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PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 1) Um estudo objetivando avaliar a atividade anticonvulsivante das 1,4-benzodiazepinas com diferentes substituintes em R originou a seguinte equação: Log1/C=-0,31(π)2 + 0,14 π + 1,29 σ + 4,54 n = 10, r=0,87 s=0,47 C é a DE50 (dose efeitva 50) RESPONDA: a) Defina os termos π e σ b) Comente brevemente a validade da equação. c) Dentre os substituintes a baixo escolha aquele que se introduzido na estrutura do fármaco origina a melhor atividade anticonvulsivante. 2) Qual a importância das equações de Hansch no planejamento de fármacos? 3) Uma análise de QSAR foi realizada para uma série de análogos da estrutura a seguir objetivando avaliar sua atividade como anticonvulsivante. Os substituintes foram adicionados na posição 6 do anel aromático. A equação obtida foi: Log 1/C = 0,74logP-0,13(LogP)2 + 0,35 MR + 2,23 n=24 r=0,91 s=0,15 a) Defina o termo LogP b) Qual parâmetro (lipofilicidade ou estérico) apresenta maior influência na atividade biológica desta classe de compostos? Por quê? c) Comente a validade desta equação. 4) No estudo de QSAR realizado com 30 compostos para uma determinada classe de fármacos originou a seguinte equação: -0,5(π)2 + 2,13π – 1,5σ + 3,2 Responda: Substituintes NH2 OH CN NO2 H F SO2Ph OEt CH3 Cl CF3 N(Et)2 π -1,23 -0,67 -0,57 -0,28 0 0,14 0.270 0,38 0,56 0,71 0,88 1,18 σ -0,66 -0,37 0,66 0,78 0 0,06 0,70 -0,24 -0,17 0,23 0,54 -0,90 a) Qual o gráfico que representa o estudo? Por quê? O que podemos concluir sobre este tipo de gráfico? b) Caso você tivesse que escolher os substituintes ideais para este estudo quais seriam as características de σ e π dos seus substituintes? Por que o Diagrama de Craig poderia ser útil na sua escolha? 5) Como a introdução de grupos funcionais polares em uma molécula altera o coeficiente de partição? Em relação ao hidrogênio e em termos de contribuição para a lipossolubilidade das substâncias, o que significa um substituinte com negativo? E com positivo? 6) Um fármaco básico é mais ionizado em pH básico ou ácido? Explique. 7) Onde o ácido nalidíxico (pKa 6,7) será preferencialmente absorvido, estômago pH 1,2 ou intestino pH 6,5? Em que forma esse fármaco se encontra, predominantemente, no sangue (pH 7,4)? JUSTIFIQUE SUA RESPOSTA. 8) Explique a influência do coeficiente de partição nas diferentes fases de ação dos fármacos.