcholine in clinics of esthetics without scientific support. The safety of deoxycholate is more clarified and has been analyzed in randomized, controlled and double-blind studies. Its use was effective, reducing localized fat in the submental region, without significant adverse effects. Thus, it is the only substance released by the FDA and ANVISA for specific use in the region described. There is need for more controlled randomized, double-blind studies to identify the specific effect of other substances and even deoxycholate in other regions of the body. Conclusion: With so few studies indexed on the role of mesotherapy and lipolytic injections, only the use of deoxycholate in the submental region is proven. The use of these techniques for this purpose with any other substance or other body area requires more randomized, controlled and double-blind studies for safety and efficacy. Keywords: Mesotherapy, lipolytics, phosphatidylcholine, intradermal injections, intradermotherapy. 1 INTRODUÇÃO Nos últimos anos, tem sido observado na população mundial um aumento significativo do excesso de peso e obesidade. A obesidade praticamente triplicou sua prevalência no mundo desde o ano de 1975. Em 2016, mais de 1,9 bilhões de adultos no mundo apresentavam excesso de peso, dos quais aproximadamente 39% eram indivíduos acima de 18 anos (WHO, 2018). A obesidade cresceu 60% nos últimos dez anos de 11,8% no ano de 2006 para 18,9% em 2016, sendo a frequência semelhante entre os sexos. Em 2016, a obesidade atingiu 18,9% da população adulta do Brasil, e o sobrepeso é observado em aproximadamente 34,9% desta parcela da população (VIGITEL, 2016). Paralelamente a esta elevada prevalência, encontra-se a busca pelo “corpo ideal”. Segundo Schilder (1935) apud Scatolin (2012), o que se entende por imagem corporal se dá coma figuração de nosso corpo formada em nossa mente; ou seja, o modo pelo qual o corpo se apresenta para nós. O modelo corporal individual está em constante construção e tem completa relação com o modelo dos corpos dos outros. Para maior compreensão da imagem corporal sempre se deve levar em consideração a influência dos aspectos psicológicos, fisiológicos e sociais (SCHILDER, 1935 apud SCATOLIN, 2012). Neste sentido, atualmente o uso de mídias digitais e a internet fez avançar no mundo os conceitos de uma imagem corporal ideal. Atualmente, “instagram”, “facebook”, “pinterest”, difundem entre jovens imagens de corpos magros 5 e torneados. Segundo estudo realizado na Austrália, mulheres jovens que gastam mais tempo no Facebook tem uma tendência a apresentar maior insatisfação com seu corpo, em função da comparação com o modelo corporal identificado (FARDOULY; VARTANIAN, 2014). A vaidade, que pode aqui ser analisada como a busca pelo corpo ideal, visando autoestima e bem-estar, influencia significativamente a realização de procedimentos cirúrgicos e o consumo de produtos cosméticos e tratamentos estéticos por mulheres brasileiras (STREHLAU et al., 2015). Observa-se também que, atualmente o consumo de procedimentos cirúrgicos estéticos tem crescido rapidamente. O número de procedimentos cirúrgicos no Brasil é considerado alto, sendo o segundo maior consumidor de cirurgias estéticas no mundo em 2016, perdendo apenas para os EUA. No mundo, o consumo de procedimentos cirúrgicos estéticos aumentou em 8%, enquanto o consumo de procedimentos não cirúrgicos aumentou em 10%. Entre eles está a redução de gordura corporal não cirúrgica, cujo número de procedimentos no Brasil foi superior a 26 mil no ano de 2016 (ISAPS, 2017). Diversas tecnologias e modalidades não cirúrgicas para aprimoramento do contorno corporal têm sido utilizadas como alternativas à lipoaspiração. Destacam-se a luz infravermelha, radiofrequência, ultrassom não focado e a mesoterapia (NIWA et al., 2010). A mesoterapia, tecnicamente conhecida como ‘intradermoterapia’, consiste na aplicação de substâncias farmacológicas muito diluídas na região corporal a ser tratada, onde ocorre estimulação tecidual, tanto pela ação da punctura quanto pela ação dos fármacos utilizados (HERREROS et al., 2011). A mesoterapia é uma técnica de baixo custo, pois se utiliza doses diluídas de fármacos; esta modalidade vem sendo difundida de forma crescente no Brasil, popularizando-se através dos trabalhos da dermatologista Patrícia Rittes. A técnica de injeções subcutâneas de fosfatidilcolina combinada com seu emulsionante, - o desoxicolato – mostra-se eficaz na remoção de pequenas porções de tecido adiposo, devido à ação detergente do desoxicolato que promove a lise celular. Tal modalidade de uso é denominada de ‘Lipólise por injeção’ e se difere da mesoterapia pelo tipo, quantidade de ativos aplicados e a distância entre os pontos de aplicação (ROTUNDA et al., 2006). 