Farmacodinâmica: Interação Droga-Receptor

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04/04/2023 – INÍCIO DA FARMACODINÂMICA 
Princípios gerais: 
O que o medicamento faz com o organismo 
Afinidade de estrutura química com órgão alvo (receptor – ligação- interação- atividade intracelular- efeito) – droga x receptor- interação com macromoléculas endógenas (receptores)
Processo que induz a interação- alteração na resposta intracelular pra trazer na normalidade (homeostasia)
Tipos de receptores: na superfície, dentro da célula e fora da célula. Não necessariamente só na membrana. Quem se liga ao receptor é quem tem afinidade, processo fisiológico- subt fisio q tem interação 
Afinidade: interação entre moléculas – o fármaco quando aplicado em um sistema fisiológico é capaz de afetar o funcionamento de um modo específico. 
Farmaco livre+ ligante livre=complexo 
Enquanto a subs está livre no sangue, ela pode ir se ligando ao receptor- pode ocorrer mais do que um complexo, a partir do momento que se liga, torna uma resposta.
Concentração maior concentração maior efeito
LIGANTE LIVRE (fármaco)
Modificação intracelular, agonistas, 
Componente da célula ou organismo que interage com uma droga, e inicia uma cadeia de eventos bioquímicos que resulta nos efeitos farmacológicos ou fisiológicos. Reconhecimento de fármaco por afinidade- modificação, transdução (sinal intracelular) – efeito 
Relação quantitativa do receptor, seletividade da ação do fármaco, receptores medeiam as ações agonistas e antagonistas farmacológicas.
Seletividade
Interação DROGA x RECEPTOR
1. Interação agonista-receptor 
2. Agonista e antagonista
3. Tipos de receptor
4. Comunicação/ resposta intracelular
AGONISTA: substancia que se liga ao receptor e desencadeia uma atividade intracelular (ativa o receptor pra sinalização de ação)—broncodilatador 
ANTAGONISTA: se liga ao receptor mas não ativa a célula e não emite nenhum sinal, não desencadeia ativ intracelular, só ocupa o receptor
Chave fechadura: agonista
Chave da mesma marca do que a fechadura mas não abre antagonista
Sitio de ligação- parte de encaixe entre fármaco e receptor. 
Modificação da conformação- desencadeia resposta intracelular
Antagonista competitivo- competem pelo msm sitio de ligação c agonista- ganha quem tem maior quantidade 
Antagonista não competitivo- antagonista ocupa outro sitio de ligação 
Coloca um cadeado na porta 
Reversível- antagonista competitivo
Irreversível- antagonista não competiv3
Botox efeito irreversível- produz novas terminações nervosas e volta a contração muscular
Classe dos agonistas
Ativa reeptor com maxi eficácia- agonista pleno
Agosita que n tem eficácia máxima – agonista parcial
Inativa o receptor constitutivamente ativo- agonista inverso
Classe dos antagonistas
Antagonista competitivo
Potencialização de ação medicamentosa- alostérico 
Dose efetiva e dose letal
Janela terapêutica o que é efetivo e o que é letal
11/04/2023- FARMACODINÂMICA (tipos de receptores, curva dose-resposta, potência e eficácia, dessensibilização)
INTERAÇÃO DORGA x RECEPTOR
Conceitos relevantes: 
1- Interação agonista- receptor
2- Agonista antagonista
3- Tipos de receptor
4- Comunicação / resposta intracelular
Seis principais tipos de interação fármaco – receptor: canal iônico transmembrana, transmembrana ligada à proteína,
TIPO 1: Canais iônicos regulados por ligantes (receptores ionotrópicos) = Nicotínico para ACh, GABA, Glutamato (NMDA)—leva milisegundos
TIPO 2: Receptores acoplados à ptn G (receptores metabotrópicos) = muscarínicos para ACh, adrenérgicos- dependente da ligação da proteína G—relativamente rápido
Segundo mensageiro 
TIPO 3: Receptores ligados a quinases=vtem na estrutura uma tirosina- fosforilação da ptn—leva algumas horas
TIPO 4: Receptores nucleares atravessa a memb chega no cito e consegue ativar alguma atividade no núcleo da cel—dentro do núcleo da cel ocorre a transcrição, ou seja, formação de uma proteína, e é essa ptn que vai fazer a ligação. – leva mais tempo.
