Antibióticos - Rang e Dale

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Fármacos antibacterianos
Considerações gerais
Neste capítulo, continuaremos a desenvolver as ideias apresentadas no capítulo
anterior. Uma discussão detalhada sobre a bacteriologia ultrapassa o âmbito deste
livro, mas, para contextualizar, são fornecidas informações sobre alguns agentes
patogênicos clinicamente significativos (Tabela 51.1). São descritas as principais
categorias de fármacos antibacterianos1 (Tabela 51.2), bem como seu mecanismo de
ação, propriedades farmacocinéticas e efeitos secundários. Concluímos com um
resumo das novas pesquisas nessa área vital.
Tabela 51.1
Algumas bactérias patogênicas clinicamente significativas
Gênero Morfologia Espécie Doença
Gram-negativo
Bordetella Cocos B. pertussis Coqueluche
Brucella Coco-bacilos B. abortus Brucelose (bovinos e humanos)
Campylobacter Espirilos C. jejuni Intoxicação alimentar
Escherichia Bacilos E. coli Septicemia, infecções de feridas, ITU
Haemophilus Bacilos H. influenzae Infecção aguda do trato respiratório, meningite
Helicobacter Bacilo móvel H. pylori Úlcera péptica, câncer gástrico
Klebsiella Bacilos encapsulados K. pneumoniae Pneumonia, septicemia
Legionella Bacilos flagelados L. pneumophila Doença do Legionário
Neisseria Diplococos N. gonorrhea Gonorreia
Pseudomonas Bacilos flagelados P. aeruginosa Septicemia, infecções respiratórias, ITU
Rickettsiae Coco filamentoso Várias espécies Infecções provocadas por carrapatos e insetos
Salmonella Bacilos móveis S. typhimurium Intoxicação alimentar
Shigella Bacilos S. dysenteriae Disenteria bacilar
Yersinia Bacilos Y. pestis Peste bubônica
Vibrio Bacilos flagelados V. cholerae Cólera
Gram-positivo
Bacillus Bacilos em cadeia B. anthrax Antraz
Clostridium Bacilo C. tetani Tétano
Corynebacterium Bacilo C. diphtheriae Difteria
Mycobacterium Bacilos M. tuberculosis Tuberculose
M. leprae Lepra
Staphylococcus Cocos em cacho S. aureus Infecções de feridas, furúnculos, septicemia
Streptococcus Diplococos S. pneumoniae Pneumonia, meningite
Cocos em cadeia S. pyogenes Escarlatina, febre reumática, celulite
Outros
Chlamydia Gram “não definido” C. trachomatis Doenças oftalmológicas, infertilidade
Treponema Bacilo espiralado flagelado T. pallidum Sífilis
ITU, infecção do trato urinário.
Tabela 51.2
Resumo de antibacterianos e seus mecanismos de ação
Famíl
ia Exemplos Microrganismos-alvo típicos Mecanismo de ação
Sulfo
na
mi
da
s
Sulfadiazina, sulfametoxazol
(trimetoprima)
T. gondii, P. jirovecii Síntese ou ação do folato bacteriano
β-
lac
tâ
mi
co
s
PENICILINAS
Benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina
Generalizado, principalmente
várias espécies Gram-
positivas; algumas espécies
Gram-negativas
Síntese da parede celular bacteriana do
peptidoglicano
Penicilinas resistentes às penicilinases
Flucloxacilina, temocilina
Utilizado nas infecções por
estafilococos
Penicilinas de amplo espectro
Amoxicilina, ampicilina
Uma grande variedade de
espécies Gram-positivas e
Gram-negativas
Penicilinas antipseudomonas
Piperacilina, ticarcilina
Espécies Gram-negativas
selecionadas, especialmente
P. aeruginosa
MECILINAM
Pivmecilinam
Majoritariamente espécies
Gram-negativas
CEFALOSPORINAS
Cefalcor, cefadroxila, cefalexina, cefixima,
cefotaxima, cefpodoxima, cefradina,
ceftarolina, ceftazidima, ceftriaxona,
cefuroxima
Amplo espectro de atividades
contra espécies Gram-
negativas e positivas
CARBAPENEMOS
Ertapenem, impenem, meropenem,
doripenem.
Muitas espécies Gram-negativas
e positivas
MONOBACTÂMICOS
Aztreonam
Bacilos Gram-negativos
Glico
pe
ptí
de
os
Vancomicina, teicoplanina, daptomicina Espécies Gram-positivas
Polim
ixi
na
s
Colistina, polimixina B Espécies Gram-negativas Estrutura da membrana celular externa
bacteriana
Tetrac
icl
in
as
Demeclociclina, doxiciclina, limeciclina,
minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina
tigeciclina
Muitas espécies Gram-negativas
e positivas
Síntese proteica bacteriana (inibição de
muitos mecanismos, incluindo
iniciação, transpeptidação e
translocação; ver texto)
Amin
og
lic
osí
de
os
Amicacina, gentamicina, neomicina,
tobramicina
Muitas espécies Gram-negativas
e algumas Gram-positivas
Macr Azitromicina, claritromicina, eritromicina, Semelhante à penicilina
olí
de
os
espiramicina, telitromicina
Oxaz
oli
di
no
na
s
Linezolida Espécies Gram-positivas
Linco
sa
mi
da
s
Clindamicina Espécies Gram-positivas
Anfen
icó
is
Cloranfenicol Espécies Gram-negativas e
Gram-positivas
Estre
pt
og
ra
mi
na
s
Quinupristina, dalfopristina Espécies Gram-positivas
Anti
mi
co
ba
cte
ria
no
s
Capreomicina, clofazimina, cicloserina,
dapsona, etambutol, isoniazida,
pirazinamida, rifabutina, rifampicina
A maioria utilizada apenas em
infecções micobacterianas
Diferentes mecanismos não relacionados
(ver texto)
Quino
lo
na
s
Ciprofloxacina, levofloxacina,
moxifloxacina, ácido nalidíxico,
norfloxacina, ofloxacina
Espécies Gram-negativas e
Gram-positivas
Síntese do DNA bacteriano
Vário
s
Ácido fusídico Espécies Gram-positivas Síntese proteica bacteriana
Nitrofurantoína ITUs Gram-negativas Danifica o DNA bacteriano
Metenamina ITUs Gram-negativas Pró-fármaco do formaldeído
As combinações de fármacos (p. ex., cofluampicil – flucloxacilina com ampicilina) não são apresentadas.
1Estritamente falando, o termo “antibiótico” aplica-se apenas a antibacterianos que são produzidos por um organismo
para matar outros (p. ex., penicilina) por oposição a compostos sintéticos como as sulfonamidas. No entanto, na
prática, essa distinção é praticamente ignorada, dado que muitos fármacos antibacterianos são “semissintéticos”
(p. ex., flucloxacilina).
Introdução
Em 1928, Alexander Fleming, enquanto trabalhava no Hospital de St. Mary, em Londres,
descobriu que uma placa de colônias bacterianas havia sido contaminada por um fungo
do gênero Penicillium. Sua observação de que o crescimento bacteriano nas proximidades
do fungo havia cessado revelou-se crucial. Posteriormente, Fleming isolou o fungo em
cultura pura e demonstrou que produzia uma substância antibacteriana a que chamou de
penicilina. Essa substância foi depois preparada a granel, extraída, e seus efeitos
antibacterianos foram analisados por Florey, Chain e colegas em Oxford, em 1940. Esses
pesquisadores demonstraram que não era tóxica para o hospedeiro, mas que matava os
patógenos em ratos infectados, dando início, dessa forma, à “era do antibiótico”. Setenta
anos mais tarde, o número de tipos diferentes de antibióticos aumentou dez vezes, e a
prática da medicina seria impensável sem eles.