6 De acordo com Herreros, (et al., 2011) há escassa informação científica sobre a intradermoterapia publicada em periódicos indexados no MedLine e poucos estudos rigorosos sobre a eficácia e os mecanismos desta técnica. Além disso, a maioria dos trabalhos indexados sobre o tema releva e destaca mais comumente as suas complicações, com destaque para infecções causadas por bactérias (HERREROS et al., 2011). As complicações recorrentes da mesoterapia ocorrem pelo uso inadequado da técnica, a falta de assepsia ou a contaminação dos produtos utilizados, dentre as quais podemos ressaltar: urticárias, erupção liquenóide, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, necroses da pele, paniculite, acromia e atrofia (HERREROS et al., 2011). Neste sentido, uma revisão em português se faz muito propícia, a fim de esclarecer os tipos de procedimentos existentes, sua segurança e legalidade, especialmente no contexto do crescimento vertiginoso dos procedimentos estéticos no Brasil. 2 OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL Descrever as técnicas e substâncias utilizadas para a redução de gordura localizada através de injeções lipolíticas, identificando a segurança clínica de sua utilização. 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Descrever as principais técnicas injetáveis de redução de gordura localizada. - Descrever as substâncias lipolíticas utilizadas na redução de gordura localizada. - Observar na literatura os aspectos relacionados à segurança clínica dos procedimentos 7 3 METODOLOGIA Foi realizada uma revisão narrativo descritiva dos temas em questão. Artigos científicos foram selecionados a partir dos sites indexados: PUBMED, SCIELO, MEDLINE. As palavras chave utilizadas isoladamente e em conjunto nas buscas foram: mesoterapia, lipolíticos, fostatidilcolina, injeções intradérmicas, intradermoterapia, mesotherapy, lipolytics, phosphatidylcholine, intradermal injections, intradermotherapy. 4 RESULTADOS 4.1 HISTÓRICO DA MESOTERAPIA A Intradermoterapia é um procedimento médico que consiste na injeção intradérmica de substâncias farmacológicas em pequenas quantidades. Inicialmente a proposta surgiu como uma alternativa de analgesia sendo descrita por diversos pesquisadores entre 1834 a 1937 (HERREROS et al., 2011). Posteriormente, em 1952, o médico francês Pistor, empregou injeções múltiplas, locais e superficiais de procaína no ouvido de um paciente para melhorar sua audição (ROTUNDA e KOLODNEY, 2006). Pistor, com sua publicação em 1958, popularizou a técnica e a nomeou “mesoterapia”, devido à origem embrionária da derme. Tal modalidade foi descrita por ele: “Pouco, poucas vezes, e no local adequado”. A introdução da agulha na pele, pode variar de autor para autor, e descreve-se que pode ser perpendicular ou formando um ângulo de 30ᵒ à 90ᵒ variando com a disfunção; a técnica foi difundida pelo mundo e em 1964, onde criou-se a Sociedade Francesa de Mesoterapia (HERREROS et al., 2011) Em 1966, foi referenciado o primeiro uso do ‘Lipostabil’ para embolia gordurosa, demonstrando restaurar o equilíbrio normal entre lipoproteína de baixa 8 densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL) promovendo assim o transporte reverso do colesterol. Segundo Young (2003) um folheto datado de 1974 na revista Pharma classificou a fosfatidilcolina como ativo farmacológico usado para tratar inicialmente os níveis do colesterol sérico, presentes no sangue, que tinham por consequência uma gama de doenças relacionadas à hiperlipidemia, distúrbios ateroscleróticos, diabetes, angiopatias, angina pectoris, infarto pós-miocárdio, hipertensão de origem esclerótica e tromboembolismo pré e pós-operatório. A eliminação da gordura corpórea com as injeções de Lipostabil cujo ativo é a fostatidilcolina promove o derretimento e a dissolução da gordura corporal (MATARASSO, 2009; YOUNG, 2003). A dermatologista Patrícia Rittes foi creditada como a primeira a utilizar e publicar experiências utilizando injeções de fosfatidilcolina tanto para tratamento de coleções relacionadas à gordura localizada como também para gordura infraorbital (ROTUNDA e KOLODNEY, 2006). A partir da década de 90 médicos da França, Brasil e Itália usaram o Lipostabil de modo off-label, como injeções subcutâneas para redução de coleções localizadas de tecido adiposo (ROTUNDA, 2009). A mesoterapia e o uso de fosfatidilcolina e desoxicolato são aplicados tradicionalmente para redução de gorduras localizadas, fato que levou a mídia, pacientes e médicos a os reconhecerem como sinônimos (ROTUNDA e KOLODNEY, 