Tipos de Sinalização

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Hormônio serve para sinalizar um evento que precisa acontecer de maneira coordenada à distância. A sinalização é feita através de um veículo, e as moléculas estão dispersas nesse veículo. 
A maioria dos hormônios são proteínas, mas alguns são esteroides (colesterol), aminoácidos modificados ( HT, dopamina, adrenalina) e alguns peptídeos (vasopressina, gastrina, ocitocina). Só podem ser considerados hormônios aquelas moléculas que tem a capacidade de ser conduzida a distância e ser liberada por fluídos corporais, realizando sinalização entre tecidos. Todo hormônio, para fazer efeito, precisa fazer comunicação com a célula. Na membrana das células é necessário que haja algum tipo de receptor que será responsável por desencadear uma geração de produtos conhecidos como 2º mensageiro. O receptor pode gerar um/vários/nenhum 2º mensageiro. Então o 2 mensageiro vai começar a fazer efeito dentro da célula. Esses efeitos podem ser:
→ controle enzimático (controle metabólico)
→ controle de genes (os hormônios esteroides ,por exemplo, são lipídios que entram tanto na membrana plasmática como na nuclear, atingindo os reguladores gênicos fazendo com que haja a expressão de proteínas, podendo também afetar negativamente a expressão de proteínas de outros hormônios)
→ movimento celulares (miosina, actina) 
Tipos de sinalização: Sinalização autocrina e paracrina tem um âmbito limitado.Na sinalização autocrina, a célula faz um fator de crescimento para ela mesma, ou seja, a célula secretora tem sinalizador pra própria molécula que ela que por ela é secretada. Na sinalizção paracrina a célula joga “hormônio” que vão agir nas células circundantes (ex: prostaglandina).
Sinalização endócrina é quando uma glândula ou uma célula com características glandulares, secreta um sinalizador que será transportado até uma região tissular do organismo fazendo o efeito necessário.
Quando um receptor causa 2º mensageiro, esse 2º mensageiro já vai aparecer em um quantidade muito maior do que o próprio receptor, ou seja, desencadeia uma amplificação na resposta feita pelo receptor. Quanto mais etapas forem adicionadas a esse sistema, maior vai ser a capacidade de multiplicação daquela informação. Exemplo: Se um equivalente de adrenalina liga ao receptor B ou alfa adrenérgico, esse receptor vai gerar uma quantidade limitada de AMP cíclico, que por sua vez vai sinalizar algumas quinases, fosforilando outras quinases, podendo chegar a uma enzima. A célula responde em uma cascata, amplificando os níveis. 
A diferença entre hormônios proteicos e esteroides é que os esteroides entram a agem no fator transcripcional e os proteicos entram no receptor gerando fatores citoplasmáticos (segundos mensageiros). Porém, alguns desses fatores podem penetrar no núcleo e quando isso acontece vai interferir em nível transcripcional.
Existem vários tipos de receptores que podem funcionar como canais, enzimas e como receptores:
x Canal – AMPA, glutamato. Você liga o hormônio, abre o canal/poro e ocorre uma despolarização na célula , ou seja, algum ion pode passar z pela membrana plasmática. Isso gera uma resposta celular muito rápida
x Receptor vinculado a proteína do tipo G – é uma proteína transdutoria, que fica ligada ao receptor. Quando o hormônio se liga ao receptor, a proteína G se desacopla, se ligando a adenilato ciclase para que haja a produção de segundos mensageiros. 
x Receptor que tem atividade enzimática – receptor de insulina. Ele não produz 2º mensageiro, ele libera insulina e seu domínio citoplasmático se modifica e vira uma tirosina quinase. Quando a tirosina quinase é fosforilada, ocorre a geração de outras proteínas, desencadeando uma cascata, onde não foi gerado um 2ºmensageiro.
x Receptor 7TMS – receptor muito distribuído em vários sistemas hormonais. Este receptor é capaz de atravessar a membrana plasmática 7x. Ele geralmente está associada a uma proteína transdutoria, que pode ser proteína G, fosfolipase tipo C ou D.
A proteína G - é segmentada em subunidades alfa(porção catalitica, hidrolisa GTP), beta e gama. A subunidade gama tem uma braço (hidrolipoil, lipidio) que penetra na membrana e percebe mudanças conformacionais no receptor, fazendo com que a subunidade alfa migre pela membrana, enquanto beta e gama ficam presas. 
A subunidade alfa vai se ligar a uma molécula de GTP, promovendo a ativação da adenilato ciclase, que vai quebrar ATP e produzir AMP cíclico. Quando a subunidade alfa hidrolisa o GTP em GDP, ela se desliga da adenilato ciclase e volta a se juntar com as subunidades beta e gama.
Quando a proteína G esta ativa apresenta-se ligada ao GTP, quando inativa ligada ao GDP. Proteína Gi, inibitória, inibe a adenilato ciclase, reduzindo os níveis de AMPc; auxiliando na regulação. Já a proteína Gs é estimulatória. 
Apenas o receptor 7TMS é acoplado a proteína G. Quando o sinal chega no 7 TMS, há desacoplamento da GDP na ptn G. O GTP passa a interagir com a subunidade alfa, essa porção se destaca da porção beta e gama e vai interagir com a adenilato ciclase, que produz AMPc. Os segundos mensageiros vão interagir com proteínas quinases, até então inativas. Quando ocorre essa interação, as subunidades catalíticas das proteínas, algumas vezes, podem ir pro núcleo, interagindo com CREB (proteínas reguladoras de DNA) que se desdobram e ativam RNA polimerases, fazendo então a transcrição genica. Quando esse sinal esta muito intenso, a proteína AB2 irá regular todos esse processo. Existem domínios no receptor que podem ser fosforilados (resíduos de trionina e serina). Quando ocorre excesso de sinal, esses receptores são fosforilados (nos domínios citoplasmáticos). Isso vai ser percebido por AB2, que se ligara a proteína beta-restina, uma proteína sinalizadora de endocitose. Com isso, o sinal de AMPc vai diminuir porque GTP esta sendo hidrolisado a GDP e o receptor é endocitado pelo citoesqueleto, fazendo com que o sinal cesse. 
x Cólera – doença da proteina G, impede que o GTP seja hidrolisado. Quando uma pessoa adquire colera, sua toxina é capaz de se ligar ao receptor, fazendo com que ele fique superativado (“não desliga nunca”) , porque não tem hidrolise de GTP, provocando um aumento abrupto nos níveis de AMPc. Essa toxina causa uma GDP ribosilação na subunidade catalítica da proteína G, impedindo que tenha a hidrolise de GTP. 
x Diabetes Mellitus tipo 2:os receptores de insulina não funcionam mais devido a grande quantidade de glicose que ficou no sangue durante muito tempo, fazendo com que se tenha perda de sensibilidade. Os receptores de insulina são do tipo RTK (receptor tirosina quinase). Quando a insulina se liga ao receptor, ocorre fosforilação dele, desencadeando uma resposta de fosforilação de proteínas como GRB2 conhecidas como protooncogenes. Estes, por sua vez, hidrolisam GTP disparando uma cascata de fosforilação capaz de ativar MAPK (ou ERC) que ativa AKT promovendo a exocitose de GLUT4 na membrana celular.
Exame para indicação de diabetes: CURVA GLICEMICA. O exame consiste em retirar amostras glicemiadas de sangue após a ingestão de uma dose teste de glicose, em um intervalo de tempo. 
Teste em jejum não é o mais adequado para detectar diabetes porque diversas situações, como por exemplo, o estresse pode elevar o nível de glicose sanguínea. 
