Neurociências I

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1º Bimestre - Neurociências I
Luciana Canela, 2020.
Aula 1 Neurociências - Fundamentos Farmacodinâmicos
- Propriedades da droga ideal:
Efetividade
Segurança - É medida pelo índice terapêutico.
Seletividade - A seletividade de um fármaco depende do tipo de receptor a que ele se
liga.
Reversibilidade - Um fármaco se une ao seu receptor e se desliga dele. Esse mecanismo
é estudado pela constante de dissociação (Kd). Porém, alguns fármacos se ligam aos
receptores de forma irreversível. Ex - AAS se ligando a COX-1 e quimioterápicos.
Fácil administração - Quando um fármaco possui fácil administração é melhor em
alguns casos. No entanto, pela via enteral (que é a de mais fácil absorção), ocorre o
metabolismo de 1ª passagem e o princípio ativo se reduz a 50%.
Mínimas Interações - Como a maioria dos fármacos é pouco seletiva pela grande
quantidade de receptores em que atua, ele faz muitas interações, o que pode causar os
efeitos colaterais.
As interações medicamentosas interferem na distribuição, absorção,
biotransformação e excreção dos fármacos. Algumas interações podem potencializar a
ação do fármaco, já outras podem inibir a ação deles. Alimentos específicos também
podem interferir na ação de fármacos, como queijos e vinhos, devido a presença de
determinadas substâncias.
Isento de reações adversas.
- Revisão das Vias de Administração:
Os fármacos podem ser administrados por via:
Após serem administrados, os fármacos são absorvidos e distribuídos pela
corrente sanguínea. Após sua distribuição, sofrem biotransformação e são
excretados. Todos esses mecanismos são estudados pela FARMACOCINÉTICA (Ação
do corpo sob a droga).
Na corrente sanguínea, o fármaco se encaixa com o receptor, gerando um
efeito farmacológico. Esse efeito resulta em uma resposta clínica. O efeito
farmacológico é estudado pela FARMACODINÂMICA (Ação da droga sob o corpo).
- Propriedades Farmacodinâmicas:
Eficácia - É a classificação do efeito benéfico de um fármaco. Ex- Em uma crise - o
fármaco será eficaz sendo administrado pela via enteral.
Efetividade - Corresponde à relação entre segurança e o esquema de administração do
fármaco.
Segurança - Quanto o fármaco é benéfico em comparação aos seus efeitos nocivos? A
segurança depende da família do fármaco.
Via Enteral Fármaco sofre metabolismo de 1ª passagem, fazendo com que o
princípio ativo se reduza em 50%.
Via Parenteral Corresponde a fármacos injetáveis. Entram no organismo e agem com
100% do princípio ativo.
Via Sublingual É considerada uma via parenteral, pois o fármaco atua com 100% do
princípio ativo. Fármaco vai para o átrio direito do coração.
Via Retal O fármaco perde 50% de seu princípio ativo.
Via Dérmica O fármaco perde 50% de seu princípio ativo.
- Propriedades Farmacocinéticas:
Estado de equilíbrio do fármaco -> Quando a quantidade da droga administrada é
igual a quantidade da droga eliminada, fazendo com que o nível sérico da droga seja
constante.
Semi- Vida -> É o tempo necessário para que as concentrações do fármaco no plasma
diminuam em 50%.
Absorção -> É a passagem do fármaco do local em que foi administrado para a
circulação sistêmica. Alimentos, dietas e a estrutura química do fármaco podem
influenciar a absorção. Com isso, alguns fármacos devem ser consumidos em situações
específicas. Ex- Beber com água, após uma refeição, etc.
Aula 2 - Neurociências
Os fármacos, geralmente, são compostos por substâncias que são ácidos ou bases
fracos.
Conceito de Bronsted- Lowry:
Ácido - Doa prótons (H+) ao se dissociar.
A força de um ácido é a intensidade com que fornece o próton. O ácido forte
fornece próton com mais facilidade.
Base - Capta prótons (H+) ao se dissociar.
A força de uma base é a intensidade com que ela recebe próton. A base forte
recebe próton com mais facilidade.
Então, sendo ácidos e bases fracos:
Os ácidos têm pouca liberação de H+ e as bases têm pouca tendência a se ligar a
H+ -> Predominando a forma protonada do ácido (HA) e a forma não protonada da
base (HB), que é a forma sem carga dessas substâncias, também chamada de forma
neutra (apolar). Essas formas neutras têm melhor passagem pelas membranas
biológicas, sendo melhor absorvidas.
Porém dependendo da força dessas substâncias (que pode ser observado pelo PK
e do pH do meio), mesmo não tendo muita tendência a se ligar a H+, uma base em
um meio com muitos prótons (Ou seja = meio ácido), pode ter parte dela protonada
(BH+).
O mesmo vale para os ácidos fracos, que em um ambiente sem muitos H+ (Ou
seja = meio básico), se dissociarão de seus prótons, fornecendo ao meio, mesmo
tendo muita afinidade a eles, já que são ácidos que não liberam H+ com facilidade.
-> pK:
O pK indica o pH onde existe um equilíbrio entre as duas formas: A forma
protonada com a não protonada, sendo 50% de cada uma.
Exemplo: O pK indica em qual pH o ácido precisa estar para se dissociar em 50%.
- Quando ácidos se dissociam normalmente ocorre formação de íons:
HA (forma protonada - molecular) -> H+ + A- (forma desprotonada - ionizada)
- Quando bases se dissociam, normalmente, não ocorre formação de partícula
ionizada:
HB (forma desprotonada - molecular) -> HB+ (forma protonada - ionizada)
Isso ocorre pois as bases, pela teoria de Bronsted/Lowry, são substâncias que
recebem próton (H+). Mesmo estando completas em relação aos seus elétrons, elas
aceitam receber o próton.
Para ácidos, quando o pKa for: Para bases, quando o pKb for:
HA ----> H+ + A-
HB -> HB+
Portanto, quando o pH é alto predomina a forma desprotonada dos dois (A- e B).
Já quando o pH for baixo, predomina a forma protonada (BH+ e HA, que da base é
ionizada e do ácido não ionizada).
O pK alto indica que é uma base forte e pK baixo indica que é um ácido forte.
Analisando o ácido forte, portanto com pK baixo, indica que mesmo com o pH do
meio cheio de H+, esse ácido já se dissocia, pela alta facilidade dele de doar
prótons.
Analisando a base forte, portanto com pK alto, indica que uma base mesmo em
um meio com poucos H+, ainda faz sua função de base e se liga aos prótons (tendo
50% de suas moléculas protonadas em um meio básico).
- Absorção de fármacos:
Fármacos hidrossolúveis - substâncias ionizadas, ou seja, que têm carga,
possuem mais dificuldade de passar por membranas biológicas que substâncias não
ionizadas. Porém, são mais fáceis de serem excretados e transportados, possuindo
vida curta.
Já moléculas neutras - forma molecular/lipossolúveis - são bem absorvidos, pois
não possuem carga e atravessam a barreira hematoencefálica com facilidade. No
entanto, não são facilmente excretados, possuindo vida longa.
Portanto, para os ácidos, a forma não dissociada HA, que é neutra (sem carga,
não ionizada), têm melhor passagem pela membrana e melhor absorção.
Ácidos mais fortes se dissociam mais que os mais fracos.
Então os fármacos que forem ácidos mais fracos (menor dissociação) terão
maior parte não dissociada. Logo, a maior parte será a não ionizada, que é a de
melhor absorção.
Já para as bases, as mais fortes terão maior protonação que as bases mais
fracas. Então, as bases mais fortes terão maior parte na forma ionizada, que com
bases mais fracas.
Com isso, as bases mais fracas, que estão na forma molecular, possuem melhor
absorção pela membrana das células.
Essa fórmula, na farmacologia, pode ser usada para descobrir qual forma do
fármaco que predomina (ionizada ou não ionizada), sabendo assim se nessas
condições de PH o que predomina no fármaco é a forma mais lipossolúvel ou a
hidrossolúvel. Desse modo, pode-se definir a velocidade de absorção.
Também pode ser utilizada inclusive para a determinação da quantidade de
fármaco que será encontrado em dois diferentes compartimentos do corpo que
apresentam pHs diferentes, como entre o estômago (pH 1,5) e o plasma sanguíneo
(pH 7,4).
.
Fármacos que predominam na forma lipossolúvel, no caso bases - em meio básico
(onde o pK é menor do que o pH do meio) ou ácidos - em meio ácido (onde o pK é
Alto: o ácido é fraco.
Baixo: o ácido é forte.
Alto: a base é forte.
Baixo: a base é fraca.maior do que o pH do meio), predominarão na forma não ionizada, tendo forma de
melhor absorção.
Isso ocorre, pois predominando a forma lipossolúvel do fármaco, a absorção
ocorrerá muito rapidamente pelas membranas, tendo a velocidade determinada
somente pelo fluxo sanguíneo.
Fármacos ácidos -> São melhores absorvidos em meio ácido.
Fármacos básicos -> São melhores absorvidos em meio básico.
Aula 3 - Neurociências
- Farmacologia: Agonistas e Antagonistas Muscarínicos:
Fármacos parassimpatomiméticos ou colinomiméticos -> São fármacos que
mimetizam a acetilcolina.
Ex - Metacolina.
- Divisão do Sistema Nervoso Autônomo:
- Farmacologia da Transmissão Colinérgica:
A sinalização da acetilcolina é encontrada no sistema nervoso central e no sistema
nervoso periférico, principalmente no sistema nervoso autônomo parassimpático.
- Formação da Acetilcolina:
A colina pode ser obtida através da dieta, por meio do ovo, vitelo, couve-flor,
sardinha.
Ocorre um simporte colina/Na+ no terminal sináptico do neurônio.
Quando a colina entra no terminal sináptico do neurônio, ela sofre uma
acetilação pela enzima acetilcolina transferase - que transfere o grupamento
acetato para a colina.
Para que a acetilcolina sobreviva no meio lipídico, ela precisa ser empacotada.
Após a ocorrência de uma despolarização neuronal, a acetilcolina, que se
encontrava empacotada dentro do neurônio, é liberada na fenda sináptica - entre o
neurônio pré e pós-ganglionares.
Quando isso ocorre, a acetilcolina que estava empacotada se choca contra a
membrana externa do neurônio para ser liberada na fenda sináptica. Esse processo é
chamado de “Kiss and Run”.
A acetilcolina se ligará a receptores nicotínicos ou muscarínicos do neurônio
pós-ganglionar. Os receptores muscarínicos podem ser divididos em: M1, M2, M3, M4,
M5.
Os receptores ímpares - São responsáveis pela estimulação do órgão.
Já os receptores pares são responsáveis pela inibição do órgão.
A acetilcolina que permanece na fenda sináptica é degradada pela enzima
acetilcolinesterase, que transforma a acetilcolina novamente em colina + acetato.
A partir disso, a colina entra no neurônio por simporte com o Na+ e reinicia-se o
ciclo.
É importante que a acetilcolina seja degradada para que os neurotransmissores
não atuem em excesso.
- Sistema Nervoso Autônomo:
- Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático:
Segmento crânio - sacral.