2006). Até então, não existem estudos clínicos suficientes para que órgãos responsáveis aprovem a comercialização e/ou permitam pesquisas que comprovem a eficácia do produto para o uso estético, pois segundo Rotunda (2009) a fosfatidilcolina não apresenta o efeito lipolítico e adipolíticoque se espera, e o desoxicolato utilizado originalmente na redução de lipomas, vem sendo utilizado como solvente da fosfatidilcolina, induzindo necrose tecidual, inflamação e redução de volume da membrana celular. Em 2010, a ANVISA proibiu no Brasil o uso de lipostabil® e desoxicolato para redução de gordura localizada (ANVISA, 2010), sendo este último posteriormente regulamentado para uso de biomédicos e esteticistas devidamente habilitados, conforme dispõe a Resolução nº 214/2012. 9 4.2 DESCRIÇÃO DE TÉCNICAS, SUBSTÂNCIAS E MECANISMOS DE AÇÃO 4.2.1 MESOTERAPIA A mesoterapia, do grego mesos (“meio” e “Therapeia” “para tratar medicamente”) é um tratamento cosmético minimamente invasivo e não cirúrgico pertencente à medicina homeopática (ATIYEH et al., 2008). Caracteriza-se por injeções intradérmicas ou subcutâneas aplicadas na área a ser tratada, variando de uma distância aproximada de 1cm a 4cm entre si, e uma penetração da agulha a uma profundidade máxima de 4mm em ângulo de 30 ou 60. Seu método é baseado na injeção de um ou mais fármacos, qual se denomina mélange. A técnica é realizada através da inserção de pequenas quantidades dos produtos em puncturas subcutâneas (Tabela 1) (HERREROS et al., 2011). Extratos de plantas naturais, agentes homeopáticos, produtos farmacêuticos, vitaminas e outras substâncias bioativas podem ser utilizados e administrados nas punções dérmicas dos procedimentos (ATIYEH et al., 2008). As aplicações podem ser semanais ou mensais, atingindo quatro a dez sessões ao mês (HERREROS et al., 2010). Tabela 1: Diferenciações conceituais entre mesoterapia e injeções lipolíticas. Técnica Conceito Mesoterapia Aplicação de substâncias farmacológicas muito diluídas na região corporal a ser tratada, através de puncturas subcutâneas, onde ocorre estimulação tecidual, com inserção de pequenas quantidades dos produtos. Injeções de fosfatidilcolina Injeções lipolíticas utilizando detergentes para redução de gordura Herreros et al., 2010; Atiyeh et al., 2008; Rites, 2001 10 As substâncias mais comuns utilizadas na mesoterapia para lipólise são citadas na Tabela 2. Segundo Rotunda e Kolodney (2006), existem diversas condições em que as substâncias utilizadas na mesoterapia podem ser empregadas. Um exemplo é a ‘lipodistrofia ginóide’, popularmente conhecida por “celulite”, onde há uma alteração do relevo cutâneo com modificações na morfologia, histoquímica, bioquímica e microcirculação das células dos adipócitos (Santos et al., 2011). Dentre as alternativas para o tratamento desta anomalia está o uso de injeções de ativos lipolíticos, como cafeína, teofilina, teobromina e retinol atuando no aumento do AMPc para promoção do estimulo à enzima proteinaquinase em sua forma ativa: a lipase. Ativos com silícios, iodos orgânicos e L- carnitina também são usados, pois melhoram a circulação e a metabolização de gorduras e estimulam a produção de colágeno (SANTOS et al., 2011). Já para o tratamento de “foto envelhecimento”, segundo Herreros (et al., 2007) o silício orgânico é utilizado promovendo aumento do número de fibras elásticas e colágenas e ajudam na textura do colágeno e das fibras elásticas da derme. Além do silício, os ativos usados são o ácido lipóico, a lidocaína, dimetilaminoetanol (DMAE), multivitaminícos, ácido hialurônico e tretinoína (ROTUNDA e KOLODNEY, 2006). Tabela 2: Principais princípios ativos utilizados para redução de gordura localizada, segundo técnica aplicada. Técnica Utilizada Princípios ativos Mesoterapia Aminofilina, teofilina e cafeína da classe das metilxantinas; Isoproterenol são os B – agonistas; Epinefrina são as aminas simpaticomiméticas; Piruvato de cálcio em metabólito ciclo de Krebs; Carnitina em derivado de amino ácido; T3, T4, tiratricol em hormônios, metabólitos hormonais; Injeções lipolíticas Lisofosfatidilcolina isolada (5% ou 50mg/ml) Lisofosfatidilcolina (5% ou 50mg/ml) associada a desoxicolato (4,2 – 4,65%) Desoxicolato de sódio isolado 1 – 5% ROTUNDA e KOLODNEY, 2006 No contexto da redução de gordura localizada, a L-carnitina é um importante princípio ativo. Consiste em um aminoácido que transporta a gordura acumulada para dentro das células, que posteriormente serão utilizadas como forma de energia. 