- síndrome metabólica: resistência periférica a insulina PARCIAL (normalmente, pré diabéticos apresentam síndrome metabólica). Essa resistência pode ser revertida com condicionamento físico e dieta. 
- glicemia normal: 70-100 mg /dL
- alerta da glicemia: 110 mg /dL
- diabetico: > ou = a 180 mg /dL – a urina começa a ficar doce, porque a capsula de Bowman nao consegue mais reabsorver glicose que fica no filtrado, aumentando a sua osmolaridade, retirando água do plasma, aumentando o numero de micções e a sede. Causa, conseqüentemente, a perda de eletrólitos. 
pkA- Importância na sinalização hormonal
A pka é um tetrâmero que consiste em 2 subunidades catalíticas e 2 subunidades regulatórias. Além dos efeitos citoplasmáticos, quandoa pkA recebe a ativação do AMPc, ela vai se dissociar e as subunidades catalíticas vão entrar no núcleo, fosforilando CREB (ativação do complexo CREB/CBP), que pode interagir com polimerases nucleares e causar uma ativação gênica. Então, esse tipo de regulação vai muito além do proposto por um hormônio PROTEICO comum. Ex: Na hora de ativar a gliconeogenese, o glucagon é capaz de frear a glicolise por mecanismos gênicos. A piruvato carboxilase e a PEP carboxiquinase (enzimas da gliconeogenese) vão estar up reguladas (mais expressas) para a síntese de glicose.
O receptor pode ser regulado diretamente por fosforilação, por exemplo: a noradrenalina se liga ao receptor, fosforilando os resíduos citoplasmáticos do receptor, que são reconhecidos por proteínas do citoesqueleto como a beta-arq, que vai ser fosforilada, tendo reconhecimento pela AB2, que é uma proteína vinculada a endocitose, ligando a beta restina, uma proteína vinculada ao processo de ubiquitinação (morte celular- programada). Devido a ligação do hormônio, vai ter uma quantidade menor de receptores disponíveis naquele momento. 
Fosfolipase C- Importância na sinalização hormonal
A fosfolipase C cliva lipídeos de membrana ao invés de ATP, PIP2. Lipídeos fosforilados, ou seja, fosfolipideos, tem dois grupamentos: inusitol fosfato e diacilglicerol. A fosfolipase, ao clivar, libera IP3, que vai pro citoplasma e DAG, que fica na membrana livre e carregado negativamente. Isso faz com que IP3 “caminhe” ate o reticulo sarcoplasmático, liberando Ca++. Com isso, a célula sofre o chamado pulso de cálcio, e diante dessa situação, a célula é capaz de contrair, secretar, endocitar e dividir. Essa sinal de cálcio que deflagra a secreção de hormônios. O DAG é um segundo mensageiro tão importante quanto o IP3, pois ativa a pkC, que responde tanto à lipídeos de membrana sendo degradados quanto ao cálcio. Ela também esta envolvida na ativação de proteínas quinases dependentes de ciclinas, que são proteínas capazes de fosforilar outras proteínas que são ligadas ao ciclo celular (de divisão celular). 
A pkC tem controle intraestetico: tem um domínio do pseudosubstrato e um domínio catalítico, que fica interagindo com o do pseudosubstrato. Os domínios catalíticos, para cálcio e ATP, ficam inativo. Quando tem DAG carregado negativamente na membrana, o domínio do pseudosubstrato, que é carregado positivamente, começa a ser atraído. Isso faz com que esse domínio interaja com o lipídeos de membrana, deixando a pkC aberta, ou seja, livre para se ligar a proteína alvo, fosforilando a proteína.
 A proteína cinase C desempenha papel vital no controle de certos processos celulares. 
- A ativação da proteína cinase C estimula, de forma muito potente, a divisão celular. Também converte células normais com propriedades de crescimento controladas em células transformadas que crescem descontroladamente. 
- Essas células transformadas se assemelham à células tumorais
- Esta proteína cinase apresenta controle intraestérico.
O TPA é um fármaco que é um mimético de DAG, deixando a pkC sempre ativa. 
Ptn Gq e Fosfolipase Cbeta: Quando um receptor 7 TMS está acoplado a uma ptn Gq há ativação da fosfolipase C beta, que irão fosforilar o lipídeos de membrana. O DAG também é capaz de ativar calmodulina que é uma proteína que liga se cálcio, que exibe um modelo cinético que não é comum (não é michaliano), que é o modelo de cooperatividade: após se ligar a uma molecula de cálcio, a segunda molécula se liga com mais afinidade. A afinidade vai aumentando a medida que mais moléculas de cálcio se ligam ao receptor (tem cooperatividade em seus sítios: são 4 sitios para cálcio em cada calmodulina). 
A importância disso é: seqüestrar maior quantidade de cálcio depois da onda de cálcio na célula. Então, cálcio ATPase bombeia cálcio pra fora e-ou pra dentro do reticulo, calmodulina se liga ao cálcio, troponina C também e etc. A calmodulina alem de se ligar ao cálcio, ativa a proteína quinase cálcio-calmodulina, fazendo com que muitas enzimas e outras proteínas sejam reguladas; ela também ativa a fosfodiasterase cíclica, que cliva AMPc (diminui a concentração de AMPc, cancelando a sinalização por AMPc- da pkA). Em algumas células responsivas, calmodulina, cálcio ATPase, NA+K+ATPase (proteínas controladoras de íons) se encontram dentro de caveolas. Caveola é uma invaginação da membrana que cria um microdominio que permite a interação entre diferentes receptores. A localização dos receptores dentro da célula também é capaz de determinar se eles estão muito mais expostos ao sinal ou menos expostos. 
3 tipos de pkC’s:
-novel: não tem domínio para cálcio, só pra DAG
-classica: tem domínio para cálcio e DAG
-atipica: não tem domínio para cálcio, mas tem para diferentes tipos de DAGs (é MUITO mais sensível). 
A fosforilação é a forma que existe para ativar uma enzima, feita por proteínas quinases. A vantagem desse gatilho é que é uma modulação covalente. Enquanto a enzima estiver fosforilada, ela vai funcionar de uma determinada forma. Para desativar, existem fosfatases capazes de retirar o grupo fosfato. .
- Receptor tirosina cinase: de insulina e fatores de crescimento ou
- Receptor serina trionina quinase
Esses receptores têm domínios citoplasmáticos enzimáticos. Tem resíduos de tirosina, que quando a insulina se liga, esse receptor vira um dímero que autofosforilam proteínas regulatórios (não tem formação de segundos mensageiros). Ele pode fazer uma cascata de sinalização, tendo uma amplificação parecida com a do receptor 7TMS. 
Este tipo de receptor tem algumas classes que se diferenciam devido ao estado inicial do receptor. Todos eles se autofosforilam e transferem fosfato, mas a diferença nessa categoria é em relação a como eles estão esperando o hormônio:
- classe 1 (do EGF): receptor monomérico> Quando o hormônio se liga aos receptores, ambas as porções, intra e extra, se ligam aí ativa a função quinase do receptor. É monômero mas a presença do hormônio gera dimerização, fundindo a parte intracelular, clivando-a. Um hormônio para cada parte do dímero.
- classe 2 (de insulina): receptor dimerico> A porção extra dessa classe já é conectada por ponte de sulfeto. Quando o hormônio se liga aos sítios, ocorre junção da porção intra. Já é dímero, mas a porção interceular só se funde na presença do hormônio.