(Maior parte dos receptores são ptn)
Canais iônicos regulados por voltagem, troca de polaridade permite a modificação do canal- ocorre a entrada e saída 
Canal regulado por ligante: nicotínico por ex, canal transmembrana, sítio de ligação, permite a abertura do canal iônico, abre porque tem a presença de ligante – encaixe chave fechadura , ocorre a passagem de ions – efeito rápido ocorre 
Receptor metabotrópipco: agonista-receptor: ativa diversas cascatas de sinalização em diferentes processos fisiológicos como: neurotransmissão, crescimento, metabolismo, diferenciação celular, secreção, defesa imunológica. Depende de segundo mensageiro, formado por diversas subunidades – acoplamento a ptn g que será ativada se tiver a ligação com o agonista. 
PROTEÍNA G: formada por 7 subunidades, 3 porções – ativa segundos mensageiros, 
1° a ptn g é ativada, depois ela ativa outros ligantes, que aí assim a resposta será desencadeada. 
Adenelato clicase ativa o ampc que vai gerar a ativação 
Foslipase c – inosirol trifosfato começa a quebrar a glicose, diminuir a glicogênese e aumentar a glicólise
Receptores tirosina quinase- podem ser divididos em três porções: domínio de ligação, domínio transmembrana lipofílico, domínio catalítico 
Receptor nuclear
Hormônios : carac lipofílica, consegue se difundir pela membr e consegue chegar no citoplasma, onde o receptor se encontra- receptor agosnita entra no núcleo – complexo leva a transcrição que leva a produção de prtn, essa ptn que vai fazer com que tenha o mecanismo de ação esperado intracelularmente 
CURVA DOSE RESPOSTA
A curva dose resposta demonstra o efeito de um farmcaco como função de sua concentração. Serve para comparar diferentes fármaco – não procura efeito toxico, ela mostra a concentração eficaz- o quanto uma população responde o quanto posso aumentar a dose, concentração efetiva 
	
Potencia dos fármacos 
A porencia dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade e eficácia. Agonista pleno: desencadeia o efeito máximo, agonista parcial: desencadeia efeito submáximo, antagonista possui o efeito igual a zero
A afinidade leva a formação de um complexo, esse compexo lea a ativação e uma resposta é gerada, e espera-se que ela seja eficiente
Potencia é relativo a quantidade que preciso para fazer o efeito
Capacidade de chegar ao seu efeito- Eficácia
Dessensibilização= taquifilaxia
Redução dos efeitos com o decorrer do tempo
O receptor e a célula podem tornar-se 
Alteração de receptores, perda do receptor, aumento da degradação do fármaco, depleção de mediadores, mecanismo fisiológico 
	
FARMACOLOGIA SNA PARASSIMPÁTICO
Divisão do SN – 
Somático- acetilcolina- nicotínico – receptor muscarinico( diminuição de batimento cardíaco)
Metabotropico 
Nicotínico e muscarinico-parassimpatico 
Alfa e beta- simpático 
NEUROTRANSMISSÃO 
Colinérgica:
· Síntese, armazenamento 
ACETILCOLINA
Receptor do tipo muscarinico, junção neuromuscular, nicotinioc
Estimulação dos gânglios autonômicos (ação estimulante) – simpático e parassimpático
RECEPTOR NICOTINICO: receptores ionotrópicos, que se ligam a acetilcolina e permitem a entrada de acetilcolina. Presente na junção sináptica gânglios 
RECEPTOR MUSCARÍNICO: receptor metabotrópicos, estão nas junções pós- ganglionares (parassimpático), está na musculatura lisa e cardíaca, e na membrana pré- sináptica.(sempre na periferia)