11 Apresenta ainda, efeito antioxidante e faz com que o metabolismo da glicose seja melhorado, auxiliando na construção da massa muscular magra. A classe das metilxantinas, cujo mais importante representante é a cafeína age estimulando a lipase, que se caracteriza como uma enzima que atua na hidrolise das reservas de gordura corporal, além de ter seu efeito lipotrófico associado à liberação de adrenalina, um hormônio catabólico. Assim, determina uma ação termogênica especifica, o que mantêm o metabolismo acelerado, gerando maior queima calórica (SILVÉRIO; CAPERUTO; SEELAENDER, 2009). Outra substância que nos cabe relatar é o Isoproterenol, que é um agonista Beta-adrenérgico capaz de reduzir a gordura subcutânea, cuja hipótese de ação está fundamentada na lipólise de gordura no local da aplicação. A lipólise Beta-adrenérgica regula de forma negativa o receptor beta-2, gerando uma taquifilaxia através de fosforilação do receptor Beta-adrenérgico específico, dependente do agonista Beta-2- quinase. Além disso, age através de um “sequestro” dos receptores da superfície celular; este efeito ocorre em, aproximadamente, 30 minutos após a estimulação (CARUSO et al., 2006; REDMAN et al., 2011). De modo semelhante, Dodt et al. (2003) relata a Epinefrina, uma amina simpaticomimética que atua na indução da lipólise do tecido adiposo. De forma geral, é utilizada em cirurgias de lipoaspiração, lifting facial (para redução de sangramento), homeostase e/ou prolongamento de analgesia (BROWN et al., 2004; SWANSON, 2015). Outra substância utilizada é o ‘Piruvato de Cálcio em metabólito ciclo de Kreb’. O Piruvato de cálcio é um composto tri-carbônico que age como um transportador entre a glicose e o ciclo de Krebs (KOH-BANERJEE et al., 2005). Segundo Koh- Banerjee et al. (2005), o piruvato de cálcio e/ou de sódio tem sido relacionado à perda de gordura e à sua ação ergogênica. Relata-se na literatura seu uso em intradermoterapia (SIVAGNANAM; RHODES 2010), porém não são encontrados ensaios clínicos demonstrando sua eficácia. Há de se destacar também, a função dos hormônios da tireoide (T3 e T4) que possuem uma atuação a nível celular, agirando diretamente nas mitocôndrias, desacoplando a produção de energia mitocondrial e gerando uma dissipação de energia como calor. Este provavelmente é o principal mecanismo para síntese 12 energética e perda de peso corporal, como descrevem os autores Silva e Bianco (2008 apud MARRIF, 2011). 4.2.2 INJEÇÕES LIPOLÍTICAS A aplicação de injeções para redução de gordura corporal, técnica semelhante à mesoterapia e difundida por Rittes (2001), consiste em injeções lipolíticas utilizando desoxicolato de sódio ou fostatidilcolina ou ambos no tecido subcutâneo para redução de camada de gorduras na região do abdômen, pálpebra inferior, pescoço, glúteo e coxas. Esta técnica pode ser mais precisamente descrita como “métodos injetáveis que empregam detergentes para redução de gordura” (Tabela 1) (ROTUNDA, 2009). Além da presença de detergentes, o número de puncturas e o volume injetado subcutânamente através de injeções lipolíticas, não correspondem ao tradicionalmente utilizado na técnica criada por Pistor (ROTUNDA e KOLODNEY, 2006). A técnica é feita a profundidade de 12mm e 1.5 cm de distância aproximadamente (MATARASSO et al., 2009). Os princípios ativos utilizados estão descritos na Tabela 2. Para Assumpção e Filho (2005), uma das hipóteses para o mecanismo de ação da fosfatidilcolina se dá através de sua penetração nos adipócitosdevido a seu caráter anfipático: “No citoplasma, a hidrólise de fosfatidilcolina pela fosfolipase D geraria ácido fosfatídico, que levaria à ativação da proteinoquinase alfa, ativando a translocação da lipase sensível a hormônios que hidrolisaria os triglicérides dos adipócitos para ácido graxo e glicerol, sendo estes posteriormente utilizados em outras vias metabólicas ou eliminados pelos rins. Outra hipótese a ser estudada é a destruição dos adipócitos. Esta seria desencadeada pela ativação da via de inflamação ou por uma ação irritante da fosfatidilcolina diretamente sobre os adipócitos” (ASSUMPÇÃO, FILHO, 2005). A combinação de fosfatidilcolina, e seu solvente (desoxicolato) de sais biliares aparecem na literatura médica como protagonista pela lipólise química. Conforme demonstrado e apontado em estudos, o desoxicolato, quando administrado de forma isolada por via subcutânea, tem o mesmo efeito que quando associado com fosfatidilcolina, de acordo com trabalho de pesquisa, onde foi verificado a lise dos adipócitos e a perda, que pôde ser considerada de leve a moderada, do tecido adiposo 13 (ROTUNDA e KOLODNEY, 2006). Matarasso e Pfeifer (2009 apud GEREMIA; FONTANIVE; MASCAERENHAS, 2017) relatam que o desoxicolato, podendo agir através da destruição de adipócitos de três maneiras: “[...] como