A fibra pré é longa e a fibra pós é curta.
Entre a fibra pré e pós - há um gânglio.
O neurotrasmissor na fibra pré e pós é a acetilcolina.
O receptor do gânglio é nicotínico.
A acetilcolina liberada pelos neurônios pós ganglionares se liga a receptores
muscarínicos.
- Sistema Nervoso Autônomo Simpático:
Segmento tóraco-lombar.
A fibra pré é curta e a fibra pós é longa.
Entre a fibra pré e pós há um gânglio.
O neurotrasmissor na fibra pré e pós é a acetilcolina;
O receptor do gânglio é nicotínico.
A adrenalina liberada pelos neurônios pós ganglionares se liga a receptores
adrenérgicos beta e alfa.
Logo, os fármacos colinomiméticos atuam mais na divisão parassimpática, por ela
possuir a acetilcolina em maior quantidade.
- Ações do Sistema nervoso Autônomo:
- Na bexiga -> Simpático - Promove o relaxamento do músculo detrusor.
Parassimpático - Promove o esvaziamento, pela contração do
músculo detrusor.
Ex - Em pacientes que não conseguem urinar expontaneamente -> Uso de colinomiméticos.
- No pulmão -> Parassimpático - Broncoconstrição.
Simpático - Broncodilatação.
- No coração -> Simpático - Taquicardia.
Parassimpático - Bradicardia.
- Na pupila -> Simpático - Midríase - dilatação.
Parassimpático - Miose - contração.
Aula 3 - Neurociências
- Absorção de Fármacos:
Quanto mais lipossolúvel, mais fácil passar pelas membranas biológicas.
- Biotransformação de Fármacos:
Ela ocorre no fígado, principalmente. Porém, também pode ocorrer nos rins,
pulmões. Com isso, caso ocorra alguma complicação no fígado, é possível
metabolizar os fármacos nos rins. Se o indivíduo não possui os rins funcionantes,
pode metabolizar no fígado.
A biotransformação corresponde ao processo de metabolização do fármaco,
realizado pelas enzimas do complexo citocromo P450 ou CYP450.
Ela ocorre para modificar o medicamento, fazendo com que ele seja mais
excretado. Essas enzimas são originadas no retículo endoplasmático liso do fígado.
Para cada categoria de fármacos, há enzimas que metabolizam cada uma. A
função dessas enzimas é:
1 - Transformar um pró-fármaco em fármaco, com seu princípio ativo.
Ex - Fármaco valaciclovir -> Passa pelo fígado e se transforma em aciclovir.
Ex2 - Fármaco enalapril -> Passa pelo fígado e se transforma em enaprilato.
Ex3- Fármaco prednisona -> Passa pelo fígado e se transforma em prednisolona.
OBS - Alguns medicamentos podem ser comprados já na sua forma de fármaco, como
o aciclovir. Porém, possuem tempo de validade menor.
2 - Solubilizar o fármaco para torná-lo mais hidrossolúvel;
Isso ocorre pela sua ionização.
Quando um fármaco já possui uma carga positiva ou negativa, ele já está mais
hidrossolúvel.
Ex - Fármaco não solúvel - Clonazepan - anel benzeno fundido a um anel aromatizado
diazepínico. Por isso, ele é um benzodiazepínico. Nessa molécula, não há carga ->
fármaco lipossolúvel.
Com isso, o fígado acrescenta cargas positivas ou negativas nele, para torná-lo mais
hidrossolúvel.
Essa função hepática de acrescentar cargas aos fármacos é denominada de fase
I da metabolização - Ionização. Nela, ocorre o acréscimo de cargas positivas ou
negativas no fármaco, por meio de uma reação de oxirredução. Com isso, ocorre a
formação de um cátion ou ânion.
As principais enzimas que agem na fase I da metabolização, deixando os fármacos
mais hidrossolúveis são:
- CYP2D
- CYP2C
- CYP3A
A fase II da metabolização - corresponde a conjugação, que incorpora sulfa ou
UDP ao fármaco para que os fármacos se tornem mais hidrossolúveis e consigam ser
melhores excretados pelo rim.
Ex - Trimetoprima - É altamente lipossolúvel. A partir da adição de sulfa, se torna mais
hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado.
As principais enzimas que agem na fase II da metabolização, deixando os fármacos
mais hidrossolúveis são:
- Sulfotransferases - adicionam sulfato a molécula;
- UDP glicuronosiltransferases - Adicionam ácido glicurônico a molécula.
- Fatores que podem interferir na Biotransformação:
OBS - É possível ajustar o período que o fármaco passa pelo rim, usando adjuvantes
farmacêuticos/farmacocinéticos, que aumentam o tempo de permanência do
fármaco no organismo.
Alguns fármacos vão direto para a fase II do metabolismo. Também pode ocorrer
de fármacos hidrossolúveis serem eliminados sem necessidade de passarem pela
metabolização.
Após a passagem do fármaco pelo metabolismo de primeira passagem, o princípio
ativo se reduz em 50%
- Biodisponibilidade:
A quantidade de fármaco que chega a circulação sistêmica após ter passado pela
metabolização de primeira passagem corresponde a quantidade de fármaco que está
disponível para exercer sua função e se ligar aos seus receptores específicos.
As vias de administração e a biotransformação são fatores que podem interferir
na biodisponibilidade.
- Distribuição:
Na circulação sanguínea, o medicamento deverá ser levado ao seu sítio alvo, para
que possa exercer sua ação terapêutica.
Dependendo do fármaco, ele será melhor melhor distribuído para o SNC.
Ex - Cortrimoxazol - Antibiótico que é bem distribuído no aparelho respiratório.
A distribuição pcorre melhor em órgãos melhores perfundidos. Fármacos
lipossolúveis possuem ação mais lenta e maior tempo de duração. Já fármacos
hidrossolúveis possuem ação mais rápida e tempo de ação menor.
- Excreção:
Fármacos lipossolúveis possuem menor taxa de excreção e meia vida maior.
Portanto, necessitam de maior biotransformação.
Fármacos hidrossolúveis possuem maior taxa de excreção e meia vida menor.
A excreção consiste na eliminação ou depuração do medicamento do organismo,
esteja ele na forma ativa, inativa ou ainda não metabolizado. Ela pode ocorrer nos
rins,pulmões, glândulas sudoríparas, salivares, mamárias, pele e fezes.
O metabólito inativo pode ser excretado por via biliar. Já um metabólito não
metabolizado pode ser excretado pelos rins.
Grande parte dos fármacos são eliminados pelos rins, através de transportadores.
Esses transportadores carreiam moléculas do sangue para o rim. Os tipos de
transportes são:
1 - Transportadores que transportam Cátions orgânicos
2 - Transportadores que transportam Ânions orgânicos
3 - Transportadores que transportam Compostos sem carga
- Idade;
- Genéticas;
- Doenças comórbidas
Os transportadores facilitam a passagem de um fármaco de um lado para o outro
da membrana, sendo classificados de acordo com sua orientação subcelular. Ou seja,
pela direção pela qual eles orientam a passagem.
Ex - Família OATP - Impõem o fármaco para o interior da célula.
Ex - Família de extrusores - GP-P, BCRP e MRP - Impõem o fármaco do interior da célula
para o sangue. Essa família expulsa quimioterápicos, por exemplo.
- Transportadores:
OAT - São responsáveis pelo transporte de ânions.
URAT - São responsáveis pelo transporte de uratos.
OCT - São responsáveis pelo transporte de cátions. São expressos nas membranas da
mama e testículos. Podem ser:
OCT1 - Todos transportam uma variedade de cátions orgânicos, com estruturas
químicas diferentes.
OCT2 - Todos transportam de um modo eletrogênico e sua função independe de um
simporte e antiporte. Ou seja, não depende de Na+, Cl-, H+.
OCT3 - Todos são capazes de translocar íons pela membrana citoplasmática em
qualquer sentido.
GP-P - São associados com a resistência das células cancerosas e a resistência aos
quimioterápicos. Recentemente, está associado à defesa celular e tecidual contra
fármacos e xenóbios, promovendo a eliminação destes na bile e urina.
BCRP - Tem função de reduzir a exposição de fármacos ou venenos, limitando a
absorção desse fármacos. Ao mesmo tempo, essa proteína aumenta a eliminação via
rim e sua metabolização no fígado, para que seja eliminado ainda mais rápido.
MRP - Proteínas de múltipla resistência a drogas. Elas são responsáveis por jogar
fora da célula os princípios ativos de fármacos, para que sejam eliminados através
dos rins, fígado e intestino.
Quatro família de transportadores são apresentadas:
-> OTC - Transportadores de cátions orgânicos.
-> OTCN - Transportadores de cátions orgânicos novos.
-> MATE - Extrusor de múltiplos fármacos.
-> MDR - Proteínas de múltipla resistência a drogas.
Os cátions são preferencialmente excretados através dos túbulos proximais. Os
ânios orgânicos também são excretados nos túbulos proximais.
Os compostos neutros são excretados pelo rim, usando o exrtusor MDR1.
Aula 4 - Neurociências
- Farmacologia: Agonitas e Antagonistas Muscarínicos:
- Receptores Muscarínicos:
Os receptores muscarínicos podem ser divididos em: M1, M2, M3, M4, M5. Eles
são receptores metabotrópicos. Ou seja, estão ligados a uma proteína G.
Os receptores ímpares (M1, M3, M5):
São responsáveis pela estimulação do órgão. -> Pois atuam estimulando a proteína
Gq/11.
A partir desse estímulo, ocorre o aumento da fosfolipase C, adenilato ciclase,
promovendo a contração da musculatura lisa, secreção glandular, despolarização
cardíaca.
Os receptores pares (M2, M4):
São responsáveis pela inibição do órgão. -> Pois atuam estimulando a proteína
Gi/G0.
A partir desse estímulo, ocorre A diminuição da adenilato ciclase, diminuição do
AMPc e aumento de K+ no coração, o que promove a hiperpolarização cardíaca.
- Ações dos Receptores Muscarínicos:
- Ações do Sistema Nervoso Autônomo em cada órgão:
Função simpática -> Situações de emergência, nas quais o indivíduo faz grande
esforço físico, seja para lutar ou fugir.
Função parassimpática -> Situações de contínua homeostasia do dia-a-dia, como
repouso fisiológico. Em particular, a homeostasia digestiva.
Localização dos Receptores muscarínicos:
Coração - M2, M3
Pâncreas - M2, M3
SNC - M1, M5
Glândulas - M1, M3
Músculo Liso - M2 e M3
Bexiga - M2 e M3
Pulmões - M2 e M3
Estômago - M2, M1, M3
Intestino - M2 e M3
Exemplos de Ações:
M1 -> No SNC e estômago - Quando a acetilcolina se liga aos receptores M1, estimula
a proteína Gq, que promove a quebra da fosfolipase C em DAG e IP3, aumentando a
saída de Ca2+ do retículo endoplasmático. O aumento de Ca2+ intracelular promove
a Excitação e secreção.
M2 -> No coração e neurônios - Quando a acetilcolina se liga aos receptores M2,
estimula a proteína Gi , que inibe a adenilato ciclase, o que diminui o AMPc, diminui
o nível de Ca2+ intracelular e aumenta o K+ intracelular. Isso gera a hiperpolarização
neuronal e inibição cardíaca.