A técnica de Gram e a estrutura da parede celular bacteriana
A maioria das bactérias pode ser classificada como Gram-positivas ou Gram-negativas,
dependendo de mudarem ou não de coloração quando sujeitas à técnica de Gram. Essa
coloração reflete as diferenças fundamentais na estrutura da parede celular das bactérias
e tem implicações importantes para a ação dos antibióticos. A parede celular dos
organismos Gram-positivos é uma estrutura relativamente simples, com cerca de 15-50
nm de espessura, englobando aproximadamente 50% de peptidoglicano (Cap. 50), 40-45%
de polímero acídico (o que resulta numa parede celular com carga negativa), bem como 5-
10% de proteínas e polissacarídeos. Essa camada fortemente polarizada influencia a
penetração de moléculas ionizadas e favorece a penetração, na célula, de compostos com
carga positiva como a estreptomicina.
A parede celular de organismos Gram-negativos é muito mais complexa e consiste no
seguinte (a partir da membrana plasmática):
• Um espaço periplásmico que contém enzimas e outros compostos.
• Uma camada de peptidoglicano com 2 nm de espessura, que representa 5% da massa da
parede celular e que, com frequência, está ligada por lipoproteínas à camada externa.
• Uma membrana externa constituída por uma camada dupla lipídica, em alguns
aspectos semelhante à membrana plasmática, que contém proteínas e (no interior)
lipoproteínas ligadas ao peptidoglicano. Outras proteínas formam canais aquosos
transmembranares, denominados porinas, atravésdos quais os antibióticos
hidrofílicos podem movimentar-se livremente.
• Polissacarídeos complexos que formam compostos importantes da membrana externa.
Diferem entre espécies de bactérias e são os principais determinantes de seu
potencial antigênico. Também são fonte de endotoxinas, que, quando aplicadas in
vivo, incitam vários aspectos da resposta inflamatória ao ativar o complemento e as
citocinas, causando febre, entre outros sintomas (Cap. 6).
A dificuldade em penetrar essa membrana exterior complexa explica o porquê de
alguns antibióticos serem menos ativos contra bactérias Gram-negativas do que em
bactérias Gram-positivas. É também uma razão para a extraordinária resistência aos
antibióticos, demonstrada pela Pseudomonas aeruginosa, um patógeno que pode causar
infecções fatais em pacientes neutropênicos e também naqueles com queimaduras e
feridas. Os lipopolissacarídeos da membrana externa constituem uma barreira
importante para alguns antibióticos, incluindo benzilpenicilina, meticilina, macrolídeos,
rifampicina, ácido fusídico e vancomicina.
Na discussão da farmacologia dos fármacos antibacterianos, é importante dividi-los
em grupos diferentes de acordo com seu mecanismo de ação.
Agentes antibacterianos que interferem na síntese ou na
ação do ácido fólico
Sulfonamidas
Nos anos 1930, numa descoberta histórica, antes da invenção da penicilina, Dogmak
demonstrou que era possível um fármaco suprimir a infecção bacteriana. O agente era o
prontosil,2 um corante que demonstrou ser um pró-fármaco inativo que era metabolizado
in vivo num produto ativo, a sulfanilamida (Fig. 51.1). Desde então, muitas sulfonamidas
foram desenvolvidas, mas sua importância foi diminuindo em função da crescente
resistência. Os únicos fármacos sulfonamidas ainda correntemente utilizados como
antibacterianos sistêmicos são o sulfametoxazol (em geral, combinado com
trimetoprima, como cotrimoxazol), sulfassalazina (mal absorvida no trato
gastrointestinal, utilizada para tratar a colite ulcerosa e a doença de Crohn; Caps. 26 e
30). A sulfadiazina de prata é aplicada de forma tópica para, por exemplo, tratar
queimaduras infectadas. Alguns fármacos com usos clínicos diferentes (p. ex., o
prasugrel, inibidor da ativação das plaquetas – Cap. 24 –, e a acetazolamida, um inibidor
da anidrase carbônica – Cap. 29) são sulfonamidas e partilham alguns dos efeitos
adversos comuns a essa classe.
U tilizações clínicas das sulfonamidas
• Em combinação com trimetoprima (cotrimoxazol) no caso de Pneumocystis carinii
(agora conhecida por P. jirovecii) para tratamento de toxoplasmose e nocardiose.
• Em combinação com pirimetamina para tratamento da malária resistente aos
fármacos (Tabela 54.1) e da toxoplasmose.
• Nas doenças inflamatórias do intestino: é utilizada a sulfassalazina (combinação
sulfapiridina-ácido aminossalicílico) (Cap. 30).
• Em feridas infectadas (sulfadiazina de prata aplicada topicamente).
FIG. 51.1 Estruturas de duas sulfonamidas representativas e da trimetoprima.
As estruturas ilustram a relação entre as sulfonamidas e a molécula de ácido p-aminobenzoico no
ácido fólico (retângulo laranja), bem como a possível relação entre os fármacos antifolato e a
molécula de pteridina (laranja). O cotrimoxazol é uma combinação de sulfametoxazol e
trimetoprima.
Mecanismo de ação
A sulfanilamida é um análogo do ácido p-aminobenzoico (PABA; Fig. 51.1), que é um
precursor essencial na síntese do ácido fólico, necessário para a síntese de DNA e RNA
nas bactérias (Cap. 50). As sulfonamidas são inibidores competitivos da enzima di-
hidropteroato sintetase, e os efeitos da sulfonamida podem ser sobrepostos
acrescentando PABA suplementar. Por essa razão, alguns anestésicos locais, e que são
ésteres PABA (tal como a procaína; Cap. 43), podem antagonizar o efeito antibacteriano
desses agentes.
 Embora não tenha necessariamente relevância clínica, a regra geral estabelece que
os antibióticos que interferem na síntese da parede celular das bactérias (p. ex.,
penicilinas; Tabela 51.2) ou que inibem enzimas importantes (como as quinolonas)
normalmente matam as bactérias (isto é, são bactericidas). Os que inibem a síntese das
proteínas, como, por exemplo, as tetraciclinas, tendem a ser bacteriostáticos, ou seja,
previnem o crescimento e a replicação. As sulfonamidas pertencem ao segundo grupo.
A ação das sulfonamidas é inibida pela presença de pus e de produtos de destruição
tecidual porque esses contêm timidina e purinas, que são utilizados diretamente pelas
bactérias, não sintetizando, assim, o ácido fólico. A resistência, que é comum, é
mediada por plasmídeos (Cap. 50) e resulta da síntese de uma enzima bacteriana
insensível aos fármacos.
Aspectos farmacocinéticos
A maioria das sulfonamidas é administrada oralmente e, exceto a sulfassalazina, são bem
absorvidas e distribuídas pelo corpo. Há risco de sensibilização ou de reações alérgicas
quando são aplicadas topicamente.