agentes causadores de necrose; por causar mobilização dos ácidos graxos de dentro do adipócito; e, na forma cristalina, causar dano celular pela perfuração das membranas biológicas” (Matarasso e Pfeifer, 2009 apud Geremia et al., 2017). O acido desoxicólico é um ácido biliar endógeno, que age para emulsionar e solubilizar a gordura dietética nos intestinos. Utilizado como injeção no subcutâneo exógeno perturba as membranas celulares adiposas levando à lise dos adipócitos. O desoxicolato não se acumula na célula, uma vez que rapidamente será excretado pelas fezes (Dunican. C, K et al ,2016). Além destes mecanismos podem ser observados a retração da pele através de inflamação, angiogênese e ablação das gorduras subcutâneas (DUNCAN et al. 2009 apud GEREMIA et al., 2017). 4.3 SEGURANÇA CLÍNICA: MESOTERAPIA E INJEÇÕES LIPOLÍTICAS Existem até o momento poucas publicações relevantes quanto à segurança, o mecanismo de ação e a eficácia da mesoterapia e da técnica denominada lipólise por injeções. Ainda não se encontra informações suficientes na literatura científica sobre as formulações, técnicas, dosagem e a toxicologia de seus produtos. Destaca-se ainda o fato de as técnicas serem confundidas e descritas muitas vezes como similares. Assim, este tópico abordará os principais resultados encontrados a respeito dos efeitos colaterais, que em sua maioria são referentes à técnica de mesoterapia, porém, com algumas das substâncias também utilizadas em nas injeções intradérmicas. Existem controvérsias em torno de sua eficácia e seus efeitos adversos potenciais tem sido motivo de preocupação, a Food and Drug Administration (FDA) não concorda com aprovação para uso off-labbel dessas drogas independente da técnica de aplicação (MATARASSO et al., 2009). As complicações mais severas 14 registradas até o momento são as infecções por ‘micobatérias’, provocando cicatrizes inestéticas. Além delas, ocorrem ainda, as infecções secundárias decorrentes da técnica da mesoterapia, devido à assepsia inadequada antes ou durante os procedimentos e até mesmo a contaminação dos ativos utilizados (HERREROS et al, 2011). Segundo Hexsel et al. (2005 apud GEREMINA et al.,2017) após a aplicação de desoxicolato de sódio utilizando a técnica de mesoterapia não há relatos de alterações nas enzimas hepáticas ou danos sistêmicos, porém alguns efeitos colaterais são recorrentes após uso desta substâncias. Como exemplo aumento da atividade da colinesterase, da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase (SCHULLER-PETROVIC et al., 2008 apud GEREMINA et al.,2017). Segundo Bessis et al. (2004) a presença de erupção urticária pigmentosa na pele ocorreu devido a aplicação de misturas de drogas com procaína e plantas medicinais, visando o tratamento de celulite através da técnica de mesoterapia. Os resultados de exames cutâneos foram máculas marrom-avermelhadas com presença de mastócitos e elevação de histamina no local, um indicativo de urticária pigmentosa induzida por injeções de mesoterapia. O relato de paniculite citado por Tan e Rao (2006) foi que pode ter sido ocasionada por pressão da injeção, trauma no local ou por substâncias contaminadas durante a aplicação da técnica. As substâncias relacionadas à paniculite na literatura são extratos de plantas, hialuronidase, naftidrofuril, sorbitol, cloridrato de procaína e heparina (TAN E RAO, 2006) Ainda, segundo Tennstedt e Lachapelle (1997 apud HERREROS, 2011) álcoois e óleos não devem ser utilizados em mesoterapia, devido ao alto riscos de necrose cutânea. O uso indiscriminado da fosfatidilcolina relatado nos anos 2000 a 2002, suas consequências infecciosas e paniculites, bem como sua ampla divulgação em revistas e jornais leigos, levaram a ANVISA a proibir o fármaco em todo território nacional, o que dificultou o emprego de pesquisas mais detalhadas sobre o assunto (ASSUMPÇÃO; FILHO, 2005). O ácido desoxicólico sintético purificado (ATX-101) da marca Kybella é a primeira escolha farmacológica, aprovada pela FDA para a redução de gordura submentoniana. Anterior da aprovação do ATX-101 eram utilizadas injeções 15 lipolíticas, embora não aprovadas pelos órgãos reguladores, com fosfatidilcolina e desoxicolato de sódio para redução da gordura localizada tanto no espaço submental como outras áreas do corpo (Dunican. C, K et al ,2016). Neste ano, seu uso foi liberado pela ANVISA pela marca Belkyra®, assim como a FDA, apenas na região submentoniana (ANVISA, 2018). O uso ácido desoxicólico sintético purificado (Kybella®) pode ser injectado mensalmente durante 4 a 6 sessões de tratamento. A dose é ajustada com base na área de tratamento, com 2mg/cm2 administrada até um máximo de 50 injeções de 0,2 ml (até um total de 10 ml) com espaçamento de 1 cm entre cada punctura. Este tratamento pode ser repetido até 6 vezes com intervalo de pelo menos 1 mês entre as sessões de tratamento. Antes da injeção, o clínico deve palpar a área submentoniana para garantir que o paciente tem gordura suficiente para injeção e para identificar distribuição de gordura do paciente (Dunican. C, K et al ,2016). 