M3 -> Nas glândulas, músculo liso e células endoteliais - Quando a acetilcolina se liga
aos receptores M3, estimula a proteína Gq, que promove a quebra da fosfolipase C
em DAG e IP3, aumentando a saída de Ca2+ do retículo endoplasmático. Isso gera a
secreção, contração e síntese de NO.
- Antagonistas e Agonistas Colinérgicos:
- Drogas Colinomiméticas:
As drogas podem ser classificadas de acordo com sua ação em:
-> Drogas de ação direta - Ocupam e ativam receptores muscarínicos e nicotínicos.
Ou seja, se ligam diretamente aos receptores da acetilcolina.
-> Drogas de ação indireta - Não se ligam aos receptores da acetilcolina.
Essas drogas agem inibindo a ação da acetilcolinesterase, o que aumento o nível de
Ach na fenda sináptica, potencializando o efeito dela.
As drogas também podem ser classificadas, de acordo com o tipo de receptor a
que se ligam:
1 -> Colinérgicos:
- Diretos: Se ligam diretamente a receptores Muscarínicos e Nicotínicos.
Os agonistas muscarínicos são os ésteres de colina:
- Acetilcolina;
- Metacolina;
- Betanecol;
- Carbacol;
E também os alcalóides:
- Pilocarpina;
- Muscarina.
- Indiretos: São anticolinesterásicos, inibindo a ação da acetilcolinesterase.
2 -> Anticolinérgicos:
- Diretos - Se ligam diretamente a receptores antimuscarínicos.
Acetilcolina e Ésteres de Colina:
A acetilcolina possui uma carga positiva
no nitrogênio do seu amônio quaternário.
Isso a torna mais hidrossolúvel, sendo
excretado rapidamente e possuindo meia
vida menor.
A acetilcolina consegue ser quebrada pela acetilcolinesterase e butililcolinesterase.
Outros compostos que possuem aminas quaternárias são:
- Betanecol;
- Carbacol;
-Metacolina.
Agonistas:
Acetilcolina;
Betanecol;
Carbacol;
Pilocarpina.
Antagonistas:
Atropina;
Escopolamina;
Homotropina;
Pirenzepina;
Ipratrópio
- Propriedades Químicas das aminas quaternárias:
-> São menos hidrossolúveis;
-> São mal absorvidas pela via oral;
-> Não atravessam a barreira hematoencefálica;
-> Possuem tempo de meia vida curto e rápida eliminação.
-> Possuem alta hidrofilicidade.
Alcalóides:
A maioria deles é formado por amônias terciárias, sem carga, sendo mais
lipossolúveis que as quaternárias, que são hidrossolúveis e possuem carga.
- Propriedades Químicas das aminas Terciárias:
-> Nitrogênio não é carregado, estando, portanto, na sua forma molecular.
-> Sua lipoficidade é maior;
-> Possuem maior absorção por via oral;
-> Possuem grande associação a proteínas plasmáticas;
-> Possuem lenta eliminação.
-> Atravessam a barreira hemato encefálica com mais facilidade.
Na corrente sanguínea, precisam estar associadas a albumina ou a
alfa-1-glicoproteína ácida.
- Propriedades Farmacológicas da Acetilcolina:
No coração - M2, M3:
Vasodilatação;
Efeito cronotrópico negativo - Aumentando a
intervalo entre uma onda e outra.
Efeito dromotrópico negativo - Diminução da
força contrátil
Efeito inonotrópico negativo - Aumento entre os
intervalos de despolarização.
O conjunto desses efeitos é chamado de efeito
bromotrópico negativo - bradicardia e
diminuição da PA.
No Trato gastrointestinal:
Aumento do tono;
Aumento da peristalse;
Aumento das secreções - muco, HCl.
Obs - Por isso, ao usar fármacos colinomiméticos,
é muito comum apresentar diarreia.
Na Bexiga:
Aumento da peristalse;
Contração do m. detrusor da bexiga;
Aumento da pressão miccional.
Na pele:
Fria;
Úmida.
No olho:
Miose e contraçãodo músculo ciliar;
Diminuição da pressão intraocular;
Aumento do lacrimejamento.
Nos pulmões:
Broncoconstrição;
Aumento de secreções;
Esses fármacos não podem ser prescritos para
pessoas com bronquite ou asma, pois são
broncoconstritores
- Exemplos de Fármacos:
A pilocarpina é pouco destruída
pela acetilcolinesterase.
Possui ação cardiovascular;
Atua muito no TGI;
Possui ação no olho;
Pode ser antagonizada pela
atropina - Se houver uma
contaminação de pilorcapina, a
atropina é usada como
antagonista, tendo ação inversa.
Possui pouca atividade em
receptores nicotínicos.
O betanecol é pouco destruído
pela acetilcolinesterase.
Possui pouca ação cardiovascular;
Atua muito no TGI;
Possui ação no olho;
Pode ser antagonizada pela
atropina;
Possui pouca atividade em
receptores nicotínicos.
- Usos Clínicos dos Agonistas Muscarínicos:
Acetilcolina:
É usada para induzir mioses em cirurgias cardíacas.
Metacolina:
É usada no diagnóstico da hiper-reatividade brônquica, sem asma clínica
aparente.
Carbacol:
É usado no tratamento do glaucoma e indução de miose em cirurgia oftalmica,
quando usado em uma solução destilada de 0,01 a 3%.
Ele se liga aos receptores muscarínicos do canal de Schlenn, provocando a saída do
humor aquoso por eles, para promover a diminuição da pressão ocular. (glaucoma de
ângulo aberto).
Betanecol:
Usado no tratamento da retenção urinária e disfunções gastrointestinais. Usado
em pacientes que não conseguem urinar voluntariamente. Esse fármaco se liga a
recptores muscarínicos na parede do m. detrusor, forçando a sua contração e saída
da urina.
Pilocarpina:
É usado no tratamento de xerostomia (pouca saliva) após radiografia de cabeça,
pescoço e glaucoma. Nas radiografias, as glândulas podem ser afetadas
temporariamente.
Cevemelina:
É usado para aumentar as secreções lacrimais e salivares em pacientes com a
síndrome de Sjogren.
Essa síndrome consiste numa doença autoimune, onde é produzido anticorpos
contra seu próprio canal lacrimal.
- Efeitos Colaterais dos Agonistas Muscarínicos:
Os principais efeitos adversos ocorrem no sistema respiratório, digestório,
cardiovascular e urinário.
A ) No sistema respiratório - Pode causar broncoconstrição, sendo contraindicado
para pacientes com DPOC e asma.
B ) No sistema digestivo - Aumenta a motilidade gástrica, causando diarreia, náusea
e vômito, sendo contraindicado para pacientes com úlceras pépticas e obstruções do
TGI.
C ) No sistema cardiovascular - Causa bradicardia e hipotensão, sendo
contraindicado para hipotensos e com hipertireoidismo, provocando uma fibrilação
atrial/arritmia.
D ) No sistema urinário - Aumento da presão miccional, aumentando a diurese. É
contraindicado para pacientes com obstrução urinária.
- Toxicologia:
A intoxicação por agonistas muscarínicos causa; Salivação, cefaleia,
lacrimejamento, náuseas, vômito, distúrbios visuais, bradicardia, hipotensão e
choque.
Quando isso ocorrer, deve-se realizar a infusão de atropina intramuscular, de 1 a
2 mg a cada 30minutos, o que bloqueia os efeitos da intoxicação.
Fármacos susceptíveis a acetilcolinesterase e butililcolinesterase:
- Acetilcolina;
- Metacolina.
Fármacos que possuem atividade nicotínica:
- Acetilcolina;
- Metacolina;
- Carbacol.
2º Bimestre - Neurociências I
Aula 1 - Antagonistas Muscarínicos:
- Introdução:
Na área cortical e subcortical há muitos neurônios colinérgicos.
Em doenças neurodegenerativas do SNC (Alzheimer), neurônios colinérgicos
começam a morrer.
Alguns fármacos (agonistas mucarísnicos) que trabalham aumentando o número
de acetilcolina retardam o mal de Alzheimer em até 6 meses. Eles se ligam a
receptores nicotínicos e muscarínicos, desencadeando os mesmos efeitos
desencadeados pela Acetilcolina.
As ações da acetilcolina no organismo são:
Miose, bradicardia, aumento das secreções do TGI, broncoconstrição, pele úmida e
fria, diarreias, aumento da micção.
Os antagonistas muscarínicos bloqueiam os efeitos da Acetilcolina, fazendo com
que a sintomatologia seja ao contrário:
-> No olho - Atropina, escopolamina - bloqueiam Ach - midríase.
-> No pulmão - Atropina, escopolamina - bloqueiam Ach - broncodilatação.
-> No coração - Atropina, escopolamina - bloqueiam Ach - Taquicardia.
-> Na pele - Atropina, escopolamina - bloqueiam Ach - Pele quente e ruborizada.
-> No TGI - Atropina, escopolamina - bloqueiam Ach - Constipação, diminuindo HCl
e secreção de muco.
-> No aparelho urinário - Atropina, escopolamina - bloqueiam Ach - Diminuição da
micção.
- Ações da Acetilcolina:
A Acetilcolina atua no SNC e no SNP autônomo parassimpático, em receptores
muscarínicos - de M1 a M5.
Os antagonistas muscarínicos se ligam a receptores muscarínicos bloqueando a
ação/ sinalização da Acetilcolina.
- Classificação dos fármacos de acordo com sua ação:
Os fármacos colinérgicos diretos - se ligam a receptores muscarínicos e dão uma
resposta intrínseca. Geram aumento do peristaltismo intestinal, aumento da
mmicção, bradicardia, salivação, etc.
Os fármacos colinérgicos indiretos - anticolinesterásicos - Inibem a
acetilcolinesterase e butililcolinesterase, que degradam a Acetilcolina. Isso faz com
que a Acetilcolina fique atuando por mais tempo. Nessa classe de fármacos, há
rivastigmina, neostigmina, domepezila. Esses fármacos podem diminuir os sintomas
de alzhaimer por 6 meses.
Os fármacos anticolinérgicos diretos - São antimuscarínicos - Bloqueiam os
receptores muscarínicos. Isso gera taquicardia, midŕiase, pele quente e ruborizada,
boca seca, intestino sem secreção de muco, aumento de HCl no estômago.
- Mecanismo de ação dos Agonistas muscarínicos:
Ocorre um simporte colina/Na+ no terminal sináptico do neurônio.
Quando a colina entra no terminal sináptico do neurônio, ela sofre uma
acetilação pela enzima acetilcolina transferase - que transfere o grupamento
acetato para a colina.
Para que a acetilcolina sobreviva no meio lipídico, ela precisa ser empacotada.
Após a ocorrência de uma despolarização neuronal, a acetilcolina, que se
encontrava empacotada dentro do neurônio, é liberada na fenda sináptica - entre o
neurônio pré e pós-ganglionares.
Quando isso ocorre, a acetilcolina que estava empacotada se choca contra a
membrana externa do neurônio para ser liberada na fenda sináptica. Esse processo é
chamado de “Kiss and Run”.