- classe 3 (de FGF): receptor monomérico mas que tem pontes dissulfeto entre a cadeia> Quando uma molécula do hormônio chega, as porções extra se juntam, e no meio delas está a molécula. As porções intra também se ligam. É como se o dímero formasse a fechadura (do efeito chave-fechadura) me modo que a chave (hormônio) se ligue lá. Pontes dissulfeto intracelular. O hormônio é dimérico, ou seja, um hormônio para dois receptores
O receptor cuja quinase é a tirosina quinase (insulina)> Exemplos de proteínas que podem ser fosforiladas: IRS1 e IRS2, que são proteínas substrato do receptor de insulina. Essas IRS’s fosforilam outras proteínas importantes, como a PI3K, que é uma proteína quinase dependente de IP3, que vai intercruzar o sinal da insulina com outros hormônios que ativam via IP3 e cálcio. Então, a insulina tem um efeito PLEOTROPICO: age em outras vias de outros hormônios, porque ela ativa os outros moduladores dessas outras vias também. Alem disso, a insulina deflagra a estimulação de proteínas ADAPTADORAS, que caminham pela membrana e ativam proteínas que reconhecem esses domínios adaptadores. É o chamado de complexo GRB2-SOS que é importante para ativar protoncogenes, proteínas expressas por um oncogene. Os protoncogenes estão ligados ao ciclo de divisão celular e metabolismo, como por exemplo RAS. Isso faz com que seja disparada uma cascata de fosforilação, ativando MAPK (também conhecido como ERK) que induz a proliferação celular (divisão celular). MAPK também é capaz de ativar AKT que promove a exocitose dos transportadores de glicose para a membrana. Então a insulina, alem de sinalizar a exocitose de GLUT4 para membrana, é capaz de estimular a divisao celular. Diabéticos temproblema na cicatrização de feridas, por exemplo, devido o mal funcionamento da insulina.Insulina também aumenta a capacidade de Na+K+ATPase.
Ptn RAS: Envolvida no processo de transdução de sinal para divisão e diferenciação celular.Ativada em resposta de receptores tirosina cinases. Similar em função e estrutura a Gα. Liga GTP, mas não hidrolisa GTP. Inativa quando ligada a GDP e ativa quando ligada a GTP. Requer ativação de GTPases para retornar a forma inativa.
Sinalização por espécies reativas de Oxigênio: podem ativas vias de proliferação celular, gerando câncer.
Óxido Nítrico: difunde pelas células, ativa a guanilil ciclase que faz a reação GTP-> GMPc, que ativa a PKg, que fosforila outras proteínas. O NO é vasodilatador.
Doença associada ao diabetes: polineurite sensório periférica> perde a capacidade da sensibilidade relacionada ao tato porque os neurônios periféricos não estão funcionando de maneira correta devido a “falta de substrato” causada pelo ma funcionamento dos receptores de insulina. 
Aumento de glicose no sangue devido ao mau funcionamento dos receptores de insulina: não permite a exocitose dos transportadores de glicose para a membrana, aumentando a glicose plasmática que glica proteínas plasmáticas. Essa glicosilação impede que as proteínas façam as suas devidas funções corretamente. 
- Importância do exercício físico para o diabético: exercício física ativa PI3K independentemente do receptor de insulina (ativada pela pkAMPA). O exercicio faz queimar muito ATP, liberando AMPc, que ativa quinases dependentes de AMP, fosforilando PI3K que tem as mesmas funções da insulina. Com isso, a glicose consegue entrar na célula muscular e no cérebro, diminuindo a glicemia ENTRE REFEIÇÕES. 
-Asbesto (amianto)
Altamente cancerígeno. Se liga ao receptor de EGF, que é o epidermal grown factor. Quando a fuligem do amianto chega ao alvéolo pulmonar, se liga aos receptores EGF, ativando a cascata de sinalização, induzindo a proliferação celular, causando câncer de pulmão. Pode dar também câncer de pele. 
- Hormônios esteróides
Tem receptores citoplasmáticos que funcionam como se fossem chaperonas (estabilizadores estruturais). Quando o hormônio entra na célula e se liga ao seu receptor, ocorre uma dissociação das “chaperonas”, liberando gatilhos moleculares que interagem com coativadores que se ligam a polimerases. Esse efeito permanece ate o hormônio ser depurado e os coativadores se desligam das polimerases.
O esteróide quando se liga ao receptor forma um complexo que vai se direcionar ao núcleo. Lá, ele se liga à proteína chamada binding protein que estão ligadas ao HRE que são pedaços do DNA. Seus dedos de zinco ativam a polimerase. Então, o esteróide promove a transcrição desses pedaços do DNA. O esteróide demora muito até se desligar do receptor, então ele transcreve muito.Então o conjunto que promove a transcrição: Esteróide+receptor+binding ptns+HRE.
Os hormônios esteróides podem ter receptores citoplasmáticos, nucleares e alguns receptores de membrana. São capazes de controlar principalmente a expressão gênica.
🡪 Sobre receptores de hormonios esteroides:
	Ptns HSP’s se ligam ao receptor. Quando elas se dissociam do mesmo, este fica com os seus dedos de zinco (Zn) livres. Assim, o receptor chega ao nucleo, e esses dedos interagem com a polimerase que la’ existe, produzindo genes.
Diferentemente, os hormônios peptídicos possuem principalmente receptores de membrana, que podem desencadear uma cascata de sinalização através da ativação de segundos mensageiros, que podem controlar a expressão gênica. Então, qualquer hormônio pode controlar a expressão gênica? Não. Os UNICOS hormônios PROTEICOS capazes de gerar segundos mensageiros que tem capacidade de ter efeitos nucleares são INSULINA e GLUCAGON, não controlam o metabolismo apenas por fosforilação mas também pela regulação da expressão gênica, isso explica o grande efeito que eles tem. Ou seja, a diabetes afeta TODO o metabolismo devido a alta concentração de glicose que deixa o plasma hiperosmotico. Se o plasma ta hiperosmotico ele tira água dos tecidos, como por exemplo do neurônio, causando coma hiperosmolar e por consequência morte cerebral. Pode causar também coma hiperacidótico, alta concentração de corpos cetônicos diminui o pH sanguíneo, ocorre até antes do coma hiperosmolar. 
Degradação de glicogênio: o glucagon ativa um receptor tipo 7TMS, no fígado, ativando PKA, pka fosforila ptnskinases, transformando o glicogênio inativo em ativo. Essas quinases fosforiladas vão ativar glicogênio fosforilase que é uma enzima que degrada glicogênio, liberando unidades de glicose que podem ser utilizadas. O fígado é capaz de distribuir então as unidades de glicose.
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- Regulação das fosforilação
Proteínas fosfatases são capazes de comandar o sinal pois diminuem as respostas ativadas por fosforilação, desfosforilando as proteínas alvo.
Exemplo: por que a insulina cancela o efeito do glucagon? Porque ativam diversas proteínas fosfatases dentro da célula, desfosforilando ptns que o glucagon mandou fosforilar, como a glicoquinase e a hexoquinase. Se a insulina não desativasse o efeito do glucagon, o fígado iria ficar fazendo gliconeogenese constantemente. O fígado não esta usando a glicose utilizando o lipídio que você tem, esta fazendo mais glicose em um sangue com altas concentrações porque os tecidos periféricos não estão utilizando. 
Hormônios e Síntese de Enzimas do metabolismo: Cortisol, T3 e GH atuam na síntese de enzimas envolvidas na gliconeogênese. Cortisol e T3 mobilizam tecido protéico para aumento de glicose plasmática, gerando um aumento nas transaminases. Já o GH mobiliza a quebra de ácidos graxos para produção de glicogênio hepático, desempenhando uma função poupadora de proteína.
- Hormônios hipofisarios-hipotalâmicos
Hipofisarios: tem efeitos tróficos
Hipotalâmicos: circulam apenas no pedúnculo hipofisario. 