5 ÚLTIMOS ESTUDOS INVESTIGANDO O EFEITO DAS TÉCNICAS Alguns estudos atuais demonstram os efeitos das técnicas e substâncias descritas em estudos realizados em humanos. Acher et al. . (2014) descrevem que mesmo com poucas evidências científicas seguras e eficazes os injetáveis lipolíticos como o ácido desoxicólico vem sendo aprovados para uso. A aceitabilidade deste ácido vem sendo observada em estudos de tolerabilidade de fase I e II para redução de gordura submentoniana. Em tecidos relativamente ricos em proteínas, como músculo e pele, a ação deste lipolítico é atenuada pelo aumento da ligação as proteínas ( ACHER at al, 2014). Neste sentido, McDiarmind et al. (2014) relatam que o tratamentos da gordura submental utilizando o fármaco injetável ácido desoxicólico sintético purificado na dosagem de 1 a 2 mg/cm2 apresentaram bons resultados com redução de gordura localizada nesta região. Ainda segundo estes autores, indivíduos saudáveis demonstraram que a adipocitólise induzida pelo ácido desoxicólico não se associou a aumento significativo dos lipídicos séricos ao longo do tempo de tratamento. Ademais, 16 a substância não apresenta acúmulo no local da injeção devido à rápida depuração na circulação entero-hepática (McDiarmind.,J et al, 2014). Mais recentemente, Acher et al. (2014) em estudo clínico randomizado, duplo- cego, controladode fase III, com 360 pacientes, observaram que comparado ao placebo o ácido desoxicólicoresultou em redução da gordura localizada na região submental. Os pacientes em uso do desoxicolato relataram satisfação de 68,3% com o aspecto da face e queixo em comparação a 29,3% daqueles em uso de placebo. Os autores caracterizaram o ácido desoxicólico como eficaz e bem tolerado, visto que os efeitos adversos foram em sua maioria transitórios, de intensidade leve a moderada e, específicos à área de tratamento (ACHER et al., 2014). Estes estudos direcionaram a liberação do uso deste medicamento pela FDA e ANVISA. Já com relação à fosfatidilcolina os dados são menos contundentes. Sua utilização, em 2004, para redução de hérnias de gordura infraorbitais determinou melhora da aparência indesejada. Neste estudo foram selecionados indivíduos saudáveis, dos quais 10 dos 13 participantes apresentaram redução de gordura infraorbital. Sessenta por cento desses pacientes avaliaram a melhoria igual ou superior a 5 pontos em uma escala de 10 pontos. Os efeitos colaterais observados foram queimação, eritema e inchaço no local da injeção (ABLON E ROTUNDA, 2004). Do mesmo modo, Tawfik et al. (2011) analisaram imagens pré e pós-injeção de lipostabil® em gordura localizada na pálpebra inferior em 23 pacientes. Os resultados foram comparados ao uso de solução salina e não foi possível diferenciar os efeitos do Lipostabil® aos da solução salina. No caso da redução de gordura submentoniana o uso concomitante de silício orgânico e fosfatidilcolina mostrou benefícios, porém não houve diferenças ao se comparando o uso isolado de fosfatidilcolina e o uso concomitante ao silício orgânico. Algumas reações adversas leves e transitórias foram observadas em ambos os grupos, como calor localizado, nodulações e ligeiras contusões. Os autores consideraram seguros os dois procedimentos, porém o espaço amostral do estudo foi de apenas 11 pacientes (COA et al., 2007) Os resultados ainda são restritos, variam com relação a área estudada e grau de controle. Apesar da liberação do uso de desoxicolato, apenas para a região submental, cujas evidências são mais efetivas, mais estudos randomizados, duplo- cego e controlados precisam ser realizados a respeito destas substâncias. 