Os fármacos passam para exsudados inflamatórios e atravessam tanto a barreira
placentária como a barreira hematoencefálica. São essencialmente metabolizados no
fígado, e o principal produto é um derivado acetilado sem ação antibacteriana.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos graves que implicam a descontinuação do tratamento incluem
hepatite, reações de hipersensibilidade (eritemas, abrangendo síndrome de Stevens-
Johnson e necrólise epidérmica tóxica, febre, reações anafiláticas; Cap. 57), insuficiência
da medula óssea e insuficiência renal aguda decorrente de nefrite tubulointersticial ou
cristalúria. Essa última é provocada pela presença de metabólitos acetilados na urina
(Cap. 29). Também pode ocorrer cianose provocada por metemoglobinemia, mas essa é
uma reação menos preocupante do que aparenta ser. Os efeitos adversos menos graves
incluem náuseas e vômitos, dores de cabeça e depressão.
Trimetoprima
Mecanismo de ação
A trimetoprima está quimicamente relacionada com o fármaco antimalária pirimetamina
(Cap. 54), sendo ambos antagonistas do ácido fólico. Estruturalmente (Fig. 51.1),
assemelha-se à porção pteridina do ácido fólico, de tal forma que consegue “enganar” a
di-hidrofolato redutase bacteriana, a qual é muito mais sensível à trimetoprima do que à
enzima equivalente nos humanos.
A trimetoprima, também um bacteriostático, atua contra as bactérias mais comuns e os
protozoários, sendo utilizada no tratamento de infecções urinárias, pulmonares e outras.
Por vezes, é administrada em combinação com sulfametoxazol, o cotrimoxazol (Fig. 51.1).
Pelo fato de as sulfonamidas inibirem diferentes etapas no mesmo metabolismo
bacteriano, são capazes de potencializar a ação da trimetoprima (Fig. 51.2). No Reino
Unido, o uso do cotrimoxazol está geralmente restrito ao tratamento da pneumonia
Pneumocystis carinii (agora conhecida como P. jirovecii, uma infecção fúngica),
toxoplasmose (uma infecção por protozoários) ou nocardiose (uma infecção bacteriana).
FIG. 51.2 A ação das sulfonamidas e da trimetoprima na síntese do folato bacteriano.
Ver Capítulo 25 para mais detalhes sobre a síntese de tetra-hidrofolato e Tabela 50.1 para
comparações entre fármacos antifolato. PABA, Ácido p-aminobenzoico.
Aspectos farmacocinéticos
A trimetoprima é bem absorvida oralmente e distribuída através dos tecidos e fluidos
corporais. Atinge altas concentrações nos pulmões e rins, além de concentrações
consideravelmente elevadas no líquido cefalorraquidiano (LCR). Quando administrada
em conjunto com sulfametoxazol, cerca de metade da dose de cada um é excretada em 24
horas. Como a trimetoprima é uma base fraca, sua eliminação pelos rins aumenta na
proporção inversa do pH da urina.
Efeitos adversos
A deficiência de ácido fólico – e consequente anemia megaloblástica (Cap. 25) – é um dos
riscos da administração em longo prazo de trimetoprima. Outros efeitos adversos
incluem naúseas, vômitos, alterações hematológicas e eritemas.
A gentes antimicrobianos que interferem na síntese ou na
ação do folato
• As sulfonamidas são bacteriostáticas; interferem na síntese do folato e,em
consequência, também na síntese dos nucleotídeos. Os efeitos adversos incluem
cristalúria e hipersensibilidade.
• A trimetoprima é bacteriostática. Atua por meio da inibição do folato.
• O cotrimoxazol é uma combinação de trimetoprima e sulfametoxazol, que altera a
síntese dos nucleótidos bacterianos em duas fases de sua síntese.
• A pirimetamina e o proguanil também são agentes antimalária (Cap. 54).
Antibióticos betalactâmicos
Penicilinas
Os notáveis efeitos antibacterianos da penicilina sistêmica nos humanos ficaram
claramente demonstrados em 1941.3 Uma pequena quantidade de penicilina, extraída
com bastante dificuldade de culturas naturais nos laboratórios da Dunn School of
Pathology em Oxford, foi administrada a um policial muito doente, que sofria de
septicemia com múltiplos abcessos. Embora as sulfonamidas estivessem disponíveis, não
teriam surtido efeito na presença de pus. Foram administradas injeções a cada três horas.
Toda a urina do paciente foi guardada e, diariamente, a quantidade de penicilina
excretada era extraída e reutilizada. Após cinco dias, o paciente se recuperou e assistiu-se
a uma nítida melhora dos abcessos. Para além disso, aparentemente sem efeitos tóxicos.
Infelizmente, quando o fornecimento de penicilina terminou, a condição do paciente foi-
se degradando e ele morreu um mês depois.
As penicilinas, frequentemente combinadas com outros antibióticos, mantêm
importância crucial na quimioterapia antibacteriana, mas podem ser destruídas por
enzimas amidases e β-lactamases (penicilinase; Fig. 51.3). Isso representa a base de um dos
principais tipos de resistência aos antibióticos.
FIG. 51.3 Estruturas básicas de quatro grupos de antibióticos β-lactâmicos e do ácido clavulânico.
As estruturas ilustram o anel β-lactâmico (referenciado como B) e os locais de ação das enzimas
bacterianas que inativam esses antibióticos (A, anel de tiazolidina). São adicionados vários
substituintes em R1, R2 e R3 para produzir agentes com diferentes propriedades. Nos
carbapenemos, a configuração estereoquímica da parte do anel β-lactâmico, aqui apresentado na
cor laranja, é diferente da parte correspondente das moléculas de penicilina e cefalosporina; isso,
provavelmente, é o que explica a resistência às β-lactamases dos carbapenemos. Supõe-se que o
anel β-lactâmico do ácido clavulânico se ligue fortemente à β-lactamase, ao mesmo tempo que o
protege de outras β-lactamases da enzima.
Mecanismo de ação
Todos os antibióticos beta-lactâmicos interferem na síntese do peptidoglicano (Cap. 50;
Fig. 50.3). Depois de se fixarem às proteínas de ligação à penicilina nas bactérias (podem
existir sete ou mais tipos em diferentes organismos), inibem as transpeptidases que
cruzam as cadeias peptídicas ligadas à estrutura do peptidoglicano.
U sos clínicos das penicilinas
• As penicilinas são administradas pela boca ou, no caso de infecções mais graves, por
via intravenosa e, com frequência, combinadas com outros antibióticos.
• Estão reservadas a microrganismos sensíveis e podem (às vezes, é apropriado realizar um teste individual de
sensibilidade, dependendo das condições locais) incluir:
– meningite bacteriana (p. ex., causada por Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilina,
doses altas por via intravenosa;
– infecções ósseas e articulares (p. ex., por Staphylococcus aureus): flucloxacilina;
– infecções da pele e dos tecidos moles (p. ex., por Streptococcus pyogenes ou S. aureus): benzilpenicilina,
flucloxacilina; mordidas de animais: coamoxiclav;
– faringite (por S. pyogenes): fenoxilmetilpenicilina;
– otite média (os microrganismos normalmente incluem S. pyogenes, Haemophilus influenzae): amoxicilina;
– bronquite (infecções variadas comuns): amoxicilina;
– pneumonia : amoxicilina;
– infecções do trato urinário (p. ex., por Escherichia coli): amoxicilina;
– gonorreia : amoxicillina (combinada com probenecida);
– sífilis: benzilpenicilina procaína;
– endocardite (p. ex., por Streptococcus viridans ou Enterococcus faecalis): doses altas por via intravenosa de
benzilpenicilina combinada, por vezes, com um aminoglicosídeo;
– infecções por Pseudomonas aeruginosa : ticarcilina, piperacilina.