Hipófise posterior: sõ produzidos no hipotálamo e apenas armazenados na neurohipofise, recebe prontos, os hormônios ocitocina e vasopressina.
A circulação porta hipofisaria é aberta e esta no pedúnculo hipofisario. Controla a secreção dos hormônios hipofisarios que recebem estímulos dos hormônios hipotalâmicos, fatores de liberação e inibição.
O receptor de GnRH por exemplo, esta presente na membrana da célula hipofisaria, ativando uma ptnG que vai degradar PIP2 em IP3 e DAG, DAG ativa PKC, IP3 vai ativar canal de Ca que vai liberar Ca, ativando a PKC, a PKC fosforila ptns do citoesqueleto que vão levar a exocitose de gonadotrofinas, FSH e LH. Na puberdade, ocorre um surto de FSH e LH, (12-13anos), os niveis de gonadotrofinas estão subindo. 
Hormônios da neuro-hipófise: A ocitocina é um hormônios que esta relacionado à resposta do trabalho de parto e a mecanismos de satisfação. No parto, esse hormônio é capaz de controlar a abertura dos ossos da sinfese pubiana (dilatação). A ocitocina tem 2 picos: durante o trabalho de parto e na ejeção de leite para o pós nato.
Ocitocina e vasopressina são hormônios pouco solúveis. Por isso, elas tem proteínas ligadoras (neurofisinas) que evita a precipitação desses hormônios no plasma. Ambos são peptídeos cíclicos e se diferenciam em apenas 1 aa. Isso faz total diferença pois impede que elas se liguem nos receptores errados.
A vasopressina tem dois receptores: V1 e V2. O receptor V1 é ligado à proteína G. Quando a vasopressina se liga a esse receptor, a proteína G estimula a clivagem de fosfolipideos PIP2 em IP3 e DAG, ativando a pkC, desencadeando uma resposta celular que libera as vesículas com Ca++, causando, dentre outras coisas, vasoconstricção. A vasoconstricção aumenta a resistência periférica, que por sua vez aumenta a pressão sanguinea. 
Já os receptores V2 controlam a expressão de aquaporinas e sinalizam por pkA, que vinculam aquaporinas no túbulo coletor. Isso faz com que água seja capaz de atravessar a membrana, diminuindo a quantidade de água no filtrado, concentrando a urina. 
- diabetes insipidus: carência de vasopressina (mantem a volemiado plasma).
> Ambos os receptores são responsáveis pelo aumento de pressão.
- Fatores que influenciam na excreção de vasopressina: estimulação simpática, hipovolemia, hipotensão, hiperosmolaridade e a angiotensina II(tem efeito combinado com a aldosterona – vasopressina vai aumentar a volta do fluido, e o aumento do soluto vai ajudar a tirar água do filtrado, aldosterona inibe vasopressina).
GH
Ocorre secreção circadiana de GH. Nas crianças em fase de crescimento, essa secreção tem 3 picos. É uma proteína globular que tem efeitos metabólicos e efeitos ligados à proliferação. O objetivo do GH é ampliar estruturas esqueléticas (osso, cartilagem, tec. Conjuntivo denso). Para isso ocorrer, é necessário fazer síntese de proteinas (precisa de muita energia para estimular a síntese). Se extrair a energia da glicose, ela conseguira por volta de 36ATPs, já se extrair a energia de uma molécula de palmitato, por exemplo, conseguira mais de 100ATPs. Com isso, o GH, sinaliza para o figado aumentar a gliconeogenese hepática e a lipolise, que produzira ATP.
O fígado começa a utilizar gordura como fonte de energia e vai aumentar a síntese de proteína hepática. Ao mesmo tempo, o musculo, vai diminuir o transporte de glicose, pelo efeito periférico do GH de aumentar a resistência a insulina. Entao a gliconeogenese aumenta a glicose no sangue, mas o GH impede que os tecidos periféricos utilizem esta glicose e passem a utilizar ácidos graxos de cadeia media e longa. Isso causa uma revolução metabólica temporária, em que os níveis de energia vão estar mais altos, e serão utilizados para síntese de ptns, como IGF. O IGF se liga em receptores RPK, levam a síntese de proteína no osso, cartilagem. O efeito esquelético e a promoção de crescimento só é conseguido pelo evento hepático. O fígado muda seu metabolismo passando a sintetizar Somatomedina C(IGF1), e ela que vai causar o efeito do GH. Não é o GH diretamente que faz crescer, o fígado funciona como uma glândula respondendo ao sinal do GH e produzindo o IGF1 que causara o efeito do GH, crescimento. O IGF-1 atua nos condrócitos aumentando a síntese de colágeno, aumentando a produção de cartilagem e aumentando a síntese de um polissacarídeo que gera modificações na cartilagem para formar o osso.
Quando injetados quantidades de IGF1 exógenas, há uma alta(absurda) produção de insulina pelas cels beta do pâncreas, porque vê uma alta concentração do IGF1 no sangue, e aí o pâncreas falha. Ai quando para de ser injetada o IGF1, não tem mais insulina, porque o pâncreas falhou com sua super produção, com isso causa a Diabetes do tipo 1. 
A IGF1 uma vez produzida no fígado, vai se ligar a uma proteína de ligação e ser carregada para promover o crescimento muscular e ósseo. Ao mesmo tempo vão ter receptores hipotalâmicos para IGF1, fazendo com que quando sua concentração estiver alta, tenha o aumento na produção e liberação de somatostatina (depressor metabólico) A Somatostatina controla o GH, insulina, glucagon, diminuindo sua produção; sinaliza por ptn Gi. Tem efeito paracrino no pancreas. Como efeito sistemico, reduz a producao de insulina, reduz a producao de glucagon e GH. Gigantismo: falta de somatostatina. O GH sinaliza a via STARK,um conjunto de proteínas quinases, que é capaz de regular a expressão genica (essa proteínas quinases plasmáticas só aparecem em função do GH.
A SS é um freio metabólico para os principais hormônios tróficos ( principalmente GH). Mas também outros hormônios têm uma antagonização pela SS principalmente o sistema digestório (tem excreção bloqueada pela SS) absorvendo menos coisas. É um sinal auto inibitório. Se não existisse esse sinal, as vias metabólicas começariam a se excitar com uma distorção no crescimento por descontrole drástico no GH e por vias metabólicas. Geralmente pessoas grandes com carência de SS assume com 30 anos de vida diabetes tipo II, porque faz hiperinsulinemia, já que secreção de SS não está inibindo no pâncreas, a secreção de insulina. Então a secreção de insulina e glucagon é auto regulada paracrinamente pelo próprio pâncreas com SS. Quando glucagon inibe síntese de insulina ou vice-versa, SS inibe os dois, como se fosse uma auto regulação. 
SS é um peptídeo de ação paracrina mas como também circula, é degradado lentamente.
Secreções hormonaios inibidas – grelina, gastrina, insulina, GH, secretina, motilina
Não existe o excesso de SS. A SS é um neurotransmissor em algumas áreas ( córtex frontal e sistrma límbico) e tem efeito sonestesico.
Casos de dopping no esporte: ingestão de somatomedina (IGFs), GH, prolactina, betaHCG (hormônio placentário - aumenta a contraçao muscular, aumenta performance na célula muscular, músculo gera mais tensão),regulam os níveis plasmáticos de somatomedina, aumentando-a. Glicocorticoides, estrogênio, testosterona diminuem os níveis plasmáticos de somatomedina. 