A acetilcolina se ligará a receptores nicotínicos ou muscarínicos do neurônio
pós-ganglionar. Os receptores muscarínicos podem ser divididos em: M1, M2, M3, M4,
M5.
A acetilcolina que permanece na fenda sináptica é degradada pela enzima
acetilcolinesterase, que transforma a acetilcolina novamente em colina + acetato.
A partir disso, a colina entra no neurônio por simporte com o Na+ e reinicia-se o
ciclo.
É importante que a acetilcolina seja degradada para que os neurotransmissores
não atuem em excesso, pois o excesso de Ach na fenda sináptica pode causar danos
como a esquizofrenia.
OBS - Fármacos como rivasgtigmina, todos os gases bélicos ou gases de guerra e
venenos de roça fazem com que a Acetilcolinesterase não consiga mais se ligar a
acetilcolina, aumentando os níveis de acetilcolina.
- Antagonistas Muscarínicos:
São fármacos capazes de bloquear os efeitos da sinalização da acetilcolina,
através da inibição dos receptores muscarínicos. Esses fármacos são derivados de
plantas como:
Quando o princípio ativo do fármaco é retirado de uma planta, ele é denominado
alcaloide natural.
- Intoxicação por Atropa belladona:
Toda vez que Atropa belladona for usada, os efeitos causados serão os mesmos
dos antagonistas muscarínicos, como:
-> Taquicardia
-> Midríase e visão embaçada
-> Constipação e retenção urinária.
-> No SNC: Excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão, alucinação, delírio,
coma.
-> Morte por parada respiratória.
- Tipos Antagonistas Muscarínicos:
Classificação de acordo com a sua origem:
Alcalóides Naturais:
Atropina e Escopolamina.
Derivados semi-
sintéticos:
Derivados sintéticos:
São retirados das plantas.
Nesses fármacos, o
Nitrogênio da amina
quaternária (no caso da
atropina)ou terciária (no
caso da escopolamina) não
possuem carga, sendo
moléculas mais
lipossolúveis, atravessando
a barreira hematoencefálica
com mais facilidade.
Com isso, geram os
efeitos no SNC.
Homatropina, Nitrato de
metilatropina, Brometo de
Metimetilescopalamina.
Pirenzepina, Ipratrópio,
Tiotrópio e Tolterodina.
A medida que são feitas melhoras nos alcalóides naturais, são feitos os
semi-sintéticos e sintéticos. Os fármacos sintéticos e semi-sintéticos são mais
específicos para o alvo.
Ex - Atropina no olho -> duração de 24h.
Homatropina no olho -> duração de 2h (por ser mais específico).
Classificação de acordo com a sua composição química:
Alcaloides (naturais): Aminas Terciárias: Aminas Quaternárias:
Atropina;
Escopolamina.
São mais lipossolúveis,
sendo bem absorvidas e
atravessando a barreira
hematoencefálica com
facilidade.
Homatropina;
Pirenzepina;
Diciclomina;
Ciclopentolato;
Tropicamida;
Benzotropina;
Trihexifenidil.
São mais lipossolúveis,
sendo bem absorvidas por
via oral, atravessando a
barreira hematoencefálica
com facilidade.
Ipatrópio;
Metercopolamina;
Propantelina;
Metantelina.
São mais hidrossolúveis,
mal absorvidadas por via
oral e não atravessam a
barreira hematoencefálica.
- Receptores Muscarínicos:
São metabotrópicos, ligados a proteína G.
Eles possuem um domínio externo e um
domínio catalítico interno, com subunidades alfa,
beta e gama.
A acetilcolina se liga a porção catalítica.
Os antagonistas muscarínicos, como a atropina
bloqueiam o receptor, fazendo com que a
acetilcolina não consiga penetrar no receptor
muscarínico.
- Efeito Paradoxal:
Um neurônio colinérgico produz acetilcolina. Quando ele recebe estímulo da
própria acetilcolina -> Estimula neurônio colinérgico a produzir acetilcolina.
Quando a atropina bloqueia o receptor muscarínico -> A acetilcolina não
consegue mais estimular neurônio. Como resposta, o neurônio colinérgico começa a
produzir muita acetilcolina na tentativa de desobstruir o receptor muscarínico
(bloqueado pela atropina).
Porém, a afinidade da atropina pelo receptor é muito alta, fazendo com que ela
não se desligue do receptor.
A acetilcolinesterase começa a degradar a acetilcolina. Dessa forma, a atropina
permanece bloqueando o neurônio colinérgico e a acetilcolina é degradada.
O excesso de acetilcolina lançado pelo neurônio colinérgico gera bradicardia.
Quando a acetilcolinesterase começa a atuar, degradando a acetilcolina, o coração
fica taquicárdico.
Logo, no início do efeito paradoxal (gerado pela ingestão do antagonista -
atropina) há bradicardia - Pela produção de muita acetilcolina pelos neurônios
colinérgicos, a fim de tirar atropina do receptor.
Depois de um período, o coração entra em taquicardia, pois a
acetilcolinesterase degrada toda a acetilcolina.
No inicío da ingestão do antagonista (ex-atropina), o mesmo se comportará como
se fosse agonista.
Exemplo 2:
A adrenalina, no coração, em baixas doses tem afinidade por receptores beta-2
-> provocando parada cardíaca.
A adrenalina, no coração, em altas doses tem afinidade por receptores beta-1 ->
efeito ressucitatório.
-> Antagonistas Colinérgicos:
I ) Antagonistas muscarínicos: São muito úteis na medicina. Ex- atropina.
II ) Antagonistas ganglionares: Não são muito usados. Ex- trimefan.
III ) Bloqueadores neuromusculares: Muito usados em cirugia. Ex - curare.
- Uso clínico dos Antagonistas Muscarínicos:
1 ) Tolterodina, oxibutinina, fesoterodina:
Usados para bloquear a hiperatividade vesical. Ex - Pacientes fazem muita urina
na cama.
2 ) Ipratrópio (Inalação):
É indicado no tratamento de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica,
como enfisema, bronquite, asma, pois promove broncodilatação.
3 ) Homatropina e tropicamida:
Usado para fins diagnósticos causando midríase e cicloplegia.
4 ) Atropina:
É usada para o tratamento inicial do infarto agudo do miocárdio, pois aumenta
a perfusão da área lesada.
Se for aplicada em dose de 0,5mg -> Ocorre uma discreta redução da frequência
cardíaca, ressecamento leve da boca e inibição da sudorese, devido ao efeito
paradoxal.
Se for aplicada em dose de 1mg -> Ocorre ressecamento marcante da boca, sede,
discreta dilatação pupilar e aceleração da frequência caríaca.
Se for aplicada em dose de 2mg -> Ressecamento acentuado da boca, palpitação,
dilatação pupilar com turvação da vista de perto.
Se for aplicada em dose de 5mg -> Todos os sinais são acentuados, com
dificuldade da fala, deglutição, agitação e fadiga, pele seca e quente.
Se for aplicada em dose de 10mg -> Acentuação de todos os sinais, com pele
seca, íris praticamente fechada, pele seca, ruborizada e quente, delírio e coma.
5 ) Pirenzepina:
Ela é usada para diminuir a secreção ácida gástrica no tratamento de úlceras
pépticas e para a diminuição da motilidade gástrica.
6 ) Escopolamina:
(Buscopan). Ela é usada para os casos de cinetose (enjôo com movimento).
7 ) Benzotropina:
Ela é usada nos casos de Parkinsonismo ou efeitos extrapiramidais.
8 ) Propanolol:
Usado para diminuição de tremores involuntários e enxaqueca, pois atravessa
com facilidade a barreira hematoencefálica.
-> Doses Terapêuticas:
- Atropina:
Quase não produz efeito sobre o SNC.
- Escopolamina:
Causa depressão no SNC, que se manifesta com sonolência, amnésia,
diminuição da fase REM do sono.
-> Doses Tóxicas:
Atropina e escopolamina causam inquietação, irritabilidade, desorientação,
alucinações, delírio, amnésia.
- Aplicação Clínica dos Antagonistas Muscarínicos:
Toda vez que for realizada uma cirurgia do TGI, deve-se fornecer atropina para
os pacientes -> Para reduzir os reflexos vagais induzidos pela manipulação cirúrgica
dos órgãos viscerais.
Efeitos dos Antagonistas Muscarínicos:
- No olho: Midríase (dilatação das pupilas) e ciclopegia (paralisia da acomodação).
- No coração: Taquicardia.
- Nos pulmões: Broncodilatação, diminuição das secreções.
- No trato gastrointestinal: Relaxamento da musculatura lisa visceral, diminuição do
peristaltismo e diminuição das secreções.
- Na boca e pele: Ressecamento.
- No sistema nervoso central: Sonolência, amnésia, euforia.
Aula 2 - Agentes Anticolinesterásicos
-> Sistema Nervoso Autônomo:
- Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático:
Segmento crânio - sacral.
A fibra pré é longa e a fibra pós é curta.
Entre a fibra pré e pós - há um gânglio.
O neurotrasmissor na fibra pré e pós é a acetilcolina.
O receptor do gânglio é nicotínico.
A acetilcolina liberada pelos neurônios pós ganglionares se liga a receptores
muscarínicos.
- Sistema Nervoso Autônomo Simpático:
Segmento tóraco-lombar.
A fibra pré é curta e a fibra pós é longa.
Entre a fibra pré e pós há um gânglio.
O neurotrasmissor na fibra pré e pós é a acetilcolina;
O receptor do gânglio é nicotínico.
A adrenalina liberada pelos neurônios pós ganglionares se liga a receptores
adrenérgicos beta e alfa.
- Receptores Muscarínicos:
São metabotrópicos, ligados a proteína G.
Eles possuem um domínio externo e um domínio
catalítico interno, com subunidades alfa, beta e gama.
A acetilcolina se liga a porção catalítica e dispara a
ação de segundos mensageiros.
- Receptores Nicotínicos:
São formados por várias unidades proteicas
oligoméricas, que se unem, formando um poro.
Por esse poro, ocorre a passagem de íons como Na+,
K+, Cl-, Ca2+.
-> Classificação dos Fármacos:
Os fármacos colinérgicos diretos - se ligam a receptores muscarínicos e
nicotícos, causando uma resposta intrínseca. Geram aumento do peristaltismo
intestinal, aumento da micção, bradicardia, salivação, etc.
Os fármacos colinérgicos indiretos - anticolinesterásicos - Inibem a
acetilcolinesterase e butirilcolinesterase, que degradam a Acetilcolina. Isso faz com
que a Acetilcolina fique atuando por mais tempo. Nessa classe de fármacos, há
rivastigmina, neostigmina, domepezila, fisostigmina. Esses fármacos são
parassimpatomiméticos.
Os fármacos anticolinérgicos diretos - São antimuscarínicos - Bloqueiam os
receptores muscarínicos. Isso gera taquicardia, midŕiase, pele quente e ruborizada,
boca seca, intestinosem secreção de muco, aumento de HCl no estômago. Nessa
classe de fármacos, há atropina, escopolamina, tiotrópio, ipatrópio, homatropina.
