Anemia megaloblástica

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Anemia 
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Hb < 13 homem
Hb <12 mulher
Hb <11 mulher gestante
Paciente: Hb – 7, VCM: 110 (VR 80-100)
RDW: 19 
Leuc: 3000
Plaquetas: 65.000
Anemia megaloblástica: é uma anemia carencial, assim como a anemia ferropriva.
São um subconjunto de anemias macrocíticas nas quais a fase de maturação da eritropoiese na medula óssea é anormal, resultando em precursores eritroides que são grandes e mostram falha de maturação nuclear. (megaloblastos)
SC = Precursor mieloide + Precursor
PM 
Proeritroblasto eritroblastobasofílico e Policromática Ortocromática reticulócitos Hemácia
ETIOLOGIA
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS: resultam de condições nas quais a síntese do ácido nucleico é anormal em consequência da deficiência de B12 ou de ácido fólico.
· os reservatórios de vitamina B12 no fígado são, normalmente, suficientes para vários anos.
· a deficiência de B12/ácido fólico repercute na alteração de timina (base nucleotídica).
· por haver deficiência na formação de bases nucleotídicas, todos os tecidos que possuem alta taxa de substituição celular, irão sofrer consequências dessa deficiência de B12/ácido fólico (há alterações de pele, tecido gastrointestinal, neurológica etc.).
METABOLISMO DA B12 E ÁCIDO FÓLICO:
O N-metil tetrahidrofolato (ácido fólico metabolizado) doa o radical metil para a cobalamina. A partir desse processo, forma-se metilcobalamina (forma ativa de
B12). A metilcobalamina, por sua vez, transfere o radical metil para o aminoácido homocisteína, que, quando metilada, se transforma em metionina.
Mediante essa conversão, paralelamente, há conversão do N-metil tetrahidrofolato em metilenotetrahidrofolato através de uma reação de alcoolização. O metilenotetrahidrofolato redutase serve como enzima para a conversão de uridina em timidina (timina), que é uma base nucleotídica do DNA.
· A vitamina B12 e o ácido fólico desempenham papéis de cofatores na conversão de desoxiuridina para desoxitimidina, um passo essencial na síntese de DNA;
· Desse modo, a falta de qualquer vitamina B12 ou ácido fólico retarda a síntese de DNA (A);
De modo geral, deve-se pensar que a vitamina B12 é importante, pois converte o aminoácido homocisteína em metionina e, mediante essa conversão, paralelamente, há a ativação do ácido fólico em ácido tetrahidrofolato, que, por sua vez, participa da formação das bases pirimídicas.
· Por sua vez, sabe-se também que a falta de B12 leva à síntese de mielina anormal, possivelmente através de uma deficiência de metionina, pela própria falta de B12 (B).
 Ainda, pode-se considerar que a falta de B12 resulta em um acúmulo de ácido metilmalônico, que também pode estar relacionado no processo de alteração da mielinização.
Homocisteína recebe o Metil = metilcobalamina (vit B12) perde o radical Metil e se torna Cobalamina.
N-metil TH4 TH4
Methylene TH4 uridina Timina
Ciclo celular: DNA abre em duas fitas, outra fina pareia para formar um novo DNA. Precisa de Timina para essa divisão ocorrer, mas como não há T não há a replicação. A célula ao invés de ficar do tamanho normal, fica aumentada, do tamanho de duas e com o DNA de uma megaloblasto
Língua com glossite e perda do paladar: o epitélio da boca troca a cada 3 dias, mas as células como não sofrem a divisão adequada, não formam células normais na língua.
Alteração na divisão celular em alguns melanócitos dá alteração de cor na pele. Áreas descoradas – lesão viticoliforme.
Ácido metilmalônico CoA Ácido metilmalônico
1- Na anemia megaloblástica há diminuição de Metil e assim Metiolina
2- Ácido metilmalônico atrapalha a mielinização dos nervos o que causa parestesia.
A vitamina B12 e o ácido fólico desempenham papeis como cofatores na conversão de desoxiuridina para desoxitimidina um passo essencial na síntese de DNA.
A falta de qualquer vitamina B12 ou ácido fólico a síntese de ADN retarda 
A falta de vitamina B12 leva a síntese de mielina anormal possivelmente através de uma deficiência de metionina (B)
Só vai haver parestesia quando há falta da vit B12, ausência de metionina e excesso de ácido metilmalônico.
Causas de anemia megaloblástica
Vitamina B12:
· O consumo inadequado: muito raro, só em vegetarianos estritos
· Falha de absorção devido ao fator intrínseco deficiente: anemia perniciosa principal causa; Gastrectomia total ou subtotal.
· Doenças do íleo terminal: doença de Crohn, estenoses e fístulas que isolam o íleo terminal e remoção cirúrgica do íleo terminal é no íleo onde ocorre a maior parte da absorção de B12
· Competição por vitamina B12 entre os microorganismos intestinais: supercrescimentoos bacterianos (síndrome alça cega) e Diphyllobothrium latum (tênia do peixe) infecção.
· Drogas: para-aminossalicílico (agente antituberculose)
· Deficiência congênita de transcobalamina II (a vitamina B12 proteína de transporte no sangue)
Deficiência Ácido Fólico:
· Ingesta inadequada: alcoolismo crônico e desnutrição
· Falha de absorção: Espru tropical e outros estados de má absorção;
· Aumento de demanda: gravidez e infância; estados de maior síntese de DNA (neoplasias malignas, com alta taxa de renovação celular, hiperplasia eritroide em anemias hemolíticas congênitas).
· Drogas com atividade antagonista no ácido fólico: quimioterápicos, metotrexate; anticonvulsivantes: hidantal.
PATOLOGIA:
A patologia da anemia megaloblástica se associa diretamente à uma falha no processo de divisão celular, pois, como não são produzidas bases nucleotídicas em quantidade adequada, a formação do DNA fica prejudicada (falta timina para fazer o pareamento).
Série vermelha: 
· Mudanças de eritropoiese normoblástica para megaloblástica.
· Megaloblastos são maiores (citoplasma aumentada) e mostram atraso na maturação nuclear e assincronia com citoplasma)
Devido às falhas na produção de DNA, a transcrição de RNA fica prejudicada e assim síntese proteica fica deficiente; por esses fatores, a divisão celular (nuclear) fica lentificada, mesmo que o desenvolvimento citoplasmático permaneça normal. Assim, percebe-se uma assincronia na maturação núcleo-citoplasma, resultando assim no surgimento de células megaloblásticas com pouco conteúdo proteico (pouco conteúdo de hemoglobina).
ERITROPOESE INEFICAZ
DHL: desidrogenase láctica – intracelular. marca morte celular. (VR: até 400) Na anemia megaloblástica aumenta muito.
Alterações de neutrófilos:
· Precursores de neutrófilos na medula óssea mostrar um aumento marcante metamielócitos gigantes;
· No sangue periférico, os neutrófilos mostram núcleos hipersegmentados, apresentam mais do que 5 lóbulos nucleares.
· a hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos é um importante indicativo de anemia megaloblástica, pois sugere uma incapacidade da medula óssea de produzir células novas para substituir as velhas.
Neutrófilo: precursores de neutrófilos 
Neutrófilo hipersegmentado (porque tem muito mais DNA do que o normal)
MEDULA ÓSSEA:
· Maturação retardada leva a um acúmulo de células precursoras de eritrócitos;
· A medula óssea A medula óssea é hipercelular e contém um grande número de megaloblastos;
· Como resultado de hemólise intramedular ou eritropoiese ineficaz;
· Agravando a anemia e produzindo discreta elevação da bilirrubina sérica e lactato desidrogenase DHL.
Ocorre hemólise intramedular, pois as células grandes produzidas não conseguem deixar a medula óssea para chegar até a corrente sanguínea (cerca de 90% das células megaloblásticas produzidas são destruídas dentro da própria medula). Essa destruição intramedular, por sua vez, resulta no aumento da lactato desidrogenase DHL.
Por outro lado, as células megaloblásticas que são destruídas dentro do baço, o que resulta no acúmulo do composto heme e, consequentemente de bilirrubina indireta.
· Considerar que na anemia megaloblástica há um quadro de eritropoiese ineficaz e também de um importante quadro hemolítico.