Essa lista não é exaustiva. Por vezes, o tratamento com penicilinas inicia-se de forma
empírica, caso se acredite que o microrganismo potencialmente causador é suscetível à
penicilina, enquanto se aguardam os resultados dos testes para identificar os
microrganismos e determinar sua suscetibilidade aos antibióticos.
A ação bactericida final é a inativação de um inibidor de enzimas autolíticas na parede
celular, provocando a lise da bactéria. Alguns organismos, referenciados como
“tolerantes”, possuem enzimas autolíticas deficientes, razão pela qual não ocorre a lise
em resposta ao fármaco. A resistência à penicilina pode derivar de inúmeras causas e é
discutida em detalhes no Capítulo 50.
Tipos de penicilina e atividade antimicrobiana
As primeiras penicilinas foram a benzilpenicilina (penicilina G) e congêneres, incluindo
a fenoximetilpenicilina (penicilina V). A benzilpenicilina é ativa em uma grande
variedade de organismos, representando o fármaco de eleição em muitas infecções (ver
quadro clínico, acima). As principais desvantagens são a má absorção através do trato
gastrointestinal (o que significa que tem de ser injetada) e sua suscetibilidade às β-
lactamases.
As penicilinas semissintéticas, com diferentes cadeias laterais ligadas ao núcleo de
penicilina (em R1, na Fig. 51.3), incluem penicilinas resistentes às β-lactamases (p. ex.,
meticilina,4 flucloxacilina, temocilina) e penicilinas de largo espectro (p. ex., ampicilina,
amoxicilina). As penicilinas de largo espectro (p. ex., ticarcilina, piperacilina) e
antipseudomonas conseguiram superar o problema causado por infecções graves
decorrentes de P. aeruginosa. A amoxicilina e a ticarcilina são, por vezes, combinadas com
o ácido clavulânico, um inibidor das β-lactamases (p. ex., co-amoxiclav). Pivmecilinam é
um pró-fármaco do mecilinam, que também apresenta amplo espectro de ação.
Aspectos farmacocinéticos
A absorção oral das penicilinas varia, dependendo de sua estabilidade em meio ácido e
de sua adsorção às partículas alimentares no intestino. As penicilinas também podem ser
administradas através de injeção intravenosa. Também existem compostos para injeções
intramusculares, incluindo compostos de ação prolongada como a benzilpenicilina
benzatínica, que se revela útil no tratamento de sífilis, uma vez que a Treponema pallidum
é um organismo de desenvolvimento muito lento. Não se administra mais
benzilpenicilina por injeção via intratecal (historicamente usada para tratar meningite),
uma vez que pode causar convulsões.5
As penicilinas são amplamente distribuídas pelo corpo, penetrando nas articulações;
nas cavidades pleural e pericárdica; na bílis, saliva e leite; e através da placenta. Pelo fato
de serem lipoinsolúveis, não penetram nas células dos mamíferos e apenas atravessam a
barreira hematoencefálica se as meninges estiverem inflamadas; nesse caso, podem
atingir concentrações terapeuticamente efetivas no líquído cefalorraquidiano.
A eliminação da maior parte das penicilinas ocorre rápida e majoritariamente nos rins,
sendo 90% através de secreção tubular. A meia-vida plasmática relativamente curta é um
problema no uso clínico da benzilpenicilina, mas, como a penicilina funciona ao impedir
a síntese da parede celular em organismos, a exposição intermitente e não contínua pode
ser uma vantagem.
Efeitos adversos
As penicilinas estão relativamente isentas de efeitos tóxicos diretos (exceto as convulsões
quando administradas por via intratecal). Os efeitos adversos principais são
hipersensibilidade causada pelos compostos degradáveis da penicilina, que se combinam
com as proteínas do hospedeiro e se tornam antigênicos. Erupções cutâneas e febre são
comuns; um tipo tardio de doença do soro ocorre raramente. Muito mais grave é o
choque anafilático agudo, que pode, embora raro, ser fatal. Quando as penicilinassão
administradas oralmente, em especial as de amplo espectro, alteram a flora bacteriana do
intestino. Isso pode estar associado a distúrbios gastrointestinais e, em alguns casos, a
suprainfecções através de outros microrganismos resistentes à penicilina, provocando
problemas como a colite pseudomembranosa (causada por Clostridium difficile, ver a
seguir).
Cefalosporinas e cefamicinas
As cefalosporinas e as cefamicinas são antibióticos β-lactâmicos, inicialmente isoladas a
partir de fungos. Apresentam o mesmo mecanismo de ação das penicilinas.
As cefalosporinas semissintéticas de amplo espectro foram produzidas por meio da
adição de diferentes cadeias laterais em R1 e/ou R2 ao núcleo da cefalosporina (Fig. 51.3).
Esses agentes são hidrossolúveis e relativamente estáveis em meio ácido; variam em sua
suscetibilidade às β-lactamases. Muitas cefalosporinas e cefamicinas estão agora
disponíveis para uso clínico (Tabela 51.2). A resistência a esse grupo de fármacos tem
aumentado devido às β-lactamases codificadas por plasmídeos ou cromossomos. Esse
último está presente em quase todas as bactérias Gram-negativas e é muito mais ativo
nas cefalosporinas hidrolisadas do que nas penicilinas. Em vários organismos, uma
simples mutação pode resultar em elevada produção dessa enzima. A resistência também
ocorre quando há baixa penetração do fármaco como resultado de alterações nas
proteínas da membrana exterior ou de mutações nas proteínas de ligação.
U sos clínicos das cefalosporinas
As cefalosporinas são empregadas no tratamento de infecções causadas por
microrganismos sensíveis a elas. Tal como ocorre com outros antibióticos, os padrões
de sensibilidade variam geograficamente, e o tratamento é, muitas vezes, iniciado de
forma empírica. Podem ser tratados muitos tipos de infecções, incluindo:
• septicemia (p. ex., cefuroxima, cefotaxima);
• pneumonia causada por microrganismos suscetíveis;
• meningite (p. ex., ceftriaxona, cefotaxima);
• infecções do trato biliar;
• infecções do trato urinário (especialmente na gravidez ou nos pacientes que não
respondem a outros fármacos);
• sinusite (p. ex., cefadroxila).
Aspectos farmacocinéticos
Algumas cefalosporinas podem ser administradas oralmente, porém a maioria é
administrada por via parenteral, intramuscular (o que pode ser doloroso) ou intravenosa.
Após absorção, são amplamente distribuídas no corpo e algumas, como cefotaxima,
cefuroxima e ceftriaxona, atravessam o líquido cefalorraquidiano. A excreção é feita
majoritariamente pelos rins, principalmente por secreção tubular, mas 40% da
ceftriaxona é eliminada na bílis.
Efeitos adversos
Podem ocorrer reações de hipersensibilidade muito semelhantes às que ocorrem com as
penicilinas, e pode haver alguma sensibilidade cruzada; cerca de 10% dos indivíduos
sensíveis à penicilina apresentarão reação alérgica às cefalosporinas. Foi reportada
nefrotoxicidade (especialmente com cefadrina), uma vez que existe intolerância ao álcool
induzida pelo fármaco. A diarreia também é comum e pode ser causada pela C. difficile.
Outros antibióticos β-lactâmicos
Os carbapenemos e os monobactamos (Fig. 51.3) foram desenvolvidos para lidar com os
organismos Gram-negativos produtores de β-lactamases resistentes à penicilina.
Carbapanemos
O imipenem, um carbapanemo, atua da mesma forma que outros β-lactâmicos (Fig. 51.3).