-> Colinesterases:
1 ) Acetilcolinesterase - Se encontra ancorada às membranas plasmáticas. Com isso,
quando a Acetilcolina passa pela região, é degradada.
2 ) Butirilcolinesterase - Também conhecida como pseudocolinesterase ou red
colinesterase. Ela é circulante pelo plasma e pelo fígado.
Se encontra dentro dos glóbulos vermelhos. Com isso, quando a hemácia passa e
encontra uma acetilcolina, degrada-a.
-> Fármacos Anticolinesterásicos:
Fisostigmina
Neostigmina
Piridostigmina
Edrofônio
Tacrina
Donepezila
Galantamina
Compostos Tóxicos
(gases dos nervos)
Tabun
Sarin
Soman
A donepezila, tacrina conseguem retardar a degeneração causada pela demência,
Alzheimer em até 6 meses.
Os “gases dos nervos” são altamente lipossolúveis, atravessando a barreira
hematoencefálica com facilidade e atuando no SNC, o que inibe a ação da
acetilcolinesterase. Alguns insetisidas como Baigon surgiram a partir disso.
-> Ação dos Fármacos Anticolinesterásicos:
Os fármacos anticolinesterásicos conseguem se ligar tanto a acetilcolinesterase,
quanto a butiricolinesterase -> inativando-as. Eles se ligam em 3 domínios dessas
enzimas.
Dessa forma, essas enzimas não conseguem degradar a acetilcolina, fazendo
com que haja aumento do seu nível.
- Domínios de ligação dos fármacos anticolinesterásicos:
1 ) Bolsa acil do centro ativo
2 ) Subsítio de colina do centro ativo
3 ) Local aniônio periférico
Essas regiões estão demonstradas pelos números na imagem abaixo:
Quando os fármacos se ligam a esses sítios da enzima, eles podem atuar de
fierentes formas, listadas a seguir:
=> Inibidores Reversíveis - com curta duração:
São fármacos que se ligam nos sítios 1 (bolsa acil) e 3 (local aniônico periférico)
de maneira não covalente. Ou seja, de forma reversível. Com isso, essa ligação
deverá durar até 20 minutos.
Exemplos - Edrofônio.
=> Inibidores Reversíveis - com maior tempo de ação:
São fármacos que formam compostos carbamoilados com sítio 1 (bolsa acil).
Possuem tempo de ação de até 40 minutos. Ex - “mão branca”.
Exemplo - Carbamatos (fisostigmina, neostigmina, etc).
=> Inibidores Irreversíveis:
São fármacos que formam compostos fosforilados com sítios 1 (bolsa acil) e 2
(subsítio de colina do centro ativo). Possuem tempo de ação de 50 minutos a 1
hora.
Exemplo - Inseticidas e agrotóxicos, que formam organofosforados - como diflos e
ecotiopato.
=> Fármacos Colinérgicos Indiretos:
São fármacos anticolinesterásicos - inibem a acetilcolinesterase e
butirilcolinesterase de degradar a acetilcolina. Eles podem ser classificados de
acordo com seu mecanismo de ação em:
A pralidoxima é uma droga que devolve a ação da enzima acetilcolinesterase.
Pode ser administrada por injeção ou endovenosa -> 1 a 2mg de pralidoxima de 20
em 20 minutos. Isso ativa novamente a butirilcolinesterase e acetilcolinesterase.
Com isso, os níveis de acetilcolina diminuem.
Caso não haja pralidoxima não esteja disponível -> Pode-se administrar a atropina.
Reversíveis: Reversíveis de ação
prolongada:
Irreversíveis:
Donepezila
Edrofônio
Tacrina
Fisostigmina
Piridostigmina
Neostigmina
Rivastigmina
Galantamina
Inseticidas (diflos,
ecotiofato, paration)
Gases bélicos (sarin,
soman, tabun, VX)
Os fármacos anticolinesterásicos potencializarão as ações da acetilcolina em
qualquer lugar onde ocorra a sinalização desse neurotransmissor.
-> Ações Terapêutica dos Anticolinesterásicos:
- Atonia do músculo liso da bexiga;
- Miastenia grave - Fraqueza do m. ciliar, que não consegue levantar a pálpebra,
devido a fraqueza da sinalização da acetilcolina em receptores muscarínicos.
Nesses casos, devem ser usados fármacos que causem miose e contração do
músculo ciliar, diminuindo a pressão intraocular.
- Glaucoma de ângulo aberto;
- Alzheimer
-> Fármacos Anticolinesterásicos - Usos clínicos:
- NEOSTIGMINA:
Promove aumento da contração da musculatura lisa visceral (intestino e bexiga),
aumento do peristaltismo e secreções.
É usado em anestesias, como reversor de bloqueador neuromuscular.
- EDROFÔNIO:
Fármaco usado para dar o diagnóstico de miastenia grave.
Se ao fizer injeção de edrofônio e, após 45 segundos, a pálpebra levantar e língua
não tremeu -> Tem miastenia grave.
- PIRIDOSTIGMINA, NEOSTIGMINA, AMBENÔNIO:
São usados no tratamento da miastenia grave. O ambenônio é a droga mais forte
e mais nova entre elas.
O ambenônio atua aumentando a força de contração durante cerca de 2-6 horas.
Ele se liga a enzima acetilcolinesterase, inibindo-a. Logo, ele não aumenta
diretamente os níveis de acetilcolina, e sim, apenas incapacita a acetilcolinesterase
e butirilcolinesterase de atuar.
- FISOSTIGMINA:
É usado no tratamento do glaucoma de ângulo aberto. Nesse quadro, há um
aumento da pressão intraocular. Com isso, esse fármaco drena o humor aquoso.
- ECOTIOFATO:
É usado no tratamento do glaucoma.
- ORGANOFOSFORADOS:
Podem ser usados na veterinária, no combate a ectoparasitas.
São exemplos:
- Tabun, Sarin, Soman, Agente VX: “Gases dos nervos” - causam rebaixamento de
consciência (delirium).
- DFP (Diisopropil fosfofluoridato): É um potente inativador irreversível. Pode ser
inalado e absorvido muito bem pela pele, podendo atingir o SNC.
- Paration: Inseticida agrícola. Pode causar envenenamentos acidentais e pode ser
absorvido pelas mucosas e pele. Ex - Baigon.
- Malation: É um inseticida de rápida detoxificação, usado para pulverizações
aéreas.
- Intoxicação por Organofosforados:
É causada pela exposição a inseticidas ou gases bélicos. Ela resulta em:
Bradicardia intensa; Miose;
Hipotensão; Cólicas;
Dificuldades respiratórias;
Salivação;
Micção e diarreia intensa.
Sudorese;
-> Efeitos Sistêmicos da Intoxicação por organofosforados:
- No olho:
Causa miose, hiperemia e bloqueio do reflexo de acomodação.
- No trato gastrointestinal:
Causa aumento da secreção de ácido dástrico. Por isso, é contraindicado em
indivíduos com úlcera péptica.
- Na bexiga:
Causa aumento da sensação de bexiga cheia. Por isso, é contraindicado em
indivíduos com enurese (perda involuntária de urina durante o sono).
- No sistema cardiovascular:
Causa bradicardia e queda do débito cardíaco. Por isso, é contraindicado em
indivíduos com hipotensão arterial.
- Nas glândulas sudoríparas e salivares:
Causa o aumento das secreções.
- Nos pulmões:
Causa o aumento das secreções traqueobrônquicas. Por isso, é contraindicado
em pacientes com asma.
-> Alzheimer:
Nas regiões corticais e subcorticais do encéfalo (encéfalo superior) há muitos
neurônios produtores de acetilcolina.
Nos quadros de doenças degenerativas do SNC como Alzheimer e demência, esses
neurônios colinérgicos morrem. Dessa forma, a demência é caracterizada como uma
diminuição dos neurônios colinérgicos em áreas corticais e subcorticais.
Fármacos como Tacrina, Donepezila e Rivastigmina -> Retardam o Alzheimer,
pois aumentam a quantidade de acetilcolina nesses locais, de forma indireta.
Os núcleos da base são compostos por:
- Corpo estriado
- Núcleo amigdaloide
- Claustrum
Na região dos núcleos da base há a área de Meynert ou Substância Inonimata.
Essa região é formada por um conjunto de neurônios colinérgicos, estando
fortemente relacionada com a demência quando ocorre morte por razão
desconhecida dos neurônios nessa área. Isso gera uma diminuição de acetilcolina.
-> Principais Efeitos dos Anticolinesterásicos:
- No Sistema Nervoso Central:
Excitação inicial;
Convulsão;
Depressão da consciência (delirium).
- Nas junções neuromusculares:
Tensão de tremor;
Paralisia;
Parada respiratória.
- Nos gânglios:
Estimulação inicial;
Após um período, bloqueio.
- Outras drogas que atuam na síntese e liberação da acetilcolina:
- Vesamicol:
Impede que a acetilcolina seja empacotada. Dessa forma, a acetilcolinesterase
irá degradá-la.
- Hemicolínio:
Impede que a colina penetre o botão sináptico para ser acetilada, pela
acetiltransferase -> Fazendo com que a acetilcolina nãoseja produzida.
- Toxina Botulínica:
Atua em todo o neurônio colinérgico, impedindo a expressão da acetilcolina.
Aula 3 - Receptores Gabaérgicos:
- Introdução:
Os receptores gabaérgicos são canais de cloro, que permitem a entrada do Cl
para o interior da célula. Com isso, eles causam um relaxamento muscular, sedação,
sonolência, sono, sono profundo, indução anestésica, coma, ao aumentar a dose.
Logo, os canais gabaérgicos (de cloro), hiperpolarizam a célula.
- Aplicações Clínicas:
Quando os canais de glutamato (de Na+) se abrem, despolarizam a célula e não
fazem repolarização, não havendo período refratário, gera-se desordens como a
convulsão e epilepsia.
- Características - Sistema Nervoso:
No Sistema Nervoso Central, há muitos neurônios multipolares, que possuem
um alto potencial pós sináptico excitatório e inibitório, sendo capazes de excitar ou
inibir muitos neurônios.
Os neurônios são constituídos por:
- Dendritos - nus ou especializados;
- Corpo celular;
- Dendritos;
- Axônio;
- Botão sináptico - Contém vesículas carregadas de neurotransmissor.
As vesículas vão do corpo celular (pericário) em direção ao botão sináptico e podem
retornar do botão sináptico para o pericário - transporte rápido anterógrado.
Muitas vezes, um vírus pode entrar na vesícula vazia e retorna para o corpo do
neurônio, onde provoca seus efeitos deletérios. Isso ocorre nas encefalites.
- Nódulos de Ranvier - região não protegida pela mielina, que possui muitos canais de
Na+, Ca2+, K+.
Quando há despolarização, a condução salta entre os nós de Ranvier até chegar no
terminal sináptico, onde provoca a exocitose do neurotransmissor.
- Bainha de mielina - no SNC, é produzida pelos oligodendrócitos. Já no SNP, é
produzida pelas células de Schwann.
Quando as células de Schawnn (SNP) mielinizam, expõem uma estrutura chamada
neurolema - faz com que, quando o nervo sofra uma injúria, seja possível reestruturar
o nervo.