Em casos de desnutrição, os níveis plasmáticos de GH são aumentados.Carboidrato não cura inanição. Quando há uma desnutrição calórica-proteica severa, onde o organismo está degradando proteínas corporais,o sistema se reprograma, aumentando o nível de GH para frear a degradação de PTN. Uma dieta a base de carboidratos não é necessária para diminuir os níveis de GH, apenas com uma dieta balanceada com proteínas e aminoácidos. 
Produtos da POMC
A POMC é produzida maciçamente nas células secretoras de ACTH na hipofise, e esta vinculada com vários outros sinalizadores hormonais que estão embutidos em sua sequencia. Ela é introduzida por essa célula glandular e ao longo da sua viagem ela vai sendo degradada em outras coisas, inclusive ACTH. O ACTH vai agir estimulando a produção de cortisol pelas células da suprarrenal
Em doenças relacionadas a uma insuficiência cortico-suprarrenal as concentrações de ACTH aumentam porque o cortisol (produto final) não esta sendo produzido pela suprarrenal. O organismo então entende que a glândula esta hipotrofiada, aumentando a síntese e secreção de ACTH pelo aumento da degradação de POMC. Como consequência, também tem-se o aumento no nível do hormônio melanocito estimulante causando escurecimento de pele e mucosas não aparentes (DOENÇA DE ADDISON). Em casos suspeitos de doença de Addison, é necessário demonstrar que o nível sanguíneo dos hormônios adrenais está baixo (geralmente medidos às 08:00, quando o seu nível é maior devido ao ciclo circadiano) e o nível de ACTH está elevado (refletindo que há estímulo da glândula hipofisária para a adrenal, mas que esse não produz hormônios suficientes). Além disso, pode-se dosar o nível dos hormônios adrenais, que permanecerão baixos após o estímulo da glândula com hormônio hipofisário sintético.
 
POMC vai ser expressa pelo núcleo. Quando ocorre um estimulo para sua liberação, ela é clivada em grânulos secretórios compostos por uma mistura de ACTH e beta-lipotrofinas. O estresse aumenta o eixo cortiço-suprerrenal, aumentando a liberação da adrenalina, o que pode causar problemas cardíacos. A sinalização que libera ACTH é toda vinculada a PKA. ACTH estimula a glandula suprarrenal na produção de glicocorticoides. Na célula adrenal o ACTH vai estimular a reação da desmolasemitocondrial, que transforma o colesterol em pregnenolona. Como o ACTH esta estimulando esta reação, vai haver uma produção aumentada na formaçao do cortisol livre. 
Adrenal - ↑ nutrientes e entrada de colesterol esterificado →pregnolona →progesterona e outros intermediários.
 
Hormônios sexuais
FSH e LH são reguladores da atividade gonadal e tem efeitos na produção de gametas e hormônios. LH é importante pra produção de hormônios, tanto no ovários quanto nos testículos. Nas gônadas, existem regiões distintas que são produtoras de hormônios e outra produtora de gametas (geralmente mais interna). Tanto a produção de hormônios, como a produçao de gametas, gera uma liberação da proteína inibina que vai impedir a liberação de FSH, LH da hipófise e GnRH no hipotálamo. 
Ciclo menstrual: 
A primeira fase do ciclo é estrogênica, onde este hormônioesta em altas concentrações enquanto a progesterona estará em níveis baixos. O estrogênio cria um ambiente favorável para proliferação celular do endométrio, aumentando o numero de camadas endometriais. Entre o 13-15 dia ocorre liberação de prostaglandinas no ovário que vai fazer um envelhecimento do folículo ovariano. Com isso, o folículo “explode” liberando o gameta feminino (ovulação. Durante a ovulação, tem-se o pico de LH e FSH. Esse pico é precedido por um aumento de estogenio. O surto de prostaglandina eleva a temperatura corporal da mulher. As pílulas anticoncepcionais impedem o pico de FSH e LH. Com a ovulação, ocorre a formação do corpo lúteo, sintetizando progesterona, tendo um aumento de seu nível e uma redução no nível de estrogênio. Com o aumento do nível de progesterona, aumenta a quantidade de muco e a vascularização do endométrio. O corpo lúteo dura 14 dias, ao final ele involui e morre, decaindo o nível de progesterona, nada vai então manter a vascularização do endométrio para sua sustentação e ele vai então descamar (menstruação). 
Hormônios tireoidianos
Hormônios tireoidianos são aminoácidos modificados. Ao contrario dos hormônios proteicos, eles tem habilidades de penetrar no núcleo, pois possuem receptores nucleares, e tem efeito na expressão gênica. Muitos conjuntos gênicos de enzimas são excitados pelos hormônios tiroidianos, principalmente a UCP (proteína desacopladora mitocondrial) o que causa um aumento de temperatura corporal pois desacopla a mitocôndria que ao invés de produzir 1ATP a cada ciclo, tem a capacidade de gerar calor. O folículo tiroidiano é organizado de tal forma que o sangue traz os produtos e nós podemos usar o gradiente gerado pela Na/K -ATPase para absorver alguns desses produtos, como por exemplo o iodeto. Então sem esse gradiente, a célula folicular não é capaz de absorver iodeto. Com isso, o iodeto começa a atravessar a membrana e chega ao coloide (membrana apical) e encontrando uma enzima chamada tireoide peroxidase que vai excitar esse iodeto a iodo orgânico, ou seja, ele é I- vai virar Iº. Esse Iº vai ser capaz de iotinar os resíduos da tiroglobulina que estão disponíveis na circulação (que são resíduos de tirosina), e essa reação só acontece porque os resíduos de tirosina presentes na estrutura da tireoglobulina sao especificos à ela porque a estrutura terciraria aproxima esses resíduos o tempo todo pois a tirosina é um aminoácidos em hélice que permite que ocorra a fusão dessas tirosinadiodinases. Se houver a fusão de 2 tirosinadiodinases (DIT + MIT), tem a formação de T3 e (DIT + DIT), de T4. 80% dos hormônios são secretados na forma de T4 e durante o transporte para as periferias ele se forma em T3 pela desodinases plasmáticas. Então a tireoglobulina, com hormônios já montados, será pinocitada para haver uma degradação dessa tiroglobulina que vai virar T4 corrente sanguínea (ligado a proteínas). 
TER – elemento responsivo ao hormônio tireoidiano, então quando chega o T3 se liga no TER e vão excitar a expressão genica.
Obs.: Pessoas toram hormônios tireoidianos para emagrecer, porque aumenta o metabolismo. 
Enzimas que tem atividade aumentada com hormônio tiroidiano – B-adrenérgica para catecolamina, enzimas gliconeogenicas, Na/K – ATPase
Se eu ↑ HT ocorre o ↑ de adrenalina, logo, o coração vai bater com mais força, vai haver maior degradação de lipídios possibilitando então que a gordura vá para a corrente sanguínea, indo para aorta, carótida, coronária (entupindo elas). 
Só se toma HT quando não tem! 
Síntese de T3 e T4: Ciclo de atividade da Na/K ATPase: Essa “enzima” se liga ao Na e ao ATP, quebrando essa molécula em ADP e Pi, sendo que este último fica ligado a enzima. Em seguida, essa enzima libera 3Na+ para fora da célula e liga-se ao K+. Quando essa enzima se liga ao K+, ela libera Pi. Depois a enzima libera K+ na célula, voltando a sua forma inicial. 
É necessário o gradiente de Na+ e K+ para manter o interior da membrana negativo e porque o K+ participa da via glicolítica, então quando aumenta a concentração de K+, se produz mais ATP. 