Tem um espectro muito amplo de atividade antimicrobiana e é ativo em muitos
organismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios. No entanto, muitos
dos estafilococos “resistentes à meticilina” mostram-se menos suscetíveis, com o
surgimento de espécies resistentes de P. aeruginosa durante o tratamento. A resistência ao
imipenem era baixa, mas tem aumentado devido a certos organismos que agora possuem
genes cromossômicos que codificam as β-lactamases, as quais hidrolisam o imipenem. É
administrado em conjunto com a cilastatina, que inibe sua inativação pelas enzimas
renais. O meropenem é semelhante mas não é metabolizado pelos rins. O ertapenem tem
amplo espectro de ações antibacterianas, mas está autorizado a um número limitado de
indicações. A maioria dos carbapenemos não é oralmente ativa, sendo utilizada apenas
em situações específicas.
Os efeitos adversos são normalmente semelhantes aos de outros β-lactâmicos, e os mais
frequentes são náuseas e vômitos. Pode ocorrer neurotoxicidade com concentrações
plasmáticas elevadas.
Monobactâmicos
O monobactâmico principal é o aztreonam (Fig. 51.3), que é resistente à maioria das β-
lactamases. É administrado através de injeção e tem uma meia-vida plasmática de duas
horas. O aztreonam tem um espectro de atividade incomum e é efetivo apenas contra
bacilos Gram-negativos aeróbios, como as espécies de pseudonomas Neisseria
meningitidis e Haemophilus influenzae. Não tem ação contra organismos Gram-positivos
ou anaeróbios.
Os efeitos adversos são, de forma geral, semelhantes aos de outros antibióticos β-
lactâmicos, porém esse agente não apresenta necessariamente reação imunológica
cruzada com a penicilina e seus subprodutos e, assim, não provoca, normalmente, reação
alérgica em indivíduos sensíveis à penicilina.
Glicopeptídeos
A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo, e a teicoplanina é semelhante, embora
com maior duração de ação. A vancomicina inibe a síntese da parede celular (Cap. 50; Fig.
50.3). É principalmente efetiva contra as bactérias Gram-positivas. A vancomicina não é
absorvida no intestino e é administrada apenas por via oral no tratamento de infecções
gastrointestinais por C. difficile. No caso de uso sistêmico, é administrada por via
intravenosa e tem uma meia-vida plasmática de cerca de oito horas.
O principal uso clínico da vancomicina é no tratamento de MRSA (com frequência,
nesse caso, é o fármaco de último recurso) e em outras infecções graves. Também é
indicada no tratamento de infecções graves por estafilococos em pacientes alérgicos,
tanto às penicilinas quanto às cefalosporinas.
Os efeitos adversos incluem febre, erupções cutâneas e flebite no local da injeção.
Também pode ocorrer ototoxicidade e nefrotoxicidade e, por vezes, reações de
hipersensibilidade.
A daptomicina é um novo antibacteriano lipopeptídeo com um espectro de ação
semelhante ao da vancomicina. É normalmente utilizada, em combinação com outros
fármacos, no tratamento de MRSA.
Agentes antimicrobianos que afetam a síntese das
proteínas bacterianas
Tetraciclinas
As tetraciclinas são antibióticos de largo espectro. Esse grupo inclui tetraciclina,
oxitetraciclina, demeclociclina, limeciclina, doxiciclina, minociclina e tigeciclina.
A ntibióticos β-lactâmicos
São bactericidas porque inibem a síntese do peptidoglicano.
Penicilinas
• A primeira escolha em muitas infecções.
• Benzilpenicilina:
– administrada em injeções, meia-vida curta e é destruída pelas β-lactamases;
– espectro: cocos Gram-positivos e Gram-negativos e algumas bactérias Gram-negativas;
– atualmente, muitos estafilococos são resistentes.
• Penicilinas resistentes às β-lactamases (p. ex., flucloxacilina):
– administradas por via oral;
– espectro: o mesmo da benzilpenicilina;
– atualmente, muitos estafilococos são resistentes.
• Penicilinas de amplo espectro (p. ex., amoxicilina):
– administradas por via oral; são destruídas pelas β-lactamases;
– espectro: o mesmo da benzilpenicilina (embora menos potente); também são ativas
nas bactérias Gram-negativas.
• Penicilinas de espectro ampliado (p. ex., ticarcilina):
– administradas por via oral; são suscetíveis às β-lactamases;
– espectro: tal como ocorre nas penicilinas de espectro amplo; também são ativas nas
pseudomonas.
• Efeitos adversos das penicilinas: majoritariamente, hipersensibilidade.
• Uma combinação de ácido clavulânico e amoxicilina ou ticarcilina é efetiva em
muitos microrganismos produtores de β-lactamases.
Cefalosporinas e cefamicinas
• Segunda escolha para muitas infecções.
• Os fármacos orais (p. ex., cefaclor) são usados nas infecções urinárias.
• Fármacos parentéricos (p. ex., cefuroxima, que é ativa em S. aureus, H.influenzae,
Enterobacteriaceae).
• Efeitos adversos: majoritariamente, hipersensibilidade.
Carbapenemos
• Imipenem é um antibiótico de amplo espectro.
• O imipenem é combinado com a cilastina, que previne sua decomposição nos rins.
Monobactâmicos
• Aztreonam: É ativo apenas nas bactérias aeróbias Gram-negativas e resistente à
maioria das β-lactamases.
V ários agentes antibacterianos que impedem a síntese da
parede ou da membrana celular
• Os antibióticos glicopeptídicos (p. ex., vancomicina). A vancomicina é bactericida e atua
por meio da inibição da síntese da parede celular. É utilizada por via intravenosa no
caso de infecções por estafilococos multirresistentes ou por via oral no caso de colite
pseudomembranosa. Os efeitos adversos incluem ototoxicidade e nefrotoxicidade.
• Polimixinas (p. ex., colistimetato). São bactericidas e danificam as membranas
celulares bacterianas. São altamente neurotóxicas e nefrotóxicas, e apenas são
utilizadas topicamente.
Mecanismo de ação
Depois de serem absorvidas por organismos suscetíveis através de transporte ativo, as
tetraciclinas atuam inibindo a síntese proteica (Cap. 50; Fig. 50.4). As tetraciclinas são
consideradas bacteriostáticas e não bactericidas.
Espectro antibacteriano
O espectro de ação antimicrobiana das tetraciclinas é muito amplo e inclui bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia spp., espiroquetas e
alguns protozoários (p. ex., ameba). A minociclina também é efetiva contra N.
meningitidis e tem sido utilizada para eliminar esse microrganimo da nasofaringe de
indivíduos portadores. No entanto, a resistência generalizada a esses agentes tem
diminuído sua utilidade. A resistência é transmitida principalmente por plasmídeos e,
como os genes que controlam a resistência às tetraciclinas estão intimamente
relacionados com os genes de resistência a outros antibióticos, os microrganismos
podem desenvolver simultaneamente resistência a muitos fármacos.
U sos clínicos das tetraciclinas
• A utilização das tetraciclinas diminuiu devido à resistência generalizada ao fármaco,
mas tem voltado a ser empregada, p. ex., nas infecções respiratórias, uma vez que a
resistência tem retrocedido em virtude de sua utilização reduzida. Boa parte dessa
classe é microbiologicamente semelhante; a doxiciclina é administrada uma vez por
dia e pode ser utilizada em muitos pacientes com deficiência renal. Sua aplicação
(por vezes combinada com outros antibióticos) inclui:
– infecções por Rickettsia e Chlamydia , brucelose, antraz e doença de Lyme;
– como uma segunda escolha útil, por exemplo em pacientes com alergias, em várias infecções (Tabela 51.1),
incluindo Mycoplasma e Leptospira ;
– infecções do trato respiratório (exacerbações da bronquite crônica, pneumonia adquirida na comunidade);
– acne;
– secreção inapropriada do hormônio antidiurético (p. ex., devido a alguns tumores malignos dos pulmões),
causando hiponatremia: a demeclociclina inibe a ação desse hormônio de forma completamente distinta de seu
efeito antibacteriano (Cap. 33).
