Resumo neurociências - transmissão sináptica

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TRANSMISSÃO SINAPTICA
Conceito: transmissão sináptica é o processo de transferência de informação na sinapse.
Sinapse: sítios especializados de contato entre um neurônio e outro onde ocorre uma transferência de informação. Ou seja, a sinapse é uma junção especializada onde uma parte do neurônio faz contato e se comunica com outro neurônio ou tipo celular (como uma célula muscular ou glandular). O sentido normal do fluxo de informação é do neurônio para a célula alvo; assim, o primeiro neurônio é dito pré-sináptico, e a célula-alvo é dita pós-sináptica.
· SINAPSES ELÉTRICAS: são relativamente simples em estrutura e função e permitem a transferência direta da corrente iônica de uma célula para a outra
- Onde ocorrem? As sinapses elétricas ocorrem em sítios especializados chamados de junções comunicantes. Essa junção é atravessada por grupos de proteínas denominados conexinas. Seis conexinas reunidas formam o canal denominado conéxon, e dois conéxons combinam-se para formar um canal de junção comunicante. Esse canal permite que íons passem diretamente do citoplasma de uma célula para o citoplasma de outra célula.
- A maioria das junções comunicantes permite que a corrente iônica passe adequadamente em ambos os sentidos: portanto, diferentemente da maioria das sinapses químicas, as sinapses elétricas são BIDIRECIONAIS. 
- As células conectadas por junções comunicantes são denominadas eletricamente acopladas.
- A transmissão nas sinapses elétricas é muito rápida e, se a sinapse for grande, é também infalível.
- Sinapses elétricas no SNC: Quando dois neurônios estão acoplados, o potencial de ação do neurônio pré-sináptico induz um pequeno fluxo de corrente elétrica para o outro neurônio através da junção comunicante. Essa corrente iônica causa um potencial pós-sináptico (PPS) no segundo neurônio. Como a maioria das sinapses elétricas é bidirecional, quando o segundo neurônio produz um potencial de ação, ele irá, por sua vez, produzir um PPS no primeiro neurônio. Um neurônio geralmente faz sinapses elétricas com muitos outros neurônios, de forma que vários PPS ocorrendo simultaneamente podem excitar fortemente um neurônio. Esse é um exemplo que INTEGRAÇÃO SINÁPTICA.
- As sinapses elétricas são frequentemente encontradas onde a função normal requer que a atividade dos neurônios vizinhos seja altamente sincronizada.
· SINAPSES QUÍMICAS
- Características gerais:
· Fenda sináptica: fenda que separa as membranas pré e pós-sinápticas nas sinapses químicas.
· Essa fenda, por sua vez, é preenchida com uma matriz extracelular de proteínas fibrosas. Uma das funções dessa matriz é manter a adesão entre as membranas pré e pós-sinápticas. 
· O lado pré-sináptico da sinapse é geralmente um terminal axonal. O terminal típico contém dúzias de pequenas organelas esféricas delimitadas por membranas, denominadas vesículas sinápticas. 
· Vesículas sinápticas armazenam neurotransmissores, que são substâncias químicas utilizadas na comunicação com neurônios pós-sinápticos. 
· Grânulos secretores: muitos terminais axonais também possuem vesículas maiores que são esses grânulos. Por seu conteúdo proteico solúvel, parecem escuros à microscopia eletrônica, sendo por isso, algumas vezes, denominados vesículas grandes e eletronicamente densas. 
· Diferenciações da membrana: é um coletivo de acumulações densas de proteínas na e adjacentes à membrana plasmática, de ambos os lados da fenda sináptica.
· As pirâmides e a membrana de onde se projetam são de fato os sítios de liberação de neurotransmissores, denominados zonas ativas. Vesículas sinápticas são agrupadas no citoplasma adjacente às zonas ativas.
· Densidade pós-sináptica: espessa camada proteica na e sob a membrana pós-sináptica. A densidade pós-sináptica contém os receptores para ou neurotransmissores, os quais convertem os sinais químicos intracelulares (neurotransmissores) em um sinal intracelular (uma mudança no potencial de membrana e/ou uma mudança química intracelular) na célula pós-sináptica.
- Sinapses do SNC: No sistema nervoso central, os vários tipos de sinapses podem ser diferenciados de diversas meneiras:
· Quanto a parte do neurônio que serve de contato pós-sináptico ao terminal axonal (ou dendrítico). Podem ser:
- Axodendrítica: se a membrana pós-sináptica está localizada em um dendrito.
- Axossomática: se a membrana pós-sináptica está localizada no corpo celular.
- Axoaxônica: se a membrana pós-sináptica está localizada em um outro axônio. 
- Dendrodendríticas: em certos neurônios especializados, os dendritos formam sinapses com dendritos de outros neurônios.
· Quanto morfologia das diferenciações das membranas pré e pós-sinápticas. 
- Sinapses assimétricas (excitatórias): sinapses cujas diferenciações da membrana pós-sináptica são mais espessas que na da pré-sináptica.
- Sinapses simétricas (inibitórias): aquelas cujas as diferenciações têm espessura similar. 
- A junção neuromuscular: Junções sinápticas também existem fora do SNC. Sinapses químicas também ocorrem entre axônios de neurônios motores da medula espinhal e o musculo esquelético. Essa sinapse é, então, chamada de junção neuromuscular.
· Nessa sinapse, a membrana pós-sináptica, chamada de placa motora terminal, contém dobras juncionais com numerosos receptores para neurotransmissores.
· A transmissão sináptica neuromuscular é rápida e confiável. Um potencial de ação no axônio motor sempre causa um potencial de ação na fibra muscular que ele inerva. Essa infalibilidade é justificada, em parte, por especializações estruturais da junção neuromuscular. Sua mais importante especialização é o tamanho – é uma das maiores sinapses do corpo. 
· A membrana pós-sináptica, denominada de placa motora terminal, contém uma série de dobras na superfície. As zonas ativas pré-sinápticas estão precisamente alinhadas com essas dobras nas junções, e a membrana pós-sináptica das dobras tem uma alta densidade de receptores para neurotransmissores. Essa estrutura assegura, portanto, que muitas moléculas de neurotransmissores sejam liberadas de forma focalizada sobre uma grande superfície quimiorreceptora da membrana.
- Princípios da transmissão sináptica química- Os requisitos básicos para a transmissão sináptica são:
 Um mecanismo para síntese dos neurotransmissores e seu consequente “empacotamento” dentro das vesículas sinápticas, um mecanismo que cause o derramamento de neurotransmissores das vesículas na fenda sináptica em resposta a um potencial de ação pré-sináptico, um mecanismo para produzir uma resposta elétrica ou bioquímica ao neurotransmissor no neurônio pós- sináptico e um mecanismo para remoção dos neurotransmissores da fenda sináptica. 
- Neurotransmissores: a maioria dos neurotransmissores cai em uma de três categorias químicas: (1) aminoácidos, (2) aminas, (3) peptídeos.
· Os neurotransmissores aminoácidos e aminas são pequenas moléculas orgânicas contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, que são armazenadas e liberadas de vesículas sinápticas. 
· Os neurotransmissores peptídeos são grandes moléculas armazenadas e liberadas de grânulos secretores.
OBS: É comum encontrarmos peptídeos nos mesmos terminais axonais que contêm neurotransmissores aminas ou aminoácidos. E, esses diferentes neurotransmissores são liberados sob diferentes condições. 
· Diferentes neurônios no SNC liberam diferentes neurotransmissores. A transmissão sináptica rápida, na maioria das sinapses do SNC é mediada pelos aminoácidos: glutamato, GABA e glicina. A amina acetilcolina medeia a transmissão sináptica rápida em todas as junções neuromusculares.
- Síntese e armazenamento de neurotransmissores: diferentes neurotransmissores são sintetizados de diferentes maneiras.
· DE AMINOÁCIDOS E AMINAS: 
As enzimas envolvidas na síntese de ambos neurotransmissores aminoácidos e aminas são transportadas até o terminal axonal, e, nesse local, elas rapidamente dirigem a síntese de neurotransmissores. Uma vez sintetizados no citosol do terminal axonal, os neurotransmissores aminoácidos e aminas devemser captados pelas vesículas sinápticas. Concentrar esses neurotransmissores dentro da vesícula é o trabalho dos transportadores, proteínas especiais embutidas na membrana vesicular. 
· DE PEPTÍDEOS:
No caso dos neurotransmissores peptídicos, os aminoácidos são polimerizados no retículo endoplasmático rugoso. Geralmente peptídeos longos, sintetizados no retículo endoplasmático rugoso, são clivados no aparelho de Golgi produzindo fragmentos menores, sendo um deles o neurotransmissor ativo. Grânulos secretores contendo peptídeos processados no Golgi desprendem-se dessa organela e são transportados ao terminal axonal por transporte axoplasmático. 
OBS: Para a liberação de peptídeos são necessárias rajadas de potencial de ação de alta frequência.
-Liberação de Neurotransmissores:
· A liberação dos neurotransmissores (aminoácidos e aminas) é desencadeada pela chegada de um potencial de ação ao terminal axonal. A despolarização da membrana do terminal causa a abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem. Ou seja, o potencial favorece grandemente a entrada de cálcio. A elevação resultante da entrada de cálcio é o sinal que causa a liberação de neurotransmissores das vesículas sinápticas. 
· As vesículas liberam seus conteúdos por um processo denominado exocitose. A membrana da vesícula sináptica funde-se com a membrana pré-sináptica nas zonas ativas, permitindo que o conteúdo da vesícula seja derramado na fenda sináptica. 
OBS: Mudança de conformação das proteínas snare (em contanto com o cálcio) que fazem com que a vesícula se funda a membrana. 
-Receptores para Neurotransmissores e seus Sistemas Efetores: 
· Neurotransmissores liberados dentro da fenda sináptica afetam neurônios pós-sinápticos por ser ligarem a proteínas receptoras específicas que estão embutidas nas densidades pós-sinápticas 
· Os receptores podem ser divididos em dois tipos: canais iônicos ativados por neurotransmissores (ionotrópicos) e receptores acoplados a proteína G (metabotrópicos).
· IONOTRÓPICOS:
- São proteínas transmembrana, compostas por quatro ou cinco subunidades, que, juntas, formam um poro entre elas. Na ausência do neurotransmissor o poro está frequentemente fechado. Quando o neurotransmissor se liga aos receptores na região extracelular do canal, ele induz uma mudança conformacional – uma delicada torção nas subunidades -, a qual, em microssegundos, causa a abertura do poro. A consequência funcional depende de quais íons podem atravessar o poro. 
- Potencial excitatório pós-sináptico (PEPS): é uma despolarização transitória da membrana causada por uma liberação pré-sináptica de neurotransmissores. Ele ocorre quando os canais de íons abertos são sensíveis a cátions, que desencadeiam essa despolarização. A ativação sináptica de canais iônicos abertos por acetilcolina e por glutamato causam PEPS. 
- Potencial inibitório pós-sináptico (PIPS): é uma hiperpolarização transitória do potencial de membrana pós-sináptico causada pela liberação pré-sináptica de neurotransmissores. Ele ocorre quando os canais iônicos são permeáveis a ânions, causando uma hiperpolarização da membrana da célula pós-sináptica a partir do potencial de repouso. A ativação sináptica de canais iônicos abertos por glicina ou GABA causa um PIPS. 
· METABOTRÓPICOS:
- Todos os 3 tipos de neurotransmissores, agindo sobre receptores acoplados à proteína G, podem ter ações pós-sinápticas mais lentas, mais duradouras e mais diversificadas. Esse tipo de neurotransmissor envolve 3 passos:
1) O neurotransmissor se liga ao receptor na membrana pós-sináptica
2) O receptor protéico ativa pequenas proteínas, denominadas proteínas G, as quais se movem livremente ao longo da face intracelular da membrana pós-sináptica.
3) As proteínas G ativadas, por sua vez, ativam proteínas efetoras. 
- As proteínas efetoras podem ser canais iônicos (ativados por proteína G) presentes na membrana ou podem ser enzimas que sintetizam moléculas denominadas segundo mensageiros, que se difundem para o citosol. Segundos mensageiros podem ativar enzimas adicionais no citosol que, por sua vez, podem regular canais iônicos e alterar o metabolismo celular. Ou seja, os receptores metabotrópicos podem desencadear uma variedade de efeitos metabólicos (cascata de reações).
OBS: O mesmo neurotransmissor pode ter diferentes ações pós-sinápticas, dependendo de qual receptor ele vai se ativar. 
Exemplo: ACETILCOLINA sobre os corações e os músculos esqueléticos – A acetilcolina, ao se ligar ao receptor metabotrópico, diminui as contrações rítmicas do coração por causar uma lenta hiperpolarização das células musculares cardíacas. Por outro lado, ao se ligar a um receptor ionotrópico (permeável a cátions), no músculo esquelético, a acetilcolina induz a contração devido a uma rápida despolarização das fibras musculares. Essas diferentes ações são explicadas por diferentes receptores. 
· AUTO-RECEPTORES:
- Receptores pré-sinápticos que são sensíveis aos neurotransmissores liberados no próprio terminal pré-sináptico.
-Causam a inibição da liberação de neurotransmissores e, em alguns casos, da síntese de neurotransmissores. Isso permite que o terminal pré-sináptico regule a si próprio. 
- Tais auto receptores parecem funcionar como um tipo de válvula de segurança para reduzir a liberação quando a concentração de neurotransmissores atinge valores muito altos na fenda sináptica. 
- Reciclagem e degradação de Neurotransmissores:
· Uma vez que os neurotransmissores liberados tenham interagido com receptores pós-sinápticos, eles devem ser removidos da fenda sináptica para permitir i, novo ciclo de transmissão sináptica.
· Na maioria dos neurotransmissores dos tipos aminoácidos e aminas, a difusão é auxiliada por sua recaptação para dentro do terminar pré-sináptico. A recaptação ocorre por ação de transportadores proteicos específicos para neurotransmissores presentes na membrana pré-sináptica. Uma vez dentro do citosol do terminal, os neurotransmissores podem ser degradados enzimaticamente ou recarregados para dentro das vesículas sinápticas.
· Transportadores de neurotransmissores também existem nas membranas das células da glia que envolve a sinapse e auxiliam na remoção de neurotransmissores da fenda sináptica. 
· Uma outra maneira de terminar a ação do neurotransmissor é ela degradação enzimática na própria fenda sináptica. É assim que a acetilcolina é removida da junção neuromuscular, por exemplo.
OBS: A importância da remoção dos neurotransmissores da fenda sináptica não pode ser subestimada (ta meninas?)! Por exemplo: na junção neuromuscular, uma ininterrupta exposição a altas concentrações de acetilcolina leva, após vários segundos, a um processo denominado DESSENSIBILIZAÇÃO, no qual os canais ativados pelo neurotransmissor fecham-se, apesar da contínua presença de acetilcolina. Esse estado dessensibilizado pode persistir por muitos segundos, mesmo depois de o neurotransmissor ser removido. 