Na membrana apical da célula tem a enzima tireóide peroxidase (TPO) que transforma I- em I2 e ele será transportado para o colóide, onde a tireoglobulina é iodada (forma mono e diiodotirosina). Dois di juntos formam T4 e um di e um mono juntos formam T3. Geralmente, a produção maior é de di. O coloide serve para permitir a fusão de iodo organico em tireogloulina.
As proteases dos lisossomos quebram a ligação do T3, T4, MIT e DIT com a tireoglobulina, deixando esses hormônios livres. O iododo MIT e do DIT é reaproveitado. 
Ptn desiodinase: tira iodo do T4 e forma T3. O T4 pode ser desiodado a T3 reversa (inativa) ou T3 ativa. Formar a T3 reversa é uma forma de controlar o hormônio, não deixando sua concentração aumentar muito.
- Hipertiroidismo: pode-se usar diocarbamidas, que inibem a ativação de iodeto; também pode se fornecer iodeto para o indivíduo, pois esse íon vai inibir a iodinação da tireoglobulina e a secreção dos hormônios tireoidianos (essa secreção é inibida porque o iodeto inibe a proteólise que normalmente ocorre pra liberar o T3 e T4). Fornecer iodeto por muito tempo sobrecarrega os rins.
 - Hipotiroidismo: Tipo I - falha da glandula tireoide em produzir T3 e T4. Tipo II - resistencia periférica ao T3 em nível celular, geralmente herdado, fatores ambientais como toxinas podem antecipar ou exacerbar o problema.
Os tecidos não retiram o colesterol do sangue, no hipotiroidismo há maior quebra de lipideos, o que aumenta o colesterol.
- Bócio endêmico: Tipo de hipotireoidismo no qual vários indivíduos de uma determinada região geográfica exibia bócio por carência de iodeto, devido a falta de iodeto na biota daquele ecossistema em particular.
x Tratamento com agente radioativo – quando se tem bócio, pode sinalizar hiper ou hipotireoidismo. Em caso de hipertireoidismo, a glândula forma nódulos. O tratamento é feito com aplicação de iodo radioativo que “queima” os nódulos da glândula que é o local com capacidade de absorver mais iodo. 
x Doença de graves - A doença de Graves é a causa mais comum de hipertireoidismo. É causada por uma resposta anormal do sistema imunológico que leva a tireoide a produzir hormônios em excesso (o individuo possui um anticorpo que excita a glândula).
A tireóide tem 7mg de iodeto estocado por coloide, mas você só gasta 70 a 60microg por dia. Se eu estou em um lugar que não tem iodo, eu fico devendo para o resto da vida, então começa a comprometer a produção de T3 e T4, aumentando o TSH crescendo a tireoide.
Calcio e Fosfato
Tetania hipocalcemica: níveis de cálcio se reduzem, levando a espamos carpodedais e podendo levar a uma parada cardíaca. 
Já o excesso de cálcio pode gerar calcificação em órgãos ( deposito de carbonato de cálcio)
O intestino, osso e rim mantem isso no controle, e a tireoide ajuda também. 
O osso é o principal reservatório dinâmico de cálcio. O osso esta em constante síntese e degradação (osteoclastos – degradação). Em mulheres mais idosas,esse equilíbrio entre degradação e síntese pode ser perdida (degrada mais do que sintetiza podendo afetar então a matriz óssea. Como conseqüência, tem-se a formação de um osso pouco mineralizado o que pode causar muitas fraturas. Mulheres depois da menopausa por causa da carência de estrogênio são mais propensas a ter osteoporose. Com a queda de estrogênio as mulheres não são mais capazes de manter a vit D hormonal alta e começa a faltar cálcio que esta sendo absorvido da dieta, retirando cálcio do osso.
Devido a deficiência de cálcio no plasma, o cálcio é reposto pela degradação da matriz óssea. A reposição de cálcio nos ossos é feita através da dieta, porem, nem sempre isso acontece. 
Para a absorção de cálcio é necessário ter vitamina D hormonal que é responsável por expressar proteínas no intestino que vão aumentar a captação de cálcio na dieta. A falta dessas proteínas impede que o cálcio seja absorvido, e a concentração de cálcio deve ser constante no plasma para não haver a degradação da matrizóssea. 
O paratormônio ativa osteoclastos retirando cálcio da matriz óssea. Ja a tirocalcitonina ativa osteoblastos que são responsáveis por repor cálcio nos ossos.. Sob efeito do paratormônio, há a reabsorção renal de cálcio e a perda de fosfato. A calcitonina é outro responsável por manter as concentrações ideais de cálcio, contudo, esse hormônio age quando o cálcio esta em concentrações elevadas no plasma, fazendo com que haja a reabsorção renal de fosfato e a perda de cálcio. 
Síntese de PTH
As células principais da paratireóide são extremamente sensíveis as concentrações de cálcio sanguineo devido aos receptores sensíveis CaSR. Quando ocorre uma diminuição plasmática de cálcio há um aumento da via de biosintese de PTH. Pré-proPTH(reticulo)🡪Pro-PTH(Golgi)🡪PTH. 
O hiper sinal de PTH pode causar cálculo e a perda de fosfato (fosforilação – glicólise). 
Existe na tireoide sensor de cálcio, quando ocorre um aumento na concentração há a liberação de calcitonina que estimula depósitos de sais de cálcio nos ossos.
Controle metabólico x Hormônios pancreáticos
x O que acontece durante o jejum prolongado?
Acontece um shift metabólico. Aminoácidos começam a ser exportados para o fígado,e são transaminados em intermediários do Ciclo de Krebs para aumentar a quantidade de oxalacetato do fígado e permitir o desvio da gliconeogenese. Esta etapa consiste nas reações piruvato carboxilase e da PEP carboxiquinase, que vão transformar piruvato em oxalacetato e oxalacetato em PEP. Essas são reações extremamente exergônicas, logo, não são reversíveis. Por isso, essas enzimas são extremamente especializadas, e com cofatores enzimáticos, como a biotina, por exemplo. Se isso fosse controlado somente por fosforilação seria difícil explicar os violentos estímulos metabólicos que acontecem no fígado durante o jejum. Os desvios metabólicos não conseguiam ser explicados. Logo, como essas enzimas em um determinado momento X no jejum do individuo começa a se up regular brutalmente? Para conseguir isso, teria que ser feito uma indução enzimática, ou seja, a enzima com nível de expressão X e em um dado momento ela passa a ter um nível de expressão 10X (alterar a regulação gênica). 
Alguns metabolismos, durante o jejum, aumentam muito a sua atividade, como por exemplo a degradação de ácidos graxos. A degradação de ácidos graxos gera acetilCoA, que vai se acumular (por não ter intermediários do CK suficiente para gerar citrato). O acumulo de acetilCoA é a materia prima que será utilizada para a formação de corpos cetonicos. Os corpos cetonicos, primeiramente são utilizados pela musculatura periférica e depois pelo cérebro. Então, se o jejum é de 3-5 dias, o cérebro começa a se acostumar a não utilizar glicose e começa a utilizar corpos cetônicos como fonte de energia.
 A frutose 2,6 bifosfato é o principal ativador da via glicolitica, que aumenta a atividade da PFK1. Quando tem pouco glucagon, a concentração de frutose 2,6 bifosfato tende a zero (pois a glicose será usada para formar glicogênio). A atividade da PFK1, consequentemente, diminui. A piruvato quinase, apesar de ser um pouco mais resistente, também tem sua atividade diminuída. Paralelamente a isso, frutose 2,6 bifosfatase, enzima da via gliconeogenetica, aumenta a sua atividade. Ou seja, não precisa de muito glucagon para a via gliconeogenetica ser ativada. 
A insulina, por sua vez, quando liberada na corrente sanguinea, tem que prevenir esse efeito. 