· é marcante o aumento dos níveis de lactato desidrogenase DHL e o aumento discreto de bilirrubina indireta.
· o mielograma é um exame complementar dispensável para se fazer o diagnóstico de anemia megaloblástica.
Aspectos clínicose diagnósticos:
· Apresentam sintomas de anemia grave (fraqueza, adinamia, dor no corpo, taquicardia, tontura etc.);
· Macrocitose significativa (> 100 fl);
· Reticulócitos normais ou diminuídos (normalmente estão diminuídos);
· Leucócitos diminuídos;
· Plaquetas diminuídas.
· Caracteriza um quadro de pancitopenia megaloblástica, devido ao comprometimento da divisão celular na medula óssea;
· Anemia megaloblástica deve ser suspeitada no sangue periférico: anemia macrocítica com neutrófilos hipersegmentados;
· A anemia megaloblástica por deficiência de folato é idêntica à da deficiência de vitamina B12, com exceção de que nos pacientes com deficiência de vitamina B12 pode haver sintomas de neuropatia e nos pacientes com deficiência de ácido fólico não;
· A administração de ácido fólico pode, assim, mascarar a anemia de deficiência de vitamina B12, e vice-versa.
· a presença de neuropatia nos pacientes com deficiência de vitamina B12 não é obrigatória e, por isso, deve-se saber fazer os diagnósticos diferenciais.
· lembrar que o diagnóstico de anemia macrocítica é morfológico.
ANEMIA PERNICIOSA
Alterações neurológicas são devidas a desmielinização por mecanismos incertos
· A anormalidade neurológica na anemia perniciosa é a degeneração combinada subaguda da medula espinhal
· Caracterizado por desmielinização das colunas posterior e lateral da medula
· Isto leva a parestesia, perda de posição e sentido de vibração, fraqueza, ataxia e, finalmente, a espasticidade
· A neuropatia periférica é devido a desmielinização segmentar de nervos.
· Língua atrófica não tem paladar perda de peso.
· Lesõa vitiliguliforme
DIAGNÓSTICO
· Sintomas clínicos de anemia: fraqueza, adinamia, dor no corpo, taquicardia, tontura etc;
· O baço pode de apresentar discretamente aumentado;
· Glossite;
· Possível quadro de parestesia.
· Hemograma maccrocítica
· Medula óssea megaloblástica
Laboratorial: 
· Hemograma macrocítico;
· Plaquetopenia e leucopenia;
· Medula óssea megaloblástica e com alterações de maturação;
· Vit B12 diminuida;
· Ácido fólico;
· Anticorpo contra fator intrínseco (possui sensibilidade ruim);
· Dosagem de desidrogenase láctica aumentada;
· Bilirrubina indireta discretamente aumentada;
· Reticulócitos normais (embora haja um quadro hemolítico importante, a recuperação celular é ruim, visto que a medula óssea está deficiente pela falta de B12).
OBS: a plaquetopenia geralmente não é importante (geralmente é maior do que 50 mil).
TRATAMENTO:
Ira depender da causa do quadro.
· Vitamina B12 1000 UI intramuscular de 3 a 4 vezes semana, por, pelo menos 1 mês;
· Vitamina B12 5000 UI intramuscular, 2 vezes por semana, por 4 semanas (é o que é mais feito na prática);
· geralmente, a causa da falta de B12 desses pacientes é irreversível e, devido a isso, precisam fazer doses de manutenção a cada 2 a 3 meses.
· Ácido fólico EV;
· Ácido fólico 5 mg VO uma vez ao dia.
· para os pacientes veganos, pode-se fazer reposição de vitamina B12 por via oral.
· a deficiência de ácido fólico é mais incomum.
SEGUIMENTO:
· EDA anual  a gastrite atrófica é uma lesão pré-neoplásica e, por isso, precisa ser monitorada;
· Dosagem de função tiroidiana os pacientes com anemia perniciosa apresentam riscos de desenvolverem tireoidite de Hashimoto, devido a ação do autoanticorpo;
· Reposição por tempo indeterminado deve-se conscientizar o paciente de que o tratamento não deve ser interrompido.