RECEPTORES COLINÉRGICOS: São os nicotínicos e muscarínicos . nicotínicos com canais iônicos, já muscarínicos são acoplados com a proteína G
Proteínas responsávie pela migração até a região 
Chegada de um impulso nervoso- despolarização. Canais de cálcio são abertos – troca de polaridade, cálcio entra no terminal nervoso – vesícula começa a se mover – proteínas são ativadas a partir da entrada de cálcio, ptn ativadas a partir da liberação de cálcio, ptn rolam e se mivmentam até a encoragem- ptn se ligam na vesícula – permissão de fusão e processo de exocitose (lembrando que esse processo é dependente de cálcio)
Na região pos sináptica. Acetilcolina se liga no canal iônico, no receptor metabotropico – 
Os receptores pre inibem a ação – diminuem o estimulo – mecanismo de feddback– ação inibitória 
DEGRADAÇÃO DA ACH
Acetilcolinesterase – degrada a acetilcolina. Encontrada na fenda sináptica – ação mais rápida
Butirilcolinesterase – também degrada a acetilcolina, é encontrado no plasma e no fígado possui ação mais lenta
Acetilcolina é degrada em colina+ ácido acético
A colina é captada pelo neurônio, para uma nova produção de nova molécula de Ach enquanto que o acetato é utilizado nas reações metabólicas 
A colina é utilizada na biossíntese de acetilcolina
Agonista colinérgico: mimetizam a ação do agonista parassimpáticos
Antagonista colinérgico: parassimpatoliticos
25/04/2023
FARMACOLOGIA DO SNA PARASSIMPÁTICO – COLINÉRGICA
Serotonina ou acetilcolina. Sistema nervoso somático, músculo esquelético- receptor nicotínico, canal iônico, gânglio e acetilcolina 
Nicotínico: no ganglio
Parassimpático – receptor muscarinico, receptor acoplado com a proteína g
Acetilcolina: podem ser colinérgicos: drogas que mimetizam os efeitos da Acetilcolina, Anticolinérgicos: drogas que antagonizam os efeitos da acetilcolina.
Grupo éster: sofre hidrólise pela colinesterase; Grupo amônio quaternário: 
Capacidade da molécula se encaixar com o receptor- desencadeia o potencial
Fármacos; que mimetizam: estruturalmente são parecidos, 
Porção responsável por se ligar ao receptor: grupo farmacoforico 
Similidade ao grupo para que tenha o efeito, não tao similates, conseguem ter o efeito, mas não é 
A partir do momento que a molécula não esta inteira, ela fica mais suceptivel a 
Acetilcolina: colina + acetato 
Sofer hidrolise, ela é facilmente recaptada—hidrolise acontece pela acetilcolinesterase
Síntese da acetilcolina, Despolarização: abertura de canal de cálcio, quando entra cálcio, há o processo de rolamento e para ocorrer a exocitose, acetilcolina sai e se liga ao seu receptor- função agonista, o receptor pode ser muscarinico ou nicotínico. Ocorre a degradação da acetilcolina para depois ocorrer a reciclagem da colina.
Manutenção da acetilcolina e ação fisiológica ocorre através da degradação da acetilcolina
Degradação: acetilcolinesterase
Colina vai sofrer a receptação
Basicamente são 6 passos: 
1. Síntese de acetilcolina
2. Captação nas vesículas de armazenamento
3. Liberação do neurotransmissor
4. Ligação ao receptor
5. Degradação da acetilcolina
6. Reciclagem da colina
a. LEMBRANDO QUE OS FÁRMACOS PODEM ATUAR EM QUALQUER UM DOS PASSOS
COMO AS DROGAS PODEM INTERFERIR NO SISTEMA COLINÉRGICO?
Afetando a síntese , liberação ou hidrolise da Ach
Parassimpático—acetilcolina—sistema colinérgico—farmacacos de ação direta (atua diretamente ao receptor, como os esteres de colina e os alcaloides vegetais), e fármacos de ação indireta (inibidores reversíveis da colinesterase, promotores da liberação de Ach, inibidores irreversíveis de colinesterase)
Acetilcolina tem ação em receptores muscarínicos e nicotínicos e sofre a ação da acetilcolinesterase (sofrer a hidrólise)
Colinomiméticos de ação direta- ésteres da colina.
Fármacos de ação seletiva- tem ação sobre o receptor muscarinicos, não sofre hidrolise—mias seletivo, menos efeitos colaterais. 
Colimiméticos de ação direta- alcaloides
Pilocarpina
Antagonista muscarinico
Alcaloides naturais (não seletivos): atropina, escopolamina
Sintéticos: ipratrópio (atrovent) não seletivo
Efeitos colaterais: boca seca, taquicardia, reduz a motilidade do TGI
INIBIDORES DA TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Vesamicol: sem uso clínico
Hemicolínio: sem uso clínico
Toxina butolínica: inibe a liberação de acetilcolina- impede a degradação 
Efeitos de drogas sobre a hidrolise da Ach – colinomimeticos de ação direta
Inibidores de acetilcolinesterase 
Bloqueadores neuromusculares
Despolarizantes e adespolarizantes (não despolarizante)
Bloqueador do canal de potássio: impede a repolarização, mais acetilcolina é liberada – por competição você consegue tirar a droga 
FARMACOLOGIA DO SNA SIMPATICO 02/05/2023
ACETILCOLINA E NORADRENALINA
Receptores alfa e beta adrenérgicos 
AA 
A produção do neurotransmissor, depende da captação da tirosina. Tirosina hidroxilase, que add uma molec de hidroxila, resultando em dopa. Dopa vira dopamina que torna-se em 
Catecolaminas: pequenas mudanças na estrutura, 
As sinapses adrenérgicas são aqueças que sintetizam e liberam catecolaminas no sneutonios pre sinápticos
Tirosina convertida em dopa que é convertida em dopamina, a dopamina em vesículas que a transforma em noradrenalina.
Processo de exocitose de noradrenalina
Noradrenalina liberada e liga-se ao receptor, que vai ter a função de antagonista 
Catecolmetilcolinesterase—faz o metabolismo 
Metabolização das moléculas de catecolaminas.
Drogas que atuam na região pre sináptica e na região pos sináptica 
Catecolaminas tem a ação rápida 
Receptor alfa 1—ligado a proteína G, que é do tipo excitatória, quando eles se ligam há um aumento do inositol trifosfato
Receptor alfa 2—ligado a proteína G, do tipo inibitória, mantem uma hiperpolarização
Beta 1, 2, 3 – proteína G, do tipo S, que é excitatória 
Aumenta o influxo e faz a despolarização—excitatpria
Receptor alfa 1—encontra-se no musculo liso muscular e genitourinario – faz a contração. No musculo liso intestinal faz o relaxamento, no coração há o aumento da força do batimento cardíaco e sua frequência, no fígado há glicogenolise e gliconeogenese 
Recpetor alfa 2- que é inibitório. Atua nas células beta do pâncreas com a diminuição da secreção da insulina, 
Receptor beta adrenérgico 1, atua aumentando a força e a secreção de renina.
Beta 2- musculo liso com o relaxamento (no pulmão por exemplo com a broncodilatação), no fígado tem a glicogenolise e a gliconeogenese
Beta 3- atua no tecido adiposo com a lipólise 
DEGRADAÇÃO DAS CATECOLAMINAS:
É realizada por duas enzimas: MAO e COMT
MAO: ela converte as catecolaminas em aldeídos- a mao está ligada na membrana das mitocôndrias
COMT- ela adiciona um grp metil as hidroxilas das catecolaminas e forma um grupo metoxi- está localizada externamente à célula.
Fármacos simpatomiméticos – atua diretamente no receptor, basicamente atua como o neurtotransmissor. Simpatolítico tbm são diretos 
Fármacos de ação indireta- atua aumentando a quantidade de neurotransmissor
Podem ser mistos também.
Adrenalina com o receptor beta adrenérgico
Adrenalina com o receptor do tipo alfa, nos vasos tem a vasoconstrição e no pâncreas há a diminuição da secreção de 
Noradrenalina com o receptor beta
Noradrenalina com o receptor do tipo alfa
Dependendo da célula e receptor, haverá mais interação ou não, ou seja, eles atuam no mesmo receptor com a mesma célula, com os mesmos efeitos, o que os diferem são os tipos de interação. 
Isoprenalina (fármaco), a diferença é que é uma sibs sintética, estruturalmente é semelhante, porem atua em um único tipo de receptor, que é o do tipo beta—ação mais eficiente, possui mais especificidade de receptor. 
Inibidores do MAO
Aumento do transporte vesicular, aumenta a liberação do neurotransmissor, não há a degradação do neurotransmissor.
 
Farmacologia dos AINEs
A farmacologia dos AINEs é ampla e diversificada, mas sua função pode ser resumida de forma bastante precisa. 
Os AINES têm três efeitos principais:
analgésico,
antipiréticos,
e anti-inflamatórios. 
Os AINEs – ou drogas antiin?amatórias não-esteroidais – compartilham um modo de ação comum, que envolve a inibição das enzimas ciclooxigenases (enzima COX, daqui em diante). 
Diferentes AINEs inibem as isoenzimas COX – COX-1 e COX-2 – em diferentes extensões, e esse modo de ação diferencial entre os AINEs explica os diferentes per?s de efeitos adversos (e, de fato, seus per?s terapêuticos). 
A inibição da COX é vital, são as enzimas COX responsáveis pela geração de prostanoides – substâncias que consistem em três componentes principais:
 
Prostaglandinas – responsáveis por reações inflamatórias / ana?láticas
Prostaciclinas – ativas na fase de resolução da in?amação
Tromboxanos – mediadores da vasoconstrição
É importante lembrar que o efeito terapêutico dos AINEs não depende apenas do AINE escolhido, mas também da doseem que o AINE é administrado.
Tanto os efeitos terapêuticos quanto os efeitos adversos dos AINES são mediados pela inibição da produção de prostaglandinas, conseguida por meio da inibição da COX.
 
Os 3 principais efeitos terapêuticos dos AINEs:
Efeito Anti-inflamatório: Diminuição da produção de prostaglandinas derivadas da COX-2, levando a diminuição da vasodilatação, edema e dor;
Efeito Analgésico: Diminuição da dor (principalmente a inflamatória), diminuição de prostaglandinas que sensibilizam nociceptores da DOR (PGE2 e PGI2);
Efeito antipirético: reduz a temperatura corporal patologicamente elevada, e tem como mecanismo de ação a inibição da produção das prostaglandinas PGE2, produzida a partir de IL-1, no hipotálamo.
Efeitos adversos dos AINEs
A Classe dos AINEs é tão diversificada que leva a uma gama variada de potenciais efeitos adversos.
1. Irritação gástrica:
 
Mediada pela inibição da COX-1, que inibe a síntese de prostaglandinas que atuam na produção de muco, atuando como protetores gastricos;
2. Fluxo renal comprometido:
Por inibir a PGE2 e PGI2 e por consequência diminuir a vasodilatação. 
Efeito adverso importante para pacientes susceptíveis a insuficiência renal
3. Tendência a prolongar o sangramento:
Por inibição da função plaquetária mediada por inibição da COX Plaquetária.
Classificação dos AINEs
Os AINES, dividem-se em NÃO-SELETIVOS (inibem as 2 isoformas da COX, ou seja, COX-1 e COX2) e SELETIVOS para COX-2.