Já no SNC, se ocorrer injúria ao nervo, ela será permanente, pois os
oligodendrócitos não expõem neurolema. Ex - Tetraplegia, paraplegia.
Dentro de neurônios mais velhos, há uma substância denominada lipofuscina -
substância acastanhada.
-> Voltagem Neuronal:
- Despolarização - Potencial de ação:
Os dendritos recebem a informação -> o sinal elétrico passa para o corpo celular,
se dissipa, enfraquece -> uma parte cai na zona quimiorreceptora -> Por meio de
uma condução saltatória nos nós de Ranvier, vai para o botão sináptico -> Entrada
de Ca2+ para promover exocitose do neurotransmissor para o neurônio pós.
- Polarização - Potencial de repouso:
Esse é o potencial de membrana antes que ocorra a excitação da célula nervosa.
Esse potencial é gerado pela bomba de Na/K+, que joga 3 Na+ para fora e 2 K+ para
dentro, contra seus gradientes de concentração, fazendo com que ocorra um
potencial de -75mV.
-> Classificações neuronais:
- Neurônio Aferente/ Sensitivo: Possui função de levar a informação para o
neurônio de associação. A seguir, a informação passa para um neurônio motor.
- Neurônio Eferente/ Motor: Dá a resposta, efetuando a ação.
- Neurotransmissores:
1 ) Acetilcolina:
Ela é sintetizada a partir da colina, pela coenzima acetiltransferase - que une a
colina com a acetato, formando a acetilcolina, no interior do terminal axônico.
Ela atua em receptores nicotínicos ou muscarínicos.
Os neurônios produtores de acetilcolina são denominados colinérgicos.
2 ) Aminas:
São derivados da tirosina.
A tirosina é convertida em dopamina, noradrenalina e adrenalina.
Os neurônios que secretam essas aminas são chamados de adrenérgicos.
A noradrenalina é o principal neurotransmissor da divisão autônoma simpática e
parte da periferia.
3 ) Peptídeos:
Os peptídeos podem atuar como neurotransmissores neuromodulares e
neuro-hormônios.
Exemplos deles são substância P, substância S, peptídeos opióides,
colecistoquinina.
4 ) Purinas:
São compostas pelo AMP (adenosina monofostato) e ATP (adenosina trifosfato),
que funcionam como neurotransmissores pois se ligam a receptores colinérgicos
que presentes no SNC e no coração.
5 ) Gases:
O óxido nítrico (instável) sintetizado a partir do oxigênio e do aminoácido
arginina, funciona como um neurotransmissor. No entanto, ele não possui receptor e
se liga a proteínas citossólicas.
Com isso, ele se difunde livremente pela célula alvo e se liga a proteínas.
Ele possui meia vida de 2 a 30 segundos.
6 ) Lipídeos:
Os lipídeos incluem diversos eicosanoides (omêga 3, 6...), que são ligantes
endógenos para receptores canabioides. Exemplos:
- CB1 -> Encontrado no encéfalo.
- CB2 -> Encontrado em células imunitárias.
-> Rimona Banto: É um fármaco que se liga a receptores CB1, de forma antagonista,
que competia com a maconha, fazendo com que a pessoa diminuisse a vontade de
usá-la. Como efeito colateral, ele tirava a gordura abdominal.
-> Carbabinol: É um fármaco que se liga a receptores CB2 das células imunitárias,
de forma antagonista. Porém, deixava o sistema imune debilitado.
7 ) Aminoácidos:
Os aminoácidos também funcionam como neurotransmissores, sendo que 4
aminoácidos funcionam como neurotransmissores do SNC.
São exemplos, o glutamato - principal neurotransmissor excitatório do SNC, que
atua em canais de Na+.
O aspartato possui a mesma função do glutamato, sendo um neurotransmissor
excitatório age em áreas específicas do cérebro.
Já o GABA, é o principal neurotransmissor inibitório do encéfalo.
A glicina é o principal neurotransmissor inibitório da medula espinhal.
Na epilepsia e na convulsão, ocorre um desarranjo entre os receptores de
glutamato e os gabaérgicos.
-> Receptores Gabaérgicos:
Os receptores são compostos por aminoácidos e recebem o seu próprio nome,
como:
- GABA - A - É ionotrópica.
- GABA - B - É metabotrópica - ligada a ptna G.
- GABA - C - É ionotrópica.
O conhecimento das proteínas estruturais específicas é importante para o
preparo de fármacos mais seletivos, especializados para determinado receptor.
O GABA surge do glutamato. Através da enzima decarboxilase do ácido
glutâmico (GAD), ele se torna glicina por descarboxilização e, posteriormente, se
torna GABA.
- Receptores GABA - A:
São pentâmeros de subunidades homólogas. Existem 16 subunidades,
classificadas em 7 famílias de subunidades:
- 6 alfa;
- 3 beta;
- 3 gama.
- subunidades isoladas delta, pi, etc.
Os benzodiazepínicos se ligam em 3 sítios alostéricos - alfa 1, alfa 2 e alfa 3.
- Receptores Gabaérgicos:
Possuem as subunidades beta,
alfa.
Há sítios ativos, onde o GABA se
liga, entre as subunidades alfa e
beta.
Os benzodiazepínicos se ligam
na região de alfa 1, alfa 2 e alfa 3.
Quando os benzodiazepínicos se ligam em alfa 1, 2 ou 3 -> Eles aumentam a
afinidade do GABA por seu sítio ativo - alfa ou beta. Com isso, há uma atração do
GABA por seu sítio ativo e, com isso, o GABA gera a abertura do canal de Cl e o Cl irá
se infundir/penetrar o neurônio. (↓Kd e Km). Logo, os benzodiazepínicos não
abrem diretamente os canais de Cl-, pois precisam do GABA.
Já os barbitúricos se ligam diretamente ao sítio ativo, gerando a abertura direta
dos canais de cloro. Por isso, não precisam do GABA.
O álcool é capaz de se ligar a receptores gabaérgicos, abrir o canal de Cl- e gerar
relaxamento, sonolência.
- Aplicações Clínicas - Benzodiazepínicos:
Esses fármacos são usados no tratamento da ansiedade, causam sonolência e
facilitam o início e manutenção do sono. De um modo geral, eles são depressores do
SNC, pois potencializam o efeito imediato inibitório do GABA.
Em pequenas doses ----> Fazem sedação.
Em doses maiores ----> Fazem hipnose.
Em doses maiores ainda ---> Fazem anestesia cirúrgica.
- Medicamentos:
O flumazenil é um agonista inverso dos receptores gabaérgicos, usado quando
se deseja ter os efeitos contrários aos benzodiazepínicos - para acordar. Isso ocorre
pois ele se liga a receptores inversos.
Ex- Em intoxicações por excesso benzodiazepínicos.
O zolpidem é um fármaco sublingual, destinado a indução de sono. O paciente
deve tomar esse fármaco estando deitado, poiso efeito dele é muito rápido. Ele não
é um benzodiazepínico, sendo um composto Z.
O zolpidem na forma lioram é de uso enteral e sua absorção demora de 30 a 40
segundos, também sendo um indutor do sono. Porém, como efeito colateral, ele
induz a uma falsa psicose.
- Ansiolíticos:
São fármacos usados no tratamento da ansiedade, que têm por função reduzir
sintomas ou intensidade das crises.
- Hipnóticos:
São fármacos que causam sonolência e facilitam o início e manutenção do
sono. Em geral, são depressores do SNC, por abrirem canais de Cloro.
Em pequenas doses ----> Fazem sedação.
Em doses maiores ----> Fazem hipnose.
Em doses maiores ainda ---> Fazem anestesia cirúrgica.
- Sedativos:
São fármacos que diminuem a atividade, modera a excitação e acalma a o
indivíduo.
-> Sono:
O sono normal apresenta variações conforme a faixa etária.
Para os idosos, os estágios do sono sofrem mudanças na sua distribuição. Há
mudanças no ritmo cardíaco. O sono passa de polifásico para monofásico. O idoso
tem tendência a cochilos diurnos.
Já o adulto, dorme em média, de 7 a 8 horas.
O sono é dividido em REM e não REM.
Logo ao nascer, o indivíduo possui uma alta taxa de sono. Isso ocorre pois durante
o sono é produzido o hormônio de crescimento.
Conforme ele envelhece (35 a 40 anos), o sono diminui de forma considerável.
-> Insônia:
A insônia é um sintoma, no qual há dificuldade de iniciar ou manter o sono.
Nesses casos, há presença de um sono não-reparador, insuficiente para manter uma
boa qualidade de alerta e bem-estar físico e mental durante o dia, o que
compromete as atividades diurnas.
A insônia é um sintoma muito prevalente. Normalmente, em uma população, de
30 a 50% sofrem de insônia, sendo ainda maior em mulheres.
-> Psicose:
A psicose é um estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade,
possuindo alucinações, ilusões, delírios, transtornos do pensamento formal.
Aula 4 - Benzodiazepínicos e Barbitúricos
- Definições:
A - Psicose:
Corresponde a um estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade,
tendo transtornos do pensamento formal, como alucinações auditivas, visuais,
ilusões e delírios (troca do eu).
B - Ansiedade Patológica:
Corresponde a um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude,
sendo um temor que parece se originar de alguma fonte desconhecida.
A ansiedade fisiológica é normal. Porém, quando a ansiedade atrapalha a vida do
indivíduo, ela se torna um transtorno.
- Tipos de Ansiedade:
Fobias específicas (Ex - altura, inseto, clausura)
Fobia social
Pânico (agorafobia a ambientes públicos - Nesse tipo de fobia, o indivíduo sempre pensa
no que será feito e quem irá socorrê-lo caso precise, em ambientes públicos)
Depressão ansiosa (indivíduo possui transtorno de depressão e transtorno de ansiedade)
Estresse pós-traumático (como o luto)
Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)
- Sintomas da Ansiedade:
A ansiedade pode causar modificações no funcionamento de diversos sistemas
periféricos, como:
- Cardiovascular - Como palpitações, hiperventilação, vermelhidão.
- Endócrino - Como elevação dos níveis de corticosterona plasmático, alteração do
funcionamento da tireoide, alteração do ciclo hormonal feminino.
- Trato gastrointestinal - A ansiedade pode causar gastrite, úlceras, diarreias.
- Sistema Nervoso Central - Como agitação, insônia, dificuldade de concentração.
C - Sono:
É definido como um estado de inconsciência, em que o indivíduo pode ser
despertado, sua falta pode trazer danos a saúde como mal funcionamento do
sistema imunológico, SNC, o que compromete o aprendizado e crescimento celular.
O sono é essencial para as respostas imunológicas, concentração.
D - Vigília:
É definido como um nível de consciência ou estado de atenção, onde o indivíduo
é capaz de perceber e responder ao meio.
- Fases do Sono e Vigília:
Ao observar as fases do sono e vigília, é possível perceber que em vigília, as
ondas encefálicas possuem discreta amplitude (menor), período bem curto e,
portanto, alta frequência.
Na fase 1 do sono (sonolência), a frequência diminui e a amplitude aumenta.