17 6 CONSIDERAÇÕES FINAIS A crescente procura por beleza e adequação aos padrões corporais atuais ocasionou o desenvolvimento de diversas tecnologias para perda de gordura corporal. Neste sentido, a presente revisão descreveu as técnicas de injeções subcutâneas para redução de gordura localizada. A primeira delas proposta por Pistor (1952), nomeada “mesoterapia” e sua derivação as “injeções lipolíticas” difundidas por Rittes (2001). As técnicas diferem quanto às substâncias utilizadas, com destaque para cafeína da classe das “Metilxantinas” e carnitina na mesoterapia; lisofosfatidilcolina e desoxicolato nas injeções lipolíticas. Diferenciam-se ainda pela distância entre as puncturas e pela profundidade de penetração da agulha. Na literatura como descrito por Rotunda (2009), observa-se que as técnicas são na maioria das vezes vistas como similares. Em geral, os estudos nomeiam erroneamente a injeção lipolítica como sinônimo de mesoterapia. Deste modo, torna-se difícil comparar as técnicas e identificar qual seria a mais segura. As substâncias utilizadas são o maior foco de estudos. Poucas são as substâncias detalhadamente examinadas em ensaios clínicos. As complicações mais severas observadas nestes procedimentos têm sido as infecções por micobactérias, urticárias e paniculite. Já como efeitos colaterais, observam-se queimação, eritema, inchaço, nodulações e contusões. O uso off-labbel é uma realidade no Brasil e no mundo e tendo em vista os riscos e a falta de dados de segurança torna-se importante descrever os resultados já observados e demonstrar para os clínicos a necessidade de cautela na utilização. Por exemplo, a fosfatidilcolina foi usada na última década empiricamente, em redução de bolsas de gordura infra - palpebrais e de gordura localizada no abdome, região lombar e quadris, com alguns resultados de redução de gordura localizada. Esses resultados, 18 embora benéficos, levaram ao uso indiscriminado da fosfatidilcolina em clínicas de estética sem respaldo científico. Investigações científicas ainda são restritas, fato que culminou com a proibição do lipostabil®, nome comercial da fosfatidilcolina, no Brasil. Já a segurança do desoxicolato está mais esclarecida, tendo sido analisado em estudos randomizados, controlados e duplo-cego de fase I, II e III. Sua utilização foi eficaz, reduzindo a gordura localizada na região submental, sem efeitos adversos significativos. Deste modo, é a única substância liberada pela FDA e ANVISA para uso específico na região submental. Outras substâncias usadas off-labble não foram estudadas, assim não está comprovada sua eficiência ou sua segurança para uso na redução de gordura localizada. Tais evidências enfatizam a importância da divulgação destes achados entre farmacêuticos, biomédicos, médicos e população em geral para que as substâncias não aprovadas não sejam utilizadas sem respaldo científico. Há necessidade de mais estudos randomizados, controlados e duplo-cego para identificar o efeito específico das outras substâncias e mesmo do desoxicolato em outras regiões do corpo. Com tão poucos estudos indexados sobre o papel da mesoterapia e injeções lipolíticas, o respaldo para sua utilização é bastante restrito. Apenas o desoxicolato deve ser utilizado na região submental. Mais estudo são necessários para que qualquer substância ou outra área corporal seja submetida a estes procedimentos. 7 REFERÊNCIAS ABLON,G; ROTUNDA, A,M; Treatment of Lower Eyelid Fat Pads Using Phosphatidylcholine: clinical trial and review. Dermatol Surg, V.30 (3) n 30 p. 422- 427, 2004. ANVISA. Parecer público de avaliação do medicamento – aprovação de 03 de abril de 2018. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351329166201621/?numeroRegis tro=101470185. Acesso em 25 out. 2018 19 ANVISA. Resolução – RE nº 1.655 de 08 de abril de 2010. D.O.U nº 67, de 09/04/2010. Disponível em: https://www.jusbrasil.com.br/diarios/1593249/pg-99- secao-1-diario-oficial-da-uniao-dou-de-09-04-2010. Acesso em 22 mar. 2018 ASCHER, B. et al.Efficacy, patient-reported outcomes and safety profile of ATX-101 (deoxycholic acid), an injectable drug for the reduction of unwanted submental fat: results from a phase III, randomized, placebo-controlled study. Jour Eur Acad Dermatol Venereology v. 28 (12), p, 1707-1715, 2014. ASSUMPÇÃO, Regina Tereza Malheiros David; FILHO, Carlos D’Aparecida Santos Machado. Uso Dermatológico da Fosfatidilcolina; Trabalho realizado na Disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Arq Med ABC. vol. 31(1); p. 41-5, 2005 ATIYEH B.S., et al. Cosmetic mesotherapy: between scientific evidence, science fiction, and lucrative business. Aesthetic Plast Surg. v. 32, p. 842-9, 2008. BESSIS, D.; GUILHOU, J.; GUILLOT, B. Localized Urticaria pigmentosa Triggered by Mesotherapy. Dermatology, 209: p. 343–344, 2004. BRASIL, Ministério da Saúde, Sistema de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (VIGITEL), 2017. Disponível em: http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2017/abril/17/Vigitel.pdf. Acesso em 08 mar. 2018. BROWN, S, A; et al. . Pharmacokinetics and Safety of Epinephrine Use in Liposuction. Plast Reconstr Surg. nº114, vol. 3, p. 756-763, 2004. CARUSO,M,K; el al.An evaluation of mesotherapy solutions for inducing lipolysis and treating celullite. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, XX 1, ed. 4, 2007. COA,C. et al .. Submental fat reduction by mesotherapy using phosphatidylcholinealone vs. phosphatidylcholine and organic silicium: a pilot study. Journal of Cosmetic Dermatology. v. 06 p. 250 – 257, 2007. DODT, C. et al. Sympathetic Control of White Adipose tissue in Lean and Obese Humans. Acta Physiol Scand, nº 177, p. 351–357, 2003. DUNICAN C,K ; PATEL,K,D.Deoxycholic Acid (ATX-101) for Reduction of Submental Fat. Annais of pharmacotherapy. vol 50(10) p. 855-861, 2016. GEREMINA, Karen; FONTANIVE, Tiago; MASCARENHAS, Marcelo. O Efeito do Desoxicolato de Sódio no Tratamento da Gordura Localizada: estudo de revisão. Ciência em Movimento; Reabilitação e Saúde, n. 38, v. 19, 2017. HERREROS, F.O.C.; MORAES A. M.; VELHO, P.E.N. F. Mesoterapia: Uma revisão Bibliográfica. Au Bras Dermatol. Ed. 86 (1), p. 96-101, 2011. https://www.jusbrasil.com.br/diarios/1593249/pg-99-secao-1-diario-oficial-da-uniao-dou-de-09-04-2010 https://www.jusbrasil.com.br/diarios/1593249/pg-99-secao-1-diario-oficial-da-uniao-dou-de-09-04-2010 http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2017/abril/17/Vigitel.pdf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15318058 20 KOH-BANERJEE, Pauline K. et al. Effects of Calcium Pyruvate Supplementation During Training On Body Composition, Exercise Capacity, and Metabolic Responses To Exercise. Nutrition, v. 21 , Issue 3 , p. 312 – 319, 2005. MARRIF, H. I; Thyroid Hormones and Mesotherapy. Front Endocrinol. Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy and Health Sciences. n.5 v 2, p.1-4, 2011. MATARASSO, Alan et al. Mesotherapy and Injection Lipolysis. Clin Plastic Surg, nº 36, p. 181–192, 2009. McDiarmid,Jet al. Results from a Pooled Analysis of Two European, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Studies of ATX-101 for the Pharmacologic Reduction of Excess Submental Fat. Aesth Plast Surg v.(38) p 849-860, 2014. NIWA, A.B.M et al. Experiência no uso do Ultrassom Focado no Tratamento da Gordura Localizada em 120 pacientes. Surg Cosmet Dermatol 2 (4): p. 323-5, 2010. REDMAN, L. M. et al. Association of β-2 adrenergic agonist and corticosteroid injection in the treatment of lipomas. Diabetes Obes Metab, nº 13, vol. 6, p. 517- 522, 2011. RITTES, Patrícia G. The use of Phosphatidylcholine for Correction of Lower Lid Bulging due to Prominet fat pads. Dermatol Surg, ed. Apr 27 (4), p. 391-2, 2001. ROTUNDA, A. Injectable Treatments for Adipose Tissue: Terminology, Mechanism, and Tissue Interaction. Lasers in Surgery and Medicine, v.41(10), p. 714-720, 2009. ROTUNDA, A., KOLODNEY, M. S. Mesotherapy and Phosphatidylcholine Injections: Historical Clarification and Review. Dermatol Surg ed. 32, p. 465–480; 2006. SANTOS, I.M. et al. Hidrolipodistrofia Ginóide e Metodologias de Avaliação da Eficácia. Arquivos brasileiros v. 36, p. 85-94, 2011. SCATOLIN, H.G. A Imagem do Corpo: As Energias Construtivas da Psiquê. Psic. Rev. São Paulo, v.2, nº 1, p. 115-120, 2012. SILVÉRIO, Renata; CAPERUTO, Érico Chagas; SEELAENDER, Marília Cerqueira. L- carnitina: Além do Metabolismo de Lipídios. Revista Mackenzie de Educação Física e Esporte, Vol. 8, nº 1, São Paulo, 2009. SIVAGNANAM, P.; RHODES, M. The importance of follow-up and distance from centre in weight loss after laparoscopic adjustable gastric banding. Surg Endosc., nº 10, vol. 24, p. 2432-2438, 2010. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20229212 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20229212 21 STREHLAU, V.; PIMENTEL, D.; NETO, S.A.L. A Vaidade Impulsiona o Consumo de Cosméticos e de Procedimentos Estéticos Cirúrgicos nas Mulheres? Uma Investigação Exploratória. Revista de Adm. Ed. 50 (1), p. 73-88, 2015. SWANSON, Eric. Evaluation of Face Lift Skin Perfusion and Epinephrine Effect Using Laser Fluorescence Imaging. Plastic Reconstructive Surgery Global Open, nº3, vol. 8, p. 1-23, 2015. TAN, J.; RAO, B.; Mesotherapy-induced panniculitis treated with dapsone: Case report and review of reported adverse effects of mesotherapy. Journal of cutaneous medicine and surgery, v. 10, p. 92-95, 2006. TAWFIK H,A, et al.Phosphatidylcoline for the treatment of prominent lower yelid fat pads: a pilot study. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. v.27(3). p.147-51; 2011. World Health Organization (WHO). Obesity and overweight, 2018. Disponível em: http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight . Acesso em 20 out. 2018 YOUNG, L.; Lipostabil: The effect of phosphatidylcholine on subcutaneous fat. Aesthetic Surg v. 23, p. 413 -417, 2003. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight