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COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE P2 - IMUNOLOGIA I COMPLEXO PRINICPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE MHC: * O complexo principal de histocompatibilidade é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície célular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T. * No homem, o MHC é referido como o complexo HLA – antígenos leucocitários humanos. * Regra: 1 e 8 ou 2 e 4 (sempre finalizando 8 no final) DESCOBERTA DO MHC E SEU PAPEL NAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS: * Descoberto em 1937, em estudos sobre transplantes * Proteinas codificadas pelo HLA (moléculas do MHC ou antígenos do MHC) são os principais determinantes da rejeição do enxerto. * A função fisiológica das moléculas do MHC é a apresentação de peptídeos as células T, desempenhando papel nas respostas imune celulares e humorais (Estimula células t a gerar memória imunológica). * Obs - imunosenescência: sistema imune na terceira idade OS TCR’s NÃO CONSEGUEM RECONHECER OS ANTÍGENOS NA FORMA LIVRE/ SOLÚVEL (esse atíngeno tem que ser processado e apresentado via MHC) * Os TCR’s requerem a presença de moléculas do MHC que estão na superfície das APC’s o As APC’s internalizam os grandes antígenos o Degradam-nos em pequenos peptídeos o Associam esses peptídeos a uma molécula do MHC o Transportam o complexo MHC/Ag para a superfície celular o Depois desses passos, haverá o reconhecimento do Antígeno pelos Linfócitos T. MHC E SEU PAPEL NAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS: * Linfócito T não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel, mas reconhecem porções de antígenos proteicos (peptídeos) que estão ligados de forma não covalente ao MHC. * Reconhecimento de Antígeno: o Receptores de antígenos das células T + Peptideos antigênicos + as moléculas do MHC o Por conta do HLA que se diz que pessoas com histórico familiar positivo para doença autoimune têm mais chances para desenvolver tal doença o A hiper variabilidade de HLA existente é o que mantém a sobrevivência da espécie humana. o Há certos patógenos que têm estruturas similares a outros, isso têm seu lado positivo: cria uma resposta imune a mais de um patógeno. Por outro lado, também pode ser negativo: organismo pode atacar algo incorretamente. Isabelle Padilha 1 COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE P2 - IMUNOLOGIA I o Comprovando isso, a maioria das doenças autoimunes ocorrem após alguma infecção. BARREIRAS DE HISTOCOMPATIBILIDADE: * Glicoproteínas do MHC: principais alvos das reações imunes, o que explica a rejeição de tecidos transplantados entre indivíduos. * Moléculas de MHC desempenham um papel muito importante no reconhecimento e discriminação celular → são marcadores imunológicos que distinguem as células próprias (do self) das outras (nonself). * É a barreira de histocompatibilidade que permite que o transplante de tecido de uma pessoa seja aceito por outra e não rejeitados imunologicamente. FUNÇÕES DO MHC: * Reconhecimento intercelular e distinção entre “próprio” e “não próprio” (para atacar o não próprio e preservar o próprio). * Na aceitação de um tecido transplantado como sendo do “próprio” (histocompativel). * Na apresentação de antígenos aos linfócitos T (TCR’s). * Na susceptibilidade de doenças e no desenvolvimento de autoimunidade. o Obs: Não tem como se dizer especificamente a causa de uma doença autoimune, o HLA afeta, mas também fatores ambientais, hábitos, infecções prévias… GENÉTICA DO MHC: * Todos os loci do gene MHC estão no complexo genético HLA. * O complexo HLA consiste de cerca de 4 milhões de bases de DNA no braço curto do cromossomo 6. * Os genes estão organizados em 3 regiões diferentes que codificam 3 classes de moléculas (MHC de calasse 1, de classe 2 e de classe 3). * Importante: Existem 3 classes, só que apenas 2 saem na superfície celular, a outra não (por isso, que nas imagens aparem apenas 2). Porém, essa terceira também atua na apresentação de antígenos e em algumas vias do sistema do complemento. CLASSES DAS MOLÉCULAS MHC: * Gene da classe I: glicoproteínas expressas na superfície de todas (ou praticamente de todas) as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao linfócito T citolico/ citotóxico (CD8). * Genes da classe II: glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendriticas e linfócito B), apresentação de antígenos aos linfócitos T helper (CD4). * Genes da classe III: proteínas com função imune, incluindo componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação. Isabelle Padilha 2 Complexo HLA ou MHC Classe MHC II III I Região DP DQ DR C4,C2,B B C A Produto do gene DP αβ DQ αβ DR αβ Prot C C4 C2 TNF-α TNF-β HLA-B α HLA -C α HLA -A α COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE P2 - IMUNOLOGIA I Mapa esquemático dos loci do MHC humano: * Existe o mapa esquemático do MHC de camundongos com regiões correspondente no seu H2 (denominação do HLA do camundongo) DIVERSIDADE DAS MOLÉCULAS DO MHC: * Sistema poligênico, polimórfico, co-dominância a) Sistema poligênico: as moléculas são codificadas por múltiplos genes, com estrutura e função similares, que se localizam no braço curto do cromossomo 6 b) Polimorfismo genético: para cada molécula de MHC há vários alelos possíveis – não há apenas um tipo de cada gene (não há um gene HLA-A, mas sim 151), existem numerosos genes alelos para cada locus gênico Relevância funcional do polimorfismo: * O polimorfismo beneficia a humanidade, porque aumenta a probabilidade de pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo patógeno encontrado, judando a garantir a sobrevivência da espécie. * Porém, conduz a dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes c) Co-dominância: para cada gene existem 2 haplotipos, materno e paterno, normalmente heterozigóticos e, na superfície celular ocorre a expressão de ambos * Haplótipo: conjunto de alelos que formam um gene. Cada individuo recebe um haplotipo materno e um paterno * 50% de cada progenitor (mãe e pai) ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DO MHC: * As moléculas de classe I do MHC são compostas de uma cadeia alfa e um complexo não covalente chamado de β2 microglobulina não codificado pelo MHC * As moléculas de classe II contem duas cadeias polimórficas codificadas pelo MHC uma cadeia α e uma cadeia β * Ambas moléculas consistem de: o Fenda extracelular de ligação de antígenos o Região não-polimorfica semelhante à Ig o Região transmembrana o Região citoplasmática RESÍDUOS POLIMÓRFICOS DAS MOLÉCULAS DO MHC: * O polimorfismo no MHC envolve, essencialmente, aminoácidos dentro e em trono da fenda de ligação. o Esses resíduos polimórficos são importantes para a ligação do aminoácido à fenda de ligação. Isabelle Padilha 3 COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE P2 - IMUNOLOGIA I LIGAÇÃO DOS PEPTÍDEOS AS MOLÉCULAS DO MHC: * As moléculas do MHC se ligam somente a um peptídeo de cada vez. * Uma única molécula do MHC pode ligar vários peptídeos (cada individuo contem somente algumas moléculas diferentes do MHC) e estas moléculas devem ser capazes de apresentar um enorme numero de proteínas antigênicas com as quais é possível que um individuo entre em contato. * A fenda de ligação de peptídeos das moléculas da classe I pode acomodas peptídeos que possuem de 8 a 11 aa (não é um número fixo, o que se conclui de forma unânime é que são peptídeos menores) * A fenda das moléculas da classe II acomoda peptídeos mais longos (até 30 aa ou mais) - são maiores. * Os aa de um peptídeo que se ligam as moléculas de MHC são distintos daqueles que são reconhecidos pelas células T. * Alguns aa do MHC determinam a especificidade de ligação de peptídeos que formam estruturas, chamadas bolsas (interagem com aa complementares no peptídeo ligado). * Outros aa do MHC e alguns aa dos peptídeos não estão envolvidos na ligação das moléculas do MHC, massim na formação de estruturas que são reconhecidos pelo linfócito T. * MHC se liga a peptídeos com características estruturais semelhantes, chamados de resíduos (aa) âncoras DEMAIS ASPECTOS DO MHC: * Um peptídeo deve estar associado a um MHC do individuo, pois, do contrario, a resposta imune não vai ocorrer. * Cada molécula de MHC tem somente um sitio ligante. Assim, diferentes peptídeos (antígenos) podem ligar a uma mesma molécula de MHC, mas somente um de cada vez. OUTRAS PROTEÍNAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA IMUNE CODIFICADAS NO MHC:. * Na região da classe II estão os genes que codificam varias proteínas criticas para o processamento de antígenos. * Uma delas codifica o transportador associado ao processamento de antígenos (TAP), o qual permite o transporte de peptídeos endógenos do citosol para o reticulo endoplasmático, onde os peptídeos podem se associar as moléculas da classe I recém sintetizadas. o Classe I - o transportador TAP é muito importante, é um gene proteassoma. * Outros genes desse grupo condificam subunidades de um complexo de proteases do citosol, chamadas proteossomas, que degradam as proteínas do citosol em peptídeos que são subsequentemente apresentados por moléculas MHC classe I. OUTROS GENES DO MHC: * Entre os grupos de genes das classes I e II existem genes que codificam vários componentes do sistema complemento: para citocinas como fator de necrose tumoral (TNF) e para algumas proteínas do choque térmico. Os genes do MHC que codificam essas proteínas são chamados de genes MHC de classe III. MHC 1 – Distribuição celular: * As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável. * Fornecem o sistema de apresentação de peptídeos intracelulares e principalmente antígenos virais. Isabelle Padilha 4 COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE P2 - IMUNOLOGIA I o Linfócitos: níveis de expressão elevados o Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuronais: níveis de expressão muito baixos o Neurônios e células germinativas: em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas de MHC I MHC 2 –Distribuição celular: * As moléculas da classe II são expressas pelas APCs: o Células dendriticas o Macrófagos o Células B ▪ Como as células acima são nucleadas, elas também tem a capacidade de apresentar via MHC de classe 1. * Células epiteliais e endoteliais podem expressar moléculas de MHC 2 estimuladas por algumas citocinas, atuando como APC’s não profissionais. CONTROLE DA EXPRESSÃO DAS MOLECULAS DE MHC: * A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas natural e adquirida. * As citocinas aumentam a expressão do MHC estimulando a taxa de transcrição dos genes da classe I e II, em uma grande variedade de células, ataves de fatores de transcrição. * Na maioria dos tipos celulares, os interferons (IFN α ,ß e γ) e o TNF aumentam o nível de expressão das moléculas de classe I e II. o Interferon α e ß são tipo1→ VIRAL o Interferon γ é considerado tipo 2 * IL-4 aumenta a expressão do MHC de classe II devido a atuação sobre as células ß. Aumento da expressão do MHC da classe II pelo IFN-γ (imagem ao lado): OBSERVAÇÕES: * Resposta humoral (anticorpo) é importante quando o antígeno está no meio extracelular (CD4+) * Por outro lado, quando o antígeno está no meio intracelular uma atividade citotóxica é mais relevante, CD8+. * IL-12 → Lth1 → IFN-γ: → “toddynho dos macrófagos” imunidade celular. * IL - 4 → Lth2 → resposta humoral (antígeno no meio extracelular) * Relembrando, naturalmente, o corpo produz o dobro de CD4+ do que CD8+ Isabelle Padilha 5 COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE P2 - IMUNOLOGIA I * HIV: infecta células CD4 e essas células morrerão pelo brotamento do vírus. Tal vírus, por sua vez, estimula a produção de CD8+ a qual vai atacar os poucos CD4+ restantes (que já estavam morrendo). Com isso, o sistema imune decai e o indivíduo fica sujeito a infecções oportunistas. Isabelle Padilha 6