Na fase 2 do sono (sono leve), a frequência aumenta e a amplitude aumenta.
Na fase 3 do sono (início do sono profundo), a amplitude aumenta e a
frequência diminui.
Na fase 4 do sono (sono profundo), a amplitude é alta e a frequência é baixa.
Na fase 5 do sono (REM), a frequência de onda é muito parecida com a do
indivíduo acordado. Nessa fase, há rápido movimento dos olhos, sonhos.
Durante toda a noite, o indivíduo passa pelas fases 1 -> 2 -> 3 -> 4 -> 5 -> sonhos
-> fases 1 -> 2 -> 3 -> 4 -> 5, etc. Pode-se acordar durante esses ciclos.
- Uso de fármacos no sono:
Os fármacos benzodizepínicos (diazepam, clonazepam, lorazepam,
amprozolam, fluonazepam) aumentam o tempo de fase 2. Ou seja, eles aumentam
o tempo de sono leve. Devido a isso, ao acordar no dia seguinte, os pacientes podem
ser queixar de letargia, tontura, etc.
Logo, ao usar benzodiazepínicos, o sono não é o melhor, pois eles atuam apenas
aumentando o tempo de fase 2. Com isso, eles não devem ser usados por muito
tempo, pois podem causar dependência.
Seu uso é indicado em pacientes com transtorno de ansiedade. Por isso, é
importante fazer diagnósticos corretos para que o tratamento tenha o efeito
adequado.
E - Insônia:
Corresponde a diminuição da quantidade e/ou piora na qualidade do sono,
levando a uma diminuição de bem estar durante o dia, pela diminuição de memória,
concentração, etc.
A insônia não é uma doença mas sim, um sintoma de alguma doença. Ela pode
ocorrer em diferentes fases do sono:
- No início do sono - Sintomas de transtorno de ansiedade.
- Despertar (final) - Sintomas de transtorno de depressão.
- Interrupções
A insônia possui 25 classificações diferentes, sendo os principais tipos:
1 - Insônia transitória:
Normalmente, dura alguns dias e é causada por eventos ou experiências
estressantes, que geralmente são bem definidas e reconhecidos pelo indivíduo.
Exemplos de causas: Ansiedade em relação a um exame, viagem de férias, entrevista
para um emprego, chegada de namorado, etc.
2 - Insônia breve:
Possui duração de 2 a 3 semanas e é causada por eventos estressantes de
gravidade ou duração maiores que aqueles associados à insônia transitória. Nessa,
o indivíduo também conhece reconhecer o que está a causando.
3 - Insônia crônica:
Perdura por muitas semanas e ocorre em indivíduos onde o sono é
potencialmente normal e que é significantemente alterado por: Condições médicas,
psiquiátricas e ritmo circadiano.
OBS - Os inibidores seletivos de recaptação da serotonina fazem com que o
indivíduo fique com sonolência durante o dia e não possua sonolência durante a
noite. Essa família de fármacos é representada pela paroxetina, sertralina,
citalopram, etc.
Os idosos possuem menor duração do sono e maior número de interrupções no
sono.
Os recém-nascidos possuem maior duração do sono e maior número de
interrupções no sono.
- Principais causas da insônia:
- Estresse, depressão, ansiedade;
- Dores ocasionais ou crônicas;
- Efeitos colaterais de fármacos (ex - sertralina);
- Uso de cafeína e álcool;
- Alterações no ciclo circadiano;
- Alterações comportamentais;
- Alterações fisiológicas e patológicas.
- Hipnóticos e Sedativos:
Os fármacos sedativo - hipnóticos mais antigos deprimem o SNC (pois abrem
canais de Cl-) de maneira dependente da dose, produzindo progressivamente um
espectro de respostas que vão desde a sedação branda até o coma e a morte.
Exemplo:
- Diazepan em baixas doses - Atua como relaxante muscular.
- Diazepan em doses médias - Atua como sedativo.
- Diazepan em doses maiores - Atua como hipnótico.
- Diazepan em doses maiores ainda - Atua como indutor anestésico e aumentando
ainda mais, pode causar o coma ou parada cardiorrespiratória.
Embora os benzodiazepínicos exerçam efeitos clínicos qualitativamente similares,
há em seus espectos farmacodinâmicos e em suas propriedades farmacocinéticas
importantes diferenças quantitativas que determinam vários padrões de aplicação
terapêutica.Com isso, os fármacos benzodiazepínicos se diferem quanto ao tempo de duração
do efeito terapêutico, tempo para excreção, etc
Todos os benzodiazepínicos tem perfis farmacológicos similares. No entanto,
esses fármacos se diferem em seletividade e utilidade clínica de cada um deles
(diferenças na farmacodinâmica e farmacocinética).
A medida que a dose de um benzodiazepínico é aumentada, a sedação progride
para a hipnose e estupor.
O termo benzodiazepínico refere-se a parte da estrutura composta de um anel
benzeno fusionado a um anel diazepínico de 7 membros.
- Benzodiazepínicos como Agentes Ansiolíticos e Hipnóticos:
- Eles atuam de modo seletivo sobre os receptores GABA- A;
- Ativam os neurônios GABA-érgicos, aumentando o influxo de Cl- via GABA;
- Utilizam o GABA endógeno;
- Não interferem na glicina e glutamato;
- Atuam como anticonvulsionantes - pois abrem os canais de Cl-.
- Podem gerar efeitos tóxicos, tolerância (aumento da dose do fármaco linearmente
para causar o mesmo efeito benéfico inicial) e dependência.
- Exemplos de Benzodiazepínicos:
Diazepam - Gera abertura dos canais de Cl-
Flumazenil - Gera fechamento dos canais de Cl-
Devido a isso, toda vez que o paciente estiver com intoxicação por diazepam,
pode-se usar flumazenil, mesmo sendo da mesma família.
Em caso de abusos dos benzodiazepínicos, também podem ser usadas a
picrotoxina: Se liga aos receptores, fechando os canais de Cl-. Com isso, o paciente
acorda.
Bicuculina: Ela preenche os canais de Cl-, fazendo com que ele não consiga mais
entrar. Com isso, o paciente acorda.
-> Comparando Benzodiazepínicos com Barbitúricos:
Os barbitúricos tratam a ansiedade, são anticonvulsivantes e eram usados para as
mesmas coisas que os benzodiazepínicos, levando a sedação, hipnose, etc.
Os benzodiazepínicos obedecem uma cinética de hipérbole, dificilmente
causando uma morte por parada cardíaca. Já os barbitúricos, conforme aumenta-se
a dose, o paciente morre com muita facilidade por parada cardiorrespiratória.
Devido a isso, os barbitúricos não são mais prescritos como agentes ansiolíticos.
Por isso, os benzodiazepínicos são bem mais seguros que os barbitúricos com relação
a dose letal/dose eficaz (índice terapêutico maior).
Diazepam;
Lorazepam;
Clordiazepóxido;
Alprazolam;
Midazolam;
Flumazenil.
Além disso, os benzodiazepínicos não produzem tolerância e possuem menor
potencial de causar dependência física e mental.
- Benzodiazepínicos:
- Funções dos Benzodiazepínicos:
- Ansiolíticos - Diazepam, Lorazepam, Clorazepato, Alprazolam, Bromazepam.
- Anticonvulsivantes - Clomazepam, Diazepam.
- Hipnóticos (Nitrazepam, Flurazepam) indutores de amnésia;
- Relaxante muscular;
- Causa perda de consciência, podendo levar ao coma;
- Sedação para procedimentos médicos e odontológicos - Midazolam.
- Classificação dos benzodiazepínicos - de acordo com seu tempo de ação:
-> De ação longa (de 1 a 3 dias): Clorazepanto, clordiazepóxido, diazepam,
flurazepam, quasepam.
-> De ação intermediária (de 10 a 20 horas): Alprazolam, Estazolam, Lorazepam e
Temazepam.
-> De ação curta (de 3 a 8 horas): Oxazepam, Triazolam.
- Classificação dos benzodiazepínicos - de acordo com a potência:
-> De alta potência: Alprazolam, clonazepam, lorazepam e triazolam.
-> De média potência: Nitrazepam.
-> De baixa potência: Clordiazepóxido e temazepam.
- Efeitos Adversos dos Benzodiazepínicos:
Cansaço, sonolência, topor na manhã seguinte. Isso ocorre pelo aumento da fase
2 do sono.
Raramente, há ganho de peso, erupções cutâneas, prejuízo da função seuxal,
irregularidades menstruais e anormalidades sanguíneas.
- Fármacocinética dos Benzodiazepínicos:
A biotransformação hepática pode gerar o surgimento de metabólitos ativos,
exceto no Lorazepam, Oxazepam e Temazepam.
-> Na fase I da biotransformação (oxirredução) - adição de cargas positivas ou
negativas ao fármaco, tornando-o mais hidrossolúvel.
-> Na fase II da biotransformação (conjugação) - adição de conjugados para deixar o
fármaco mais hidrossolúvel.
Fármacos como Lorazepam, Temazepam, Oxazepam, Lomertazepam,
Estazolam fazem apenas a fase II da biotransformação. Os benzodiazepínicos que
somente são metabolizados na fase II são indicados para paciente com cirrose
hepática, idosos e fumantes.
Fármacos como Diazepam, Clordiazepóxido e Flurazepam realizam as fases I e
II da biotransformação.
- Sintomas da retirada abrupta dos benzodiazepínicos:
- Confusão mental;
- Visão borrada;
- Diarreia;
- Perda do apetite;
- Perda de peso;
- Ansiedade de rebote;
- Insônia de rebote.
- Vantagens dos benzodiazepínicos:
Clonazepan e clorazepato:
Podem ser usados potencialmente nas crises de insônia e ansiedade.
Flurazepam e Quasepam:
São menos potentes e eliminados de forma mais lenta, não apresentando insônia
de rebote.
Alprazolam:
É um fármaco de escolha para o tratamento de distúrbios de pânico.
Lorazepam e Temazepam:
Esses fármacos não requerem biotransformação de fase I. Portanto, possuem
menos interações com outros fármacos e são mais seguros em pacientes com
insuficiência hepática.
- Desvantagens dos benzodiazepínicos:
Os benzodiazepínicos alteram a função intelectual, distreza manual, apresentam
um potencial de dependência e após sua retirada, podem ocorrer convulsões, pela
excitação dos canais de Cl-.
Quando ocorre uma interrupção com frequência do triazolam, resulta em uma
insônia de rebote.
As enzimas CYP3A4 e CYP2C19 metabolizam a maioria dos fármacos
benzodiazepínicos. Nas crianças, essas enzimas ainda estão sendo maturadas, não
sendo muito ativas. Nos adultos, as enzimas podem estar envelhecidas.
O tempo de meia vida depende da substância e é prolongado em pacientes com
doença hepática.
-> Barbitúricos:
Eles são representados por:
- Amobarbital;
- Fenobarbital;
- Pentobarbital;
- Secobarbital;
- Tiopental.
Todos eles possuem a mesma molécula, com pequenas variações, a partir do
ácido barbárico. Eles podem ser classificados de 4 formas:
->Barbitúricos próprios: Tiobarbitúricos, como tiaminal, tiopental e Oxibarbitúricos,
como meto-hexital, pentobarbital, fenobarbital, barbital.
-> Compostos Imidazólicos: Etomidato.
-> Alquil - fenóis: Propofol.
-> Derivados da Feniciclidina: Quetamina e Tiletamina.
- Funções dos barbitúricos:
- Anti-convulsionante;
- Hipnótico;
- Anestésico;
- Sedativo.
OBS - O uso deles como ansiolíticos não é mais indicado.
- Classificação dos barbitúricos - de acordo com seu tempo de ação:
- De ação longa (de 1 a 2 dias) - Fenobarbital;
- De ação curta (de 3 a 8 horas) - Pentobarbital, Secobarbital, Amobarbital;
- De ação ultracurta (Minutos) - Tiopental. - Usado em indução anestésica.
- Efeitos Adversos - Barbitúricos:
- São potencial de abuso, pois há tolerância de dose;
- Causam sonolência, náusea, vertigem, tremires;
- Alta indução enzimática - tendo que aumentar a dose para gerar o mesmo efeito.
Com isso, a dose eficaz vai se tornando cada vez mais próxima da dose letal.
- Farmacocinética - Barbitúricos:
- São administrados por via oral ou por via endovenosa (para anestesia).
- São ácidos fracos, absorvidos no estômago.
- Possuem uma lipossolubilidade com redistribuição.
- Possuem metabolismo hepático, renal e pulmonar.
- Outros fármacos (não benzodiazepínicos):
- Buspirona - Indicado no transtorno de distimia.
- Zolpiclone - Indutor do sono.
- Eszopiclona - Indutor do sono.
- Hidroxizina - Indutor do sono. Bloqueia os receptores H3 da histamina, provocando
sono.
- Zaleplona - Indutor do sono.
- Zolpidem - Indutor do sono.
- Ramelteona - Melatonina - indutor do sono.
Aula 5 - Fármacos Antipsicóticos
- Definições:
A psicose corresponde ao transtorno do pensamento formal. Ela é um estado no
qual o indivíduo perde o contato com a realidade, tendo ausência da percepção de si
mesmo, devido a:
- Alucinações do tipo auditivas, visuais.
- Ilusões
- Delírios - Alteração do eu.
- Transtorno do pensamento formal.
A esquizofrenia é definida como um transtorno psicótico caracterizado por:
- Perda de contato com a realidade;
- Deterioração do nível de funcionamento navida diária;
- Desintegração que se manifesta como transtorno de sentimentos, pensamentos e
condutas.
Normalmente, as doenças psiquiátricas têm uma fase específica de início. A
esquizofrenia, por exemplo, geralmente se inicia entre os 15 a 35 anos.
- Etiologia da Esquizofrenia:
Ela é uma doença essencialmente de uma formação incomum da arquitetura do
SNC.
Todos os indivíduos possuem a esquizofrenia em traço latente no cromossomo 5.
Além disso, os fatores ambientais da sociedade moderna ajudam no modo de
adoecer, por traumas, pressões e imposições sociais.
- Antipsicóticos:
São definidos como tranquilizantes maiores, neurolépticos e antiesquizofrênicos,
diferente dos benzodiazepínicos que são considerados tranquilizantes menores.
Esses fármacos são usados para o tratamento da esquizofrenia e outros transtornos
psicóticos, como:
- Transtorno psicótico induzido por drogas;
- Esquizoafetivo (afetividade quebrada, fazendo com que o indivíduo não seja não
capaz de sentir emoções);
- Delirante;
- Provocado por condições médicos;
- Estado de mania;
- Delírio.
-> Vias Dopaminérgicas de importância:
1- Via mesocortical:
Ela liga a área tegumentar ventral ao córtex frontal. É responsável pelo
aprendizado, emoção e afetividade, tendo os sintomas negativos, cognitivos e de
esquizoafetamento do paciente.
O aumento de dopamina nesse quadro faz com que o indivíduo se desligue da
humanidade, tendo afetividade e emoções apenas para ele. Por isso, a esquizofrenia
pode ser conhecida como doença do afeto.
Com isso, o paciente perde a vontade de tudo, apresenta fala monossilábica,
normalmente, e sua expressão é pobre em mímica.
Devido a isso, o médico deve tentar aproximar o paciente da via mesolímbica.
Fármacos que atuam nessa via objetivam bloquear os receptores D2 da via
mesocortical. Com isso, diminui-se o aprendizado, emoção, afetividade.
2 - Via mesolímbica:
É responsável pela positividade, motivação e recompensa, sendo nela os
sintomas positivos e agressivos da esquizofrenia. Esse é um paciente falante. Nesse
caso, o médico deve tentar aproximar o paciente da via mesocortical.
Fármacos que atuam nessa via objetivam diminuir os efeitos agressivos do
paciente, por meio do bloqueio de receptores D2 da via mesolímbica.
Ela liga a área tegumentar ventral ao núcleo accumbens.
3 - Via nigroestriada:
Essa via faz parte do controle motor fino e grosso, evitando o tremor. Ela liga a
substância nigra ao núcleo estriado.
Na via nigroestriatal, a dopamina impede que haja tremor, quando se liga a
receptores D2.
Os fármacos antipsicóticos inibem a sinalização da dopamina em receptores D2 da
via nigroestriatal, dificultando o controle motor, pois quando há o bloqueio da ação
da dopamina em receptores D2 da via nigroestriatal, o paciente vai apresentar
tremores, gerados pela Síndrome Extra Piramidal (SEP).
OBS - Esse é um fator importante para identificar se o paciente está tomando a
medicação.
4 - Via tuberoinfundibular:
Ela liga o hipotálamo a hipófise. Na via tuberoinfundibular, quando a dopamina
se liga a receptores D2, impede que haja aumento de prolactina, impedindo a
produção de leite.
Quando há bloqueio da ação da dopamina em receptores D2 da via
tuberoinfundibular, o paciente produzirá leite, aumentando a galactorreia.
Exemplos - Sulpirida e amilsulpirida.
As vias nigroestriatal e tuberoinfundibular apresentam apenas os efeitos
colaterais dos fármacos. Já as vias estimulatórias (vias mesolímbica, mesocortical)
são responsáveis pelos sintomas da esquizofrenia.
- Encéfalo com Esquizofrenia:
A esquizofrenia é pode ser compreendida como uma mente fragmentada, sendo
um defeito na formação da arquitetura do encéfalo. Devido a isso, indivíduos que
nasceram com esquizofrenia, não podem se curar.
No encéfalo de pessoas com esquizofrenia, a quantidade de produção de
dopamina é maior que nos encéfalos normais.
O excesso de dopamina é responsável pelos sintomas positivos e agressivos da
via mesolímbica e também pelos sintomas negativos na via mesocortical.
Nas 4 vias do encéfalo do esquizofrênico, há excesso de neurônios
dopaminérgicos, havendo muitos receptores D2 nas áreas nigroestriatal,
tuberoinfundibular, mesolímbica e mesocortical e maior quantidade de dopamina.
Com isso, quando há muita dopamina, ocorre uma inibição da atividade talâmica,
aumentando as alucinações, delírios (sintomas positivos e agressivos da via
mesolímbica).
Além disso, um cérebro nessas condições apresenta uma diminuição de
receptores gabaérgicos.
- Receptores Dopaminérgicos:
Os receptores da dopamina vão de D1 a D5. Eles são receptores metabotrópicos,
estando ligados a proteína G.
O receptor D1:
Estimula a proteína Gs, que estimula a adenilato ciclase, gerando um aumento
do AMPc.
Os receptores D1 são encontrados no estriado e no neocórtex.
O receptor D5:
Estimula a proteína Gs, que estimula a adenilato ciclase, gerando um aumento
do AMPc. Os receptores D5 são encontrados no hipocampo e no hipotálamo.
O receptor D2:
Estimula a proteína Gi, que inibe a adenilato ciclase, gerando uma diminuição
do AMPc, aumento de IP3 e aumento de mitogênese. Eles são encontrados no
estriado, substância nigra e na hipófise.
O receptor D3:
Estimula a proteína Gi, que inibe a adenilato ciclase e gera um aumento da
mitogênese. Eles são encontrados no tubérculo olfatório, no núcleo accumbens
(circuito da emoção, prazer e recompensa) e no hipotálamo.
O receptor D4:
Estimula a proteína Gi, que inibe a adenilato ciclase, diminui o AMPc e aumenta
a mitogênese. Eles são encontrados no córtex frontal (região mesocortical), medula
oblonga e mesencéfalo (região mesolímbica).
Antipsicóticos de 1ª geração bloqueiam receptores D2 na via nigroestriatal,
mesolímbica, mesocortical e tuberoinfundibular, bloqueando a sinalização da
dopamina. Ex - Aloperidol.
- Ações farmacológicas nos receptores:
Na imagem abaixo, os receptores D2 pós-sinápticos estão bloqueados pelo
antagonista na via dopaminérgica mesocortical. Isso gera embotamento afetivo e
problemas cognitivos que simulam os sintomas negativos da esquizofrenia.
Alguns desses efeitos colaterais cognitivos dos antipsicóticos são chamados de
“síndrome deficitária induzida por neurolépticos”.
Na imagem abaixo, os receptores D2 pós-sinápticos estão bloqueados pelo
antagonista na via dopaminérgica nigroestriatal. Isso gera distúrbios de movimento,
que podem parecer muito com os do Mal do Parkinson. Devido a isso, esses
movimentos são chamados de parkisonismo induzido por drogas.
Na imagem abaixo, os receptores D2 pós-sinápticos estão bloqueados pelo
antagonista na via dopaminérgica tuberoinfundibular. Isso gera um aumento do
nível de prolactina. Com isso, as mulheres podem começar a lactação
inadequadamente, condição conhecida como galactorréia.
-> Tipos de Esquizofrenia:
- Catatônica: Com rigidez, excitação, posturas bizarras, maneirismo.
-Hebefrênica: Com incoerência, desagregação dos pensamentos, afeto incongruente,
discurso desorganizado, afeto embotado.
- Paranóide: Com delírios de perseguição, alucinações auditivas, visuais, violência,
ansiedade, alteração nas relações pessoais. Essa é a mais comum.
- Residual: Afastamento social, inadequação nas relações pessoais e comportamento
excêntrico.
- Indiferenciada: Quando o indivíduo preenche mais de um critério de esquizofrenia.
-Sintomas positivos da esquizofrenia(Via Mesolímbica com mais dopamina):
Agitação, insônia;
Alucinações (olfativas, visuais, auditivas);
Delírios (perseguição, conspiração);
Transtornos de pensamento (bloqueio, fragmentação, associação frouxa);
Desorganização do discurso (conclusões ilógicas);
Desorganização do comportamento (comportamento social inapropriado, isolamento,
antipatia e agressividade);
Ambivalência.
- Sintomas negativos da esquizofrenia (Via Mesocortical com mais dopamina):
Inibição da atividade neuronal, de forma geral;
Afastamento do contato social;
Embotamento afetivo - emoção reduzida, voz monótona e mímica;
Falta de iniciativa;
Pobreza de linguagem.
-> Fármacos para Esquizofrenia:
Os antipsicóticos