-Neurofarmacologia: Cada um dos passos da neurotransmissão que discutimos até agora é de natureza química e, portanto, pode ser afetado por drogas específicas e toxinas. O estudo dos efeitos das drogas no tecido nervoso é chamado de Neurofarmacologia. 
· Antagonistas de receptores – são as chamadas drogas inibidoras, pois inibem a função normal de proteínas específicas envolvidas na transmissão sináptica. Os inibidores de receptores para neurotransmissores, denominados antagonistas de receptores, ligam-se aos receptores e bloqueiam (antagonizam) a ação normal do transmissor.
EXEMPLO: Curare - liga-se firmemente aos receptores de acetilcolina, impedindo, portanto, a contração muscular. 
· Agonista de receptores – potencializam a ação dos neurotransmissores que existem naturalmente.
EXEMPLO: Nicotina – liga-se e ativa receptores de acetilcolina no músculo esquelético. Por isso, os canais iônicos ativados por acetilcolina no músculo são também denominados de receptores colinérgicos nicotínicos, para distingui-los de outros receptores de acetilcolina, como os do coração, quenão são ativados por nicotina. Há também receptores colinérgicos nicotínicos no SNC, e eles estão envolvidos nos efeitos da dependência ao uso do fumo.
- Princípios da Integração Sináptica:
· Os neurônios pós-sinápticos integram todo esse complexo de sinais químicos e iônicos e dão origem a uma única forma de sinal de saída: o potencial de ação.
· INTEGRAÇÃO SINÁPTICA: é o processo pelo qual múltiplos potenciais se combinam em um neurônio pós-sináptico
· A integração dos PEPSs: a mais elementar resposta pós-sináptica é a abertura de um único tipo de canal iônico ativado por neurotransmissor. A corrente de entrada através desses canais despolariza a membrana pós-sináptica, causando o PEPS.
- SOMAÇÃO DE PEPS: A integração sináptica se dá porque a maioria dos neurônios (no SNC, eu acho) executa computações sofisticadas, requerendo que muitos PEPSs sejam adicionados para produzir uma significante despolarização pós-sináptica. A somação de PEPS Representa a mais simples forma de integração no SNC. Há dois tipos de somação: espacial e temporal.
OBS: a junção neuromuscular, para assegurar que seja infalível, ocorre com apenas uma PEPS gigante. 
- Somação espacial: consiste em adicionar PEPSs gerados simultaneamente em muitas sinapses diferentes em um mesmo dendrito.
- Somação temporal: consiste em adicionar PEPSs gerados na mesma sinapse e que ocorrem em uma rápida sucessão, dentro de intervalos de 1 a 15 ms.
- Modulação:
· A ativação sináptica dos receptores metabotrópicos não evoca diretamente PEPSs e PIPSs, mas, em vez disso, modifica a efetividade de PEPSs gerados por outras sinapses empregando canais iônicos ativados por transmissores. Esse tipo de efeito sobre a transmissão sináptica é denominado modulação.
EXEMPLO: A ligação da noradrenalina a um receptor metabotrópico (beta) desencadeia uma cascata de eventos bioquímicos dentro da célula:
- O receptor beta ativa uma proteína G, que, por sua vez, ativa uma proteína efetora, a enzimam intracelular adenilato ciclase. A adenilato ciclase catalisa a reação química que converte o ATP em AMPc, que é livre para se difundir dentro do citosol. O efeito do AMPc é estimular uma outra enzima chamada de proteína cinase. As proteínas cinases catalizam reações químicas de fosforilação. O significado da fosforilação é que ela pode mudar a conformação da proteína e, portanto, mudar a atividade da proteína. A fosforilação causa o fechamento desse do canal de potássio (K+) e assim reduz a contundência da membrana ao K+. Essa redução acaba deixando a célula mais excitável. Portanto, a ligação da noradrenalina aos receptores beta produz pouca mudança no potencial de membrana, mas aumenta grandemente a resposta produzida por outro neurotransmissor em uma sinapse excitatória.