Aspectos farmacocinéticos
Em geral, as tetraciclinas são administradas oralmente, mas também é possível usar a via
parentérica. A minociclina e a doxiciclina são bem absorvidas oralmente. A absorção da
maior parte das outras tetraciclinas é irregular e incompleta, mas é melhorada na
ausência de alimentos. Como as tetraciclinas são quelantes de íons metálicos (cálcio,
magnésio, ferro e alumínio) que formam compostos não absorvíveis, a absorção é
diminuída na presença de leite, alguns antiácidos e preparações com ferro.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais comuns são distúrbios gastrointestinais causados inicialmente
pela irritação direta e, após, pela modificação da flora intestinal. Podem ocorrer
deficiência de vitaminas do complexo B e superinfecção. Como as tetraciclinas absorvem
Ca2+, são depositadas nos ossos e dentes em crescimento, provocando manchas e, por
vezes, hipoplasia dentária e deformidades ósseas. Por esse motivo, não devem ser
administradas em crianças, mulheres grávidas ou em período de amamentação. Outro
efeito nas mulheres grávidas é a hepatotoxicidade. Também pode ocorrer fototoxicidade
(sensibilidade à luz solar) principalmente com a demeclociclina. A minociclina pode
produzir distúrbios vestibulares (tonturas e náuseas). Doses elevadas de teatraciclinas
podem reduzir a síntese proteica nas células do hospedeiro, um efeito antianabólico que,
eventualmente, resulta em lesão renal. O tratamento prolongado pode provocar
distúrbios da medula óssea.
Cloranfenicol
O cloranfenicol foi originalmente isolado de culturas de Streptomyces. O cloranfenicol
inibe a síntese das proteínas bacterianas ao se ligar à subunidade 50S do ribossomo
bacteriano (Cap. 50; Fig. 50.4).
Espectro antibacteriano
O cloranfenicol tem largo espectro de ação antimicrobiana e é ativo contra
microrganismos Gram-negativos, Gram-positivos e rickettsiae. É um bacteriostático para a
maioria dos microrganismos, mas elimina H. influenzae. A forma de resistência,
provocada por uma acetiltransferase, é mediada por plasmídeos.
U sos clínicos do cloranfenicol
• O uso sistêmico deve ser reservado a infecções graves, em que o benefício do fármaco
se sobrepõe à sua toxicidade hematológica incomum, mas grave. Tais usos podem
incluir:
– infecções causadas por Haemophilus influenzae resistente a outros fármacos
– meningite em pacientes nos quais a penicilina não pode ser utilizada
– febre tifoide, embora ciprofloxacina ou amoxicilina e cotrimoxazol sejam igualmente eficazes e menos tóxicos.
• A utilização tópica é igualmente segura e eficaz nas conjuntivites bacterianas.
Aspectos farmacocinéticos
Administrado oralmente, o cloranfenicol é absorvido rápida e completamente, atingindo
concentração máxima no plasma após duas horas. Também pode ser administrado por
via parenteral. O fármaco é largamente distribuído pelos tecidos e fluidos corporais,
incluindo o LCR; a meia-vida é de aproximadamente duas horas. Cerca de 10% do
cloranfenicol é excretado, inalterado, pela urina, e o restante é inativado no fígado.
Efeitos adversos
O principal efeito adverso do cloranfenicol é a depressão medular grave idiossincrática,
que resulta em pancitopenia (diminuição global dos elementos celulares do sangue) – um
efeito que, embora raro, pode ocorrer mesmo com dosagens baixas em alguns pacientes.
O cloranfenicol deve ser utilizado com muito cuidado em recém-nascidos, com a
monitoração das concentrações no plasma, uma vez que a inativação ou excreção
inadequadas do fármaco podem resultar na “síndrome cinzenta” – vômitos, diarreia,
flacidez, baixa temperatura e cor acinzentada –, resultando em uma taxa de 40% de
mortalidade. Podem surgir reações de hipersensibilidade, bem como distúrbios
gastrointestinais, na sequência da alteração da flora microbiana intestinal.
Aminoglicosídeos
Os aminoglicosídeos são um grupo de antibióicos com uma estrutura química complexa;
são semelhantes entre si na atividade antimicrobiana, nas características
farmacocinéticas e na toxicidade. Os agentes principais são gentamicina, estreptomicina,
amicacina, tobramicina e neomicina.
Mecanismo de ação
Os aminoglicosídeos inibem a síntese das proteínas bacterianas (Cap. 50). Existem vários
locais de ação. A penetração através da membrana celular da bactéria depende
parcialmente do transporte ativo, dependente de oxigênio, por um sistema transportador
de poliaminas (que, por acaso, é bloqueado pelo cloranfenicol), e tem ação mínima contra
microrganismos anaeróbios. O efeito dos aminoglicosídeos é bactericida, sendo realçado
por agentes que interferem na síntese da parede celular (p. ex., penicilinas).
Resistência
A resistência aos aminoglicosídeos vem-se tornando um problema. A resistência ocorre
através de vários mecanismos diferentes, e o mais importante é a inativação por enzimas
microbianas, das quais se conhecem nove ou mais. A amicacina foi considerada um
substrato fraco para essas enzimas, mas alguns microrganismos também podem inativaresse agente. A resistência como resultado da falta de penetração pode ser largamente
ultrapassada pelo uso concomitante de penicilina e/ou vancomicina, a custo do risco de
aumento de efeitos adversos graves.
Espectro antibacteriano
Os aminoglicosídeos mostram-se efetivos contra muitos microrganismos Gram-negativos
e alguns Gram-positivos. São amplamente utilizados contra microrganismos entéricos
Gram-negativos e septicemia. Podem ser combinados com uma penicilina nas infecções
causadas por estreptococos, por Listeria spp. e P. aeruginosa (Tabela 51.1). A gentamicina é
o aminoglicosídeo mais utilizado, embora a tobramicina seja a eleita em caso de
infecções por P. aeruginosa. A amicacina tem um espectro antimicrobiano mais amplo e
pode ser eficaz em infecções por microrganismos resistentes à gentamicina e à
tobramicina.
Aspectos farmacocinéticos
Devido à sua carga positiva, os aminoglicosídeos são altamente polarizados. Não são
absorvidos pelo trato gastrointestinal e, em geral, são administrados via intramuscular
ou via intravenosa. Os aminoglicosídeos atravessam a placenta, mas não a barreira
hematoencefálica, embora seja possível atingir elevadas concentrações nos fluidos
articulares e pleurais. A meia-vida plasmática é de duas a três horas. A eliminação ocorre
totalmente através de filtração glomerular nos rins, sendo que 50 a 60% da dose é
excretada inalterada após 24 horas. Se a função renal estiver comprometida, a
acumulação ocorre rapidamente, resultando em aumento desses efeitos tóxicos (p. ex.,
ototoxicidade e nefrotoxicidade), os quais estão relacionados com a dosagem.
Efeitos adversos
Podem ocorrer efeitos tóxicos graves e relacionados com a dosagem, à medida que o
tratamento for avançando. Os maiores riscos são ototoxicidade e nefrotoxicidade.
A ototoxicidade envolve lesões progressivas, e até mesmo destruição, das células
sensoriais na cóclea e no órgão vestibular do ouvido. Os resultados, normalmente
irreversíveis, podem incluir vertigens, ataxia e perda de equilíbrio no caso de lesões
vestibulares, e distúrbios auditivos ou surdez no caso de lesões na cóclea. Qualquer
aminoglicosídeo pode produzir ambos os tipos de efeitos, porém é mais provável que a
estreptomicina e a gentamicina interfiram na função vestibular e que a neomicina e a
amicacina afetem majoritariamente a audição. A ototoxicidade é potencializada pelo uso
concomitante de outros fármacos ototóxicos (p. ex., diuréticos de ansa; Cap. 29), e a
suscetibilidade é geneticamente determinada através do DNA mitocondrial (Cap. 11).
A nefrotoxicidade consiste em lesões nos túbulos renais e pode ser necessária a
realização de diálise, embora a função renal seja recuperada depois de cessar a
administração. É mais provável que a nefroxicidade ocorra em pacientes com doenças
renais preexistentes ou em condições em que o volume de urina esteja diminuído e o uso
concomitante de outros agentes nefrotóxicos aumente o risco (p. ex., cefalosporinas de
primeira geração, vancomicina). Uma vez que a eliminação se dá praticamente por via
renal, essa ação nefrotóxica pode comprometer a própria excreção e, assim, desenvolver-
se um ciclo vicioso. As concentrações no plasma devem ser regularmente monitoradas e
a dose ajustada em conformidade.
Uma reação rara, porém grave e tóxica, é a paralisia causada por bloqueio
neuromuscular. Em geral, essa reação só ocorre se os agentes forem administrados
simultaneamente com agentes bloqueadores neuromusculares. Resulta da inibição da
recaptação do Ca2+ necessário para a liberação de acetilcolina (Cap. 13).
Macrolídeos
O termo macrolídeo está relacionado com a estrutura – um anel de lactona ao qual se
ligam um ou mais açúcares aminados. Os macrolídeos principais e os antibióticos
relacionados são eritromicina, claritromicina e azitromicina. A espiramicina e a
telitromicina têm pouca utilidade.
Mecanismo de ação
Os macrolídeos inibem a síntese das proteínas bacterianas através do efeito na
translocação ribossômica (Cap. 50; Fig. 50.4). Os fármacos ligam-se à subunidade 50S do
ribossomo bacteriano tal como o cloranfenicol e a clindamicina; qualquer um desses
fármacos pode competir se administrados ao mesmo tempo.
Espectro antimicrobiano
O espectro antimicrobiano da eritromicina é muito semelhante ao da penicilina e é uma
alternativa segura e eficiente para pacientes sensíveis à penicilina. A eritromicina é
efetiva contra bactérias e espiroquetas Gram-positivas, mas não contra microrganismos
Gram-negativos, exceto no caso de N. gonorrhoeae e, em menor escala, H. influenzae. São
também suscetíveis Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. e alguns microrganismos
clamidiais (Tabela 51.1). Pode ocorrer resistência, resultante da alteração controlada por
plasmídeos do local de ligação da eritromicina no ribossomo bacteriano (Cap. 50; Fig.
50.4).
A azitromicina é menos ativa que a eritromicina contra bactérias Gram-positivas,
porém é consideravelmente mais eficaz contra H. Influenzae, e pode ser mais ativa contra
Legionella. Pode ser utilizada para tratar Toxoplasma gondii, uma vez que elimina os
quistos. A claritromicina é tão ativa quanto a eritromicina contra H. influenzae, e seu
metabólito é duas vezes mais ativo. Também é eficaz contra Mycobacterium avium-
intracellulare (que pode infectar pacientes imunologicamente comprometidos e pacientes
idosos com doenças crônicas dos pulmões) e útil no tratamento de lepra e contra
Helicobacter pylori (Cap. 30). Esses macrolídeos são ambos eficazes na doença de Lyme.
Aspectos farmacocinéticos
Os macrolídeos são administrados oralmente ou por via parenteral, embora as injeções
intravenosas possam provocar tromboflebites locais. Difundem-se rapidamente na
maioria dos tecidos, mas não atravessam a barreira hematoencefálica, havendo fraca
penetração no líquido sinovial. A meia-vida plasmática da eritromicina é de cerca de
noventa minutos; a da claritromicina é três vezes mais longa; e a da azitromicina é oito a
16 vezes maior. Os macrolídeos entram e, de fato, estão concentrados nos fagócitos – as
concentrações de azitromicina nos lisossomos dos fagócitos podem ser superiores em
quarenta vezes às apresentadas no sangue – e podem aumentar a eliminação intracelular
das bactérias pelos fagócitos.
A eritromicina é parcialmente inativada no fígado; a azitromicina é mais resistente à
inativação, enquanto a claritromicina é convertida num metabólito ativo. A inibição do
sistema do citocromo P450 por esses agentes pode afetar a biodisponibilidade de outros
fármacos, conduzindo a interações clinicamente importantes, como, por exemplo, com a
teofilina. A principal via de eliminação é através da bílis.
Efeitos adversos
Os distúrbios gastrointestinais são comuns e desagradáveis, mas não são graves.
Também foram relatados os seguintes, com o uso da eritromicina: reações de
hipersensibilidade como erupções cutâneas e febre, distúrbios temporários de audição e
raramente, em tratamentos superiores a duas semanas, icterícia colestática. Podem
ocorrer infecções esporádicas do trato gastrointestinal ou da vagina.
Agentes antimicrobianos que afetam a topoisomerase
Quinolonas
As quinolonas incluem agentes de largo espectro, como ciprofloxacina, levofloxacina,
ofloxacina, norfloxacina e moxifloxacina, bem como ácido nalidíxico, um fármaco de
pequeno espectro utilizado nas infecções do trato urinário. A maioria é fluorada
(fluoroquinolonas). Esses agentes inibem a topoisomerase II (uma DNA girase
bacteriana), a enzima que produz a super-helicoidização negativa do DNA e que permite,
desse modo, a transcrição ou replicação (Fig. 51.4).
FIG. 51.4 Diagrama simplificado do mecanismo de ação das fluoroquinolonas.
[A] Exemplo de uma quinolona (a molécula de quinolona é apresentada em laranja). [B] Diagrama
esquemático (à esquerda) da dupla hélice e (à direita) da superespiral (Fig. 50.6). Em linhas gerais,
DNA girase separa o superespiralamento positivo provocado pelo RNA (não apresentado) e introduz
uma superespiral negativa.
Espectro antibacteriano e uso clínico
Desse grupo, aciprofloxacina é a mais utilizada. Tem largo espectro antibiótico efetivo,
tanto contra microrganismos Gram-positivos quanto contra os Gram-negativos, incluindo
Enterobacteriaceae (bacilos Gram-negativos entéricos), muitos microrganismos resistentes
à penicilina, cefalosporinas e aminoglicosídeos e também contra H. influenzae, N.
gonorrhoeae produtoras de penicilinases, Campylobacter spp. e pseudomonas. No caso dos
microrganismos Gram-positivos, os estreptococos e os pneumococos são apenas inibidos
de forma fraca, havendo grande incidência de resistência aos estafilococos. A
ciprofloxacina deve ser evitada nas infecções por MRSA. Clinicamente, as
fluoroquinolonas são mais aconselhadas no caso de infecções por bacilos e cocos Gram-
negativos aeróbios.6 Surgiram espécies resistentes de Staphylococcus aureus e P. aeruginosa.