-Insulina
Insulina e glucagon são capazes de controlar a expressão gênica aumentando a síntese de PEPCK, piruvato carboxilase e etc. Então, a gliconeogenese é explicada não só pela fosforilação, mas também pela upregulação que ocorre pra aumentar ainda mais a fosforilação das enzimas. 
A sinalização do receptor de insulina envolvendo o protoncogene RAS e a sinalização de MAPK que é importante para o efeito proliferativo da insulina. A MAPK fosforila um outro complexo, fazendo com que ambos entrem no núcleo regulando fatores transcricionais sensíveis, e com isso, a insulina vai ser capaz de regular a expressão gênica também, inclusive a expressão de quinases que aumentam a proliferação celular. 
A insulina é composta de uma cadeia polipeptica que sofreu pontedissulfeto intra cadeia. Ela se dobra em seu próprio eixo e tem resíduos de arginina que são clivados e transformam a proinsulina (que faz parte da cadeia) em insulina, que é solta por proteólise. Então, na realidade, o que é secretado é uma mistura de próinsulina+insulina+cristalóide de insulina. A insulina tem tendência em agregar-se, então, na presença de zinco, ela agrega mais. Uma parte pode ser secretada livre e outra parte em cristalóide. As formulações farmacológicas de insulina tem alto teor de zinco para ter uma insulina de ação lenta. 
O processo de síntese de insulina é estimulado pelo glucagon,principalmente os eventos do reticulo citoplasmático rugoso. 
O peptídeo C sai da pró insulina e faz efeitos nos neurônios periféricos. Este, quando secretado, é um dos mais potentes ativadores da sódio potássio ATPase conhecido, aumentando a afinidade da bomba por sódio, gerando gradiente eletroquímico no neurônios, aumentando a sua eficácia. (polineurite sensório periférico)
>Insulina aumenta a atividade de: enzimas glicoliticas, sintese de ácidos graxos, transformação de piruvato em acetil CoA para o CK (aumenta a ativdade piruvato desidrogenase) , enzimas glicogeneticas (para a síntese de glicogênio, como a glicogênio sintetase), sódio e potássio ATPase (principalmente a isoforma alfa2 hepatica e do músculo), fosfodiasterase cíclica (que degrada AMPc em AMP normal, para clivar o efeito do glucagon), tirosina aminotransferase
Efeitos metabólicos que aumentam com a insulina: lipogenese, síntese de proteínas, síntese de glicogênio.
>Insulina diminui a atividade de: enzimas gliconeogeneticas, triacilgliceral lípase (clivar o lipídeo da reserva, transformar em acido graxo que vai voltar pro fígado pra fazer a beta oxidação), enzimas glicogenoliticas, adenilato ciclase
Efeitos metabólicos que diminuem com a insulina: cetogenese, gliconeogenese, glicogenolise, lipólise.
O GLUT2 é o transportador de glicose cerebral, da célula beta do pâncreas e do intestino e funcionam sem insulina. 
A célula B do pâncreas que é responsável pela produção de insulina. Fígado e células beta do pâncreas tem glicoquinases (e não hexoquinases) que vão lidar com altas concentrações de açúcar e não vão saturar. O fígado recebe os produtos da veia porta, do sistema absortivo intestinal. 
*Glucagon estimula a síntese de insulina
As células e as células beta do pâncreas possuem glicoquinases ao invés de hexoquinases porque essas enzimas são capazes de fosforilar altas concentrações de açúcar. O fígado e a célula beta possuem GLUT-2, que permitem a entrada da glicose para que ela seja fosforilada. Quando isso acontece, é produzido ATP que fecha canais de potássio e abre canais de cálcio despolarizando a célula (canais de cálcio são dependentes de voltagem e só se abrem devido ao fechamento do canais de potássio). A entrada de cálcio sinaliza para pkC que permite a liberação de insulina
x Sulfonil ureia → As sulfoniluréias agem principalmente nos receptores da membrana plasmática das células beta do pâncreas, sobre os canais de potássio sensíveis ao ATP, reduzindo a permeabilidade destas células ao potássio, causando a despolarização e a entrada de cálcio ionizado, e, portanto, aumentando a secreção da insulina. Portanto, são eficazes somente se as células beta estiverem funcionantes.
x Tiazolidinediona → atua ativando PPARs (receptores ativados por proliferadores de peroxissoma) que aumentam a sensibilidade à insulina pois são enzimas responsáveis por elevar o metabolismo oxidativo da glicose, e, também tem a ação de suprimir a gliconeogênese no fígado. Além de melhorar a glicemia, sinaliza a endocitose para transportador de glicose e também sinaliza a expressão das proteínas dos ácidos graxos e colesterol, ou seja, quando esse medicamento é administrado, há um aumento a expressãode FABP (proteína ligada a ácidos graxos de cadeia média e longa). Isso faz com que o adipócito comece a pegar o ácidos graxos e colesterol tirando da corrente sanguínea (quando administrado junto com metformina melhora muito o diabético, porém é proibido).
x Glucabay → análogo ao xenical (lipase). Impede a amilase pancreática, melhora a glicemia, porém o amido vai para as bactérias do intestino fazendo com tenha problemas intestinais (diarreia e produção de muito gás metano).
x Metformina → age no fígado ativamente a MPK, reduzindo a gliconeogenese, reduzindo a liberação de glicose. Aumenta um pouco a captação de glicose muscular. É sempre usado com outro medicamento. Aumentam a captação de glicose no músculo esquelético, aumentam a sensibilidade à insulina, reduzem a absorção intestinal de glicose, diminuem a gliconeogênese, diminuindo a 
liberação hepática de glicose
Diabetes tipo 1 – completamente sem insulina. Destruição das células beta, não produzindo assim a insulina. É uma doença anti-imune. Gera muita sede, pois a glicose é hiperosmótica; aumenta o apetite; aumenta o emagrecimento, aumeta urina e cansaço. A pessoa com esse tipo de diabetes produz corpos cetônicos e isto aumenta a produção de cetoácidos porque como não ocorre produção de insulina a glicose não entra na célula e esse cetoácido neutraliza o bicarbonato, deixando o sangue ácido. Essa glicose em excesso glica ptns plasmáticas e aumenta a pressão osmótica.
Diabetes tipo 2: existe insulina, porém ela não sinaliza corretamente. Deficiencia na glicoquinase. Precisa de mais glicose para haver resposta. Insulina mutante. Exagero de alimento ao longo dos anos (o receptor sofre down regulation, sendo internalizado). Com o tempo, seu efeito faz hiperlipideria, colesterol alto, produzindo entupimento das artérias. Pára de irrigar certas áreas do cérebro, causando danos. Não cai muito corpos cetonicos no plasma, há muito colesterol plasmático, devido a má atuação da insulina.
- Hormônios da glândula adrenal
Essa glândula é dividida em córtex e medula. A medula produz as catecolaminas (hormônios primários de regulação catabolica)> adrenalina, noradrenalina (é “mais neurotransmissor”, mas tem importantes funções hepáticas como hormônio) e dopamina (efeitos renais importantes). O cortex é dividido em zona glomerulosa, que produz aldosterona (mineralocorticóide) e zona reticulada e fasciculada que produz glicocorticóides.
Alguns andrógenos também são produzidos no córtex da glândula adrenal. Em casos de pseudohermafroditismo, tem-se o defeito de uma enzima na via de síntese de esteróides das suprarrenais ocorrendo o acumulo de andrógenos no feto feminino causando o fechamento do canal de Miller e ocorre o desenvolvimento do clitóris, que vira penis, mas, o embrião continua tendo ovário (produz estrogeneo).
A sintese de catecolaminas se basea em tirosina, que sofre a ação da tirosina hidroxilase formando o catecol (que reconhece o receptor). 
x tirosina 🡪 DOPA 🡪 dopamina 🡪 noraepinefrina 🡪 epinefrina
x tirosina hidroxilase 🡪 dopadecarboxilase 🡪 dopamina carboxilase 🡪 n-metiltransferase
O metilDOPA é um análogo sintético do catecol e evita a formação da dopamina e consequentemente das catecolaminas por ser um inibidor competitivo da dopa carboxilase.
Em situação basal, é produzida mais noradrenalina do que adrenalina. Isso acontece porque altas concentrações de adrenalina elevam batimentos cardíacos, aumentam a respiração e etc.
O estresse é capaz de ativar neutransmissores que agem de forma a aumentar na suprarrenais a produção de catecolaminas. O estresse induz a produção de ACTH, que por sua vez, eleva os níveis de cortisol (“hormônio do estresse”), que induz a enzima PNMT , aumentando a relação adrenalina/ noradrenalina. 
O estresse crônico faz com que se tenha uma continua degradação de POMC, fazendo com que se tenha uma produção continua de ACTH.
O cortisol é um esteróide que possui como molécula precursora o colesterol . Exerce feedback negativo de alça curta e longa. Muito importante para síntese de adrenalina.
Principais estímulos para a secreção de cortisol: 1) Trauma de qualquer tipo (inclusive psicológico),2) Infecções, 3)Intenso frio ou calor a ponto de causar stress, 4) Injeção de nor-epinefrina ou outras drogas simpático-miméticas, 5) Cirurgia de monta, 6) Contato com venenos ou substancias necrosantes na pele, 7) Doenças cronicas debilitantes e 8) Restrição de movimento livre em animais e humanos.
Cortisol diminui a perda de glicose e protege o indivíduo, aumenta a resistencia a insulina
Reações de luta e fuga: o hipotálamo ativa o SNC simpático, fazendo com que a adrenal libere adrenalina e noradrenalina, que ao chegar na corrente sanguínea são capazes de causar diferentes efeitos, como por exemplo, o aumento na circulação dos membros, liberação de glicose na corrente sanguínea e etc.
A cocaína é uma droga que tem maior meia vida do que a adrenalina na fenda sináptica, por isso, a pessoa fica em constante estado de alerta e causa o vicio.
Drogas que interagem com os receptores alfa e beta adrenérgicos: 
- agonistas: fenilefrina, clonidina, issoproterenol, efedrina (causa dilatação da via aérea superior> dopping pois aumenta o fluxo sanguíneo venoso nos membros).
- antagonistas: propanolol (beta bloqueador não seletivo), fentolamina (antihipertensivo)
Degradação de catecolaminas:
Sofrem ação da monoaminaoxidase transformando em intermediarios inativos para a formação de acido vanilmandelico (VMA, no caso da degradação de adrenalina) que é extremamente soluvel e saem na urina.
x Feocromocitoma: tumor na celula cromafim, o que causa uma hiperprodução de adrenalina, causando um aumento extremo da pressao e da glicemia. Paciente com feocromacitoma tem excesso de VMA na urina devido a alta concentração de adrenalina no plasma.
Sintese de esteroides
Feito por oxidase de função mista especifica que são enzimas também usadas na detoxificação hepática (alto poder de biotransformação). 
Colesterol> Pregnolona> Progesterona> Deoxicorticosterona> Corticosterona> Aldosterona(mineralocorticoide)
Somente a enzima que transforma colesterol em pregnolona é regulada- enzima desmolase mitocondrial. Ela é comum para todas as vias de síntese (mineralocorticoide, glicocorticoide e esteroides). É feita uma reação de clivagem. É a única enzima mitocondrial. O colesterol entra na mitocôndria. Se os níveis séricos de colesterol estiverem baixos, as células gonadais não são capazes de captar colesterol, impedindo a produção de hormônios.
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A pregnolona é um intermediário não ativo que pode seguir 2 caminhos diferentes: da 18desoxilação, que vira mineralocorticoide e da 17desoxilação, para virar glicocorticoide (zona reticulada). 
A pregnolona, na via da 18desoxilação, vira progesterona que por sua vez vai se transformar em deoxicorticosterona pela enzima 21-hidroxilase. Um defeito nessa enzima causa virilidade pois tem-se o aumento da concentração de progesterona. A deoxicorticosterona, por sua vez, se transforma em corticosterona pela enzima 1hidroxilase. Esse intermediário é o único capaz de conseguir ter efeito de glicocorticoide e de mineralocorticoide ao mesmo tempo.
Quando a pregnolona segue a via da 17desoxilação, ela é transformada em 17hidroxipregnolona> 17hidroxiprogesterona> 11deoxicortisol> cortisol.
x metilcortem: feito de corticosterona, fármaco que regula o volume e absorção de sal e os efeitos do cortisol.
O testículo e o ovário tem 17hidroxilase mas não forma 17hidroxipregnolona. O intermediário que é formado é DHEA> androsterediona> estrona pela enzima CYP19> testosterona pela enzima 1,7HXD.
Pode ser formado também estradiol a partir da estrona, pela enzima 1,7HSD ou a partil de testosterona pela enzima CYP19. Pouca testosterona é convertida em estradiol no homem.
x Existem antiinflamatorios a base de cortisol pois eles aumentam a expressão de lipocortina A que impede a formação de prostaglandina e leucotrienos. 
x O cortisol é capaz de aumentar a resistência a insulinanos tecidos responsivos porque ativa TNFalfa, um antagonista do receptor de insulina.
A aldosterona é outro hormônio produzido no córtex da glândula adrenal. Este hormônio aumenta a expressão de Na+K+ATPase nos túbulos renais e nos ductos coletores , aumentando a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. É secretado quando ocorre um aumento da concentração de ion potássio no LEC e uma maior atividade do sistema renina angiotensina. As células justaglomerulas da arteríola eferente dos glomérulos secretam renina quando há uma diminuição na pressão de perfusão detectada pelos barorreceptores renais. Esta enzima ao reagir com angiotensinogenio gera angiotensina I com poucas atividades fisiológicas. A enzima ECA converte agiotensina I em angiotensina II, que é um hormônio que ativa a retenção renal de agua, bem como sua ingestão estimulando a secreção de ADH, aumenta a RPT por ser vasoconstrictora, eleva a reabsorção de sódio no túbulo distal por estimular a liberação de ALDOSTERONA.
- Síndrome de cushing: cancer produtor de ATH, pode causar osteoporose por não absorção de cálcio, dificuldade de cicatrização. Excesso de cortisol que inibe o colágeno. Efeitos no Tecido Conjuntivo - A inibição de colégeno pelo cortisol produz um afinamento da pele e das paredes dos capilares. A fragilidade dos capilares leva a sua fácil ruptura e a hemorragia subcutânea,resultando no aparecimento de equimoses e de grandes estrias purpúreas onde houve ruptura.
- Síndrome de Addison: A perda da secreção de cortisol no indivíduo torna impossível a manutenção de um nível normal de glicemia entre as refeições, devido à incapacidade de sintetizar quantidades significativas de glicose pela gliconeogênese.
A deficiência de corticosteróides produz uma sensibilidade extrema à insulina. Os músculos ficam fracos a até o coração pode tornar-se incapaz de bombear o sangue de forma adequada. Essa deficiência torna o indivíduo suscetível aos efeitos da deterioração por estresse. Além disso, a acentuada secreção de ACTH leva a uma secreção simultânea de quantidades aumentadas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos), gerando uma deposição não uniforme de melanina no indivíduo.
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