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX (AINE- anti-inflamatório não esteroidal): Geralmente bloqueiam as duas isoformas da COX em diferentes graus e reversivelmente.
16/05/2023 FARMACOLOGIA DOS ANTINFLAMATÓRIOS
Antinflamatórios esteroides – AIEs
Atividade antinflamatoria, inibe a resposta—modulador da inflamação 
Originados a partir do colesterol (derivado dos hormônios esteroides)
Glicocorticoides:- hidrocortisona e cortisol-- mecanismo sobre metabolismo de carboidratos, lipídeos e regular as reações endógenas para defesa, tem ação antinflamatoria e imunossupressora.
Mineralocorticoides: aldosterona, regula o balanço hídrico e eletrolítico
Sintese e liberação
São produzidos e liberados de acordo com as necessidades, a partir da influencia do Acth
Adenocorticotrofico- atua sobre a adrenal.
Influencia do Acth, 
(alta taxa de cortisol: inibe a liberação/ baixa taxa de cortisol: ativa a liberação)
Doença de Adson: diminuição da produção do corticoide
Uma deficiência na produção de corticosteroides: baixa pressão, depressão, anorexia, perda de peso e hipoglicemia.
Sindrome de Cushing: hipersecreção das adrenais
Produção excessiva de glicocorticoides: hipersecreção das glândulas adrenais ou administração prolongada de glicocorticoides
FÁRMACOS
Cortisol, prednisolona, betamethasone, triamcinolona
Estruturas semelhantes, substancias 
Tempo de meia vida se diferenciam
Cortisol é anti-inflamatório, ativa a interleucina 10 
Proteína Anexina 1 (lipocortina)
Receptor ionotropico, 
Receptor intracelular=
Molécula lipofílica atravessa a membrana, ele tem um receptor intracelularmente = forma um complexo e entra no núcleo da célula. Chega no material genético e estimula a transcrição, ou seja, estimula a síntese proteica, que é a proteína anexina – ela que é responsável pelo mecanismo antinflamatório. 
Possui mecanismo de ação mais demorado, ou seja, leva mais tempo para fazer efeito.
Inibidor de fosfolipase a2—ptn inibe a fosfolipase a2, a partir disso toda a cascata é inibida.
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS, ÓXIDO NÍTRICO—CORTISOL ATINGE ESSA PARTE
CORTICOIDE AUMENTA O FATOR INFLAMATORIO
FARMACOCINÉTICA
AÇÕES INDESEJÁVIES DOS GLICOCORTICÓIDES
Retenção de líquidos- alguns corticoides interferem no equilíbrio hidroeletrolítico- aldosterona
Diabetes- aumento da gliconeogenese, liberação de insulina é diminuída, 
Ativação de osteoclasto, aumenta a degradação óssea
Feedback negativo – supressão da síntese de glicocorticoides endógenos
Ações metabólicas e síndrome de Cushing iatrogênica (relacionada ao uso dos medicamentos)
Aumento de lipólise 
USO CLÍNICO
Terapia de reposição em pacientes com insuficiência adrenal (Addison)
Tratamento anti-inflamatório / imunossupressor
· Asma
· Via tópica em várias condições inflamatórias 
· Estados de hipersensibilidade (reações alérgicas graves—diminuições de histamina)
· Doenças autoimunes e inflamatórias
· Prevenção de rejeição após o transplante de órgãos ou medula óssea
· Neoplasias
Melhor horário para tomar o cortisol (corticoide) – é de manhã, pico de Acth acompanha o pico de cortisol. 
Efeito ósseo e gástricos exacerbados 
Pró fármaco – precisa passar pelo efeito de primeira passagem 
Supressão da adrenal. 
5mg/dia é algo considerado fisiológico.
10mg/dia em um tempo de 6 meses, podem causar algum tipo de probabilidade de supressão do eixo HHA, e em uma ano, há muitas probabilidades
Síndrome de retirada- gradual para que tenha equilíbrio- dose fisiológica.
Retirar de uma vez, efeito rebote