A gentes microbianos que alteram a síntese proteica
bacteriana
• Tetraciclinas (p. ex., minociclina). Estes são antibióticos de largo espectro, ativos por
via oral, bacteriostáticos. A resistência tem aumentado. Os distúrbios
gastrointestinais são comuns. Também alteram o cálcio e depositam-se nos ossos em
crescimento. Estão contraindicados em crianças e mulheres grávidas.
• Cloranfenicol. Trata-se de um antibiótico de largo espectro ativo por via oral e
bacteriostático. São possíveis os efeitos adversos graves, incluindo insuficiência da
medula óssea e “síndrome cinzenta”. Deve ser reservado a infecções fatais.
• Aminoglicosídeos (p. ex., gentamicina). Estes são administrados por injeção. São
antibióticos de largo espectro e bactericidas (embora pouco ativos nos anaeróbios,
estreptococos e pneumococos). A resistência tem aumentado. Os principais efeitos
adversos estão relacionados com a nefrotoxicidade e ototoxicidade dependente da
dosagem. Também devem ser vigiados os níveis séricos. (A estreptomicina é um
antituberculoso aminoglicosídeo.)
• Macrólidos (p. ex., eritromicina). Podem ser administrados por via oral e parenteral.
São bactericidas/bacteriostáticos. O espectro antibacteriano é o mesmo da penicilina.
A eritromicina pode causar icterícia. Os novos agentes são claritromicina e
azitromicina.
• Lincosamidas (p. ex., clindamicina). Podem ser administradas por via oral e parenteral.
Podem causar colite pseudomembranosa.
• Estreptograminas (p. ex., quinupristin/dalfopristin). Podem ser administradas em
combinação, através de injeção. São consideravelmente menos ativas quando
administradas em separado. São ativas em várias espécies de bactérias resistentes aos
fármacos.
• Ácido fusídico. Trata-se de um antibiótico de pequeno espectro que atua através da
inibição da síntese proteica. Penetra nos ossos. Os efeitos adversos incluem
distúrbios gastrointestinais.
• Linezolida. Administrado por via oral ou injeção intravenosa. É ativo em várias
espécies de bactérias resistentes a fármacos.
U sos clínicos das fluoroquinolonas
• Infecções do trato urinário complicadas (norfloxacina, ofloxacina).
• Infecções respiratórias por Pseudomonas aeruginosa nos pacientes com fibrose cística.
• Otite externa invasiva (“otite maligna”) provocada por P. aeruginosa.
• Osteomilite crônica por bacilos Gram-negativos.
• Erradicação da Salmonella typhi nos portadores.
• Gonorreia (norfloxacina, ofloxacina).
• Prostatite bacteriana (norfloxacina).
• Cervicite (ofloxacina).
• Antraz.
Aspectos farmacocinéticos
As fluoroquinolonas são bem absorvidas por via oral. Os fármacos acumulam-se em
vários tecidos, principalmente nos rins, próstata e pulmões. Todas as quinolonas estão
concentradas em fagócitos; a maioria não atravessa a barreira hematoencefálica, mas a
ofloxacina sim. Os antiácidos de alumínio e magnésio interferem na absorção das
quinolonas. A eliminação da ciprofloxacina e da norfloxacina é parcialmente feita através
do metabolismo hepático pelas enzimas P450 (as quais podem inibir e, assim, provocar
interações com outros fármacos) e parcialmente através de excreção renal. A ofoxacina é
excretada na urina.
Efeitos adversos
Nos hospitais, podem surgir infecções por C. difficile, mas, para além disso, os efeitos
adversos são pouco frequentes, normalmente ligeiros e reversíveis. As manifestações
mais frequentes são distúrbios gastrointestinais e erupções cutâneas. Além de artropatia
em pacientes jovens, também foram observados sintomas do sistema nervoso central –
dor de cabeça e tonturas – e, com menos frequência, convulsões associadas a patologias
do sistema nervoso central ou ao uso prolongado de teofilina ou fármacos anti-
inflamatórios não esteroidais (AINEs) (Cap. 26).
Existe uma interação clinicamente importante entre ciprofloxacina e teofilina (através
da inibição das enzimas P450), que pode provocar toxicidade devido à teofilina em
pacientes asmáticos tratados com fluoroquinolonas. Esse tópico é abordado em mais
detalhes no Capítulo 28. A moxifloxacina prolonga o intervalo QT do eletrocardiograma e
é amplamente utilizada de acordo com as indicações da FDA (Food and Drug
Administration), como forma de controle positivo nos estudos realizados em voluntários
saudáveis que avaliam os possíveis efeitos dos novos fármacos sobre a repolarização
cardíaca.
A gentes antimicrobianos que alteram a D N A
topoisomerase I I
• As quinolonas interferem com o superespiralamento do DNA.
• A ciprofloxacina tem um espectro antibacteriano alargado, sendo especialmente ativa
em microrganismos coliformes entéricos Gram-negativos, incluindo muitos
microrganismos resistentes a penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosídeos; também
é efetiva contra H. influenzae, N. gonorrhoeae produtora de penicilinases, várias
espécies de Campylobacter e pseudomonas. Há uma grande incidência de resistência
aos estafilococos.
• Os efeitos adversos incluem alterações do trato gastrointestinal. Reações de
hipersensibilidade e, raramente, distúrbios do sistema nervoso central.
Outros agentes antibacterianos menos comuns
Metronidazol
 O metronidazol foi apresentado como um agente antiprotozoário (Cap. 54), mas
também é ativo nas bactérias anaeróbias como Bacteroides, Clostridia spp e alguns
estreptococos. É eficaz na terapia da Pseudomembranous colitis e importante no
tratamento de infecções anaeróbias graves (p. ex., septicemia provocada por doenças
intestinais). Tem ação semelhante à do dissulfiram (Cap. 49), razão pela qual os
pacientes devem evitar bebidas alcoólicas enquanto estiverem sendo tratados com
metronidazol.
Estreptograminas
 A quinupristina e a dalfopristina são peptídeos cíclicos que inibem a síntese
proteica das bactérias ao se ligarem à subunidade 50S do ribossomo bacteriano. A
dalfopristina modifica a estrutura do ribossomo, de modo a promover a ligação de
quinupristina. Individualmente, apresentam atividade bacteriana muito modesta, mas,
quando combinadas entre si, sob a forma de injeção intravenosa, são ativas em muitas
bactérias Gram-positivas. Essa combinação é utilizada para tratar infecções graves,
geralmente quando não são aconselhados outros antibacterianos. Por exemplo, a
combinação se mostra efetiva nos casos de MRSA e Enterococcus faecium resistente à
vancomicina. Na atualidade, não são utilizados no Reino Unido. Ambos os fármacos
são sujeitos inicialmente a metabolismo hepático e, por isso, devem ser administrados
sob a forma de injeção intravenosa. A meia-vida de cada composto é de 1-2 horas.
Os efeitos adversos incluem inflamação e dor no local da infusão, artralgia, mialgia e
náuseas, vômitos e diarreia. Até o momento, a resistência à quinupristina e à
dalfopristina não apresentou grandes problemas.
Clindamicina
 A clindamicina é ativa em cocos Gram-positivos, incluindo muitos estafilococos
resistentes à penicilina e muitas bactérias anaeróbias como Bacteroides spp. Atua da
mesma forma que os macrolídeos e o cloranfenicol (Cap. 50; