Um novo interruptor para ligar desligar genes na taco

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Um novo interruptor para ligar / desligar genes na taco
Assim como um médico ajusta a dose de um medicamento às necessidades do paciente, a expressão
de genes terapêuticos, aqueles modificados em uma pessoa para tratar ou curar uma doença via terapia
genética, também precisa ser mantido dentro de uma janela terapêutica. Permanecer dentro da janela
terapêutica é importante, pois muito da proteína pode ser tóxica, e muito pouco pode resultar em um
efeito terapêutico pequeno ou nenhum.
Embora o princípio da janela terapêutica seja conhecido há muito tempo, não há estratégia para
implementá-lo com segurança, limitando as potenciais aplicações da terapia genética na clínica. Em seu
estudo atual publicado na revista Nature Biotechnology, pesquisadores da Baylor College of Medicine
relatam sobre uma tecnologia para regular efetivamente a expressão gênica, uma solução promissora
para preencher essa lacuna em aplicações clínicas de terapia genética.
“Embora existam vários sistemas de regulação de genes usados em células de mamíferos, nenhum foi
aprovado pelos EUA. Food and Drug Administration para aplicações clínicas, principalmente porque
esses sistemas usam uma proteína reguladora que é estranha ao corpo humano, o que desencadeia
uma resposta imune contra ele”, disse o autor correspondente. Laising Yen, professor associado de
patologia e imunologia e de biologia molecular e celular em Baylor. “Isso significa que as células que
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https://www.bcm.edu/
https://www.bcm.edu/people-search/laising-yen-33467
https://www.bcm.edu/people-search/laising-yen-33467
https://www.bcm.edu/departments/pathology-and-immunology
https://www.bcm.edu/departments/molecular-and-cellular-biology
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estão expressando a proteína terapêutica seriam atacadas, eliminadas ou neutralizadas pelo sistema
imunológico do paciente, tornando a terapia ineficaz”.
Por mais de uma década, Yen e seus colegas têm trabalhado nessa tecnologia e agora encontraram
uma solução para superar os principais obstáculos em seu uso clínico. “A solução que encontramos não
envolve uma proteína reguladora estrangeira que evoque uma resposta imune em pacientes. Em vez
disso, usamos pequenas moléculas para interagir com o RNA, que normalmente não desencadeiam
uma resposta imune”, disse o iene. “Outros grupos também fizeram tentativas para resolver esse
problema crítico, mas as concentrações de medicamentos que eles usaram estão além do que a FDA
aprovou para os pacientes. Fomos capazes de projetar nosso sistema de tal forma que ele funciona na
dosagem aprovada pela FDA.
Um interruptor para ligar / desligar genes na sugestão
Yen e seus colegas desenvolveram um sistema que transforma os genes em diferentes níveis na
sugestão usando pequenas moléculas em doses aprovadas pela FDA. O interruptor é colocado no RNA,
a cópia do material genético que é traduzido em uma proteína. Essa abordagem permite que os
pesquisadores controlem a produção da proteína um passo para trás, controlando seu RNA.
O RNA de interesse é projetado pela primeira vez para conter um sinal extra de poliA, semelhante a um
“sinal de parada” que os genes usam naturalmente para marcar o fim de um gene. Quando a maquinaria
da célula detecta um sinal poliA no RNA, ele automaticamente faz um corte e define o ponto de corte
como a extremidade do RNA. “Em nosso sistema, usamos o sinal poliA adicionado, não no final, mas no
início do RNA, de modo que o corte destrói o RNA e, portanto, o padrão não é a produção de proteína. É
desligado até que o agalhemos com a pequena molécula”, disse Yen.
Para ligar o gene no nível desejado, a equipe projetou um interruptor no RNA. Eles modificaram uma
seção do RNA perto do sinal polyA de tal forma que agora pode se ligar a uma pequena molécula, a
tetraciclina aprovada pela FDA neste caso. “Quando a tetraciclina se liga a essa seção que funciona
como um sensor no RNA, ele mascara o sinal de poliA, e o RNA agora será traduzido em proteína”,
disse Yen.
Imagine a situação futura agora possível. Um paciente recebeu uma terapia genética que fornece um
gene para compensar um gene com defeito que causa uma condição médica. O gene que o paciente
recebeu tem a mudança, o que permite ao médico controlar a produção da proteína terapêutica. Se o
paciente exigir apenas uma pequena quantidade da proteína terapêutica, então ele só tomará uma
pequena dose de tetraciclina, que ligará um pouco o gene terapêutico. Se o paciente precisar de mais
proteína terapêutica, ele tomaria mais tetraciclina para aumentar a produção. Para parar a produção da
proteína terapêutica, o paciente deixa de tomar tetraciclina. Na ausência de tetraciclina, o interruptor
estará de volta à sua posição de desligamento padrão. Algumas doenças podem se beneficiar da
presença de níveis constantes de proteínas terapêuticas. Nesse caso, a tecnologia tem a flexibilidade de
pré-ajustar o nível padrão para níveis especificados de expressão de proteína, mantendo a opção de
discar a expressão com tetraciclina.
“Essa estratégia nos permite ser mais precisos no controle da expressão gênica de uma proteína
terapêutica. Isso nos permite ajustar sua produção de acordo com os estágios da doença ou ajustar as
necessidades específicas dos pacientes, tudo usando a dose de tetraciclina aprovada pela FDA”, disse
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Yen. “Nossa abordagem não é específica da doença, pode teoricamente ser usada para regular a
expressão de qualquer proteína e, potencialmente, tem muitas aplicações terapêuticas. Além disso, este
sistema é mais compacto e mais fácil de implementar do que as tecnologias existentes. Portanto,
também pode ser muito útil no laboratório para transformar um gene de interesse ou desligamento para
estudar sua função.
Liming Luo, Jocelyn Duen-Ya Jea, Yan Wang e Pei-Wen Chao, todos na Faculdade de Medicina Baylor,
também contribuíram para este trabalho.
Este trabalho foi apoiado por uma bolsa de pré-doutorado da Fundação E&M para Pesquisa Biomédica,
bolsas NIH (R01EB013584, UM1HG006348, R01DK114356, R01HL130249, P30 CA125123 e S10
RR024574), Biogen SRA, fundo de sementes do Departamento de Patologia e Imunologia na Baylor
College of Medicine
O material neste comunicado de imprensa vem da organização de pesquisa de origem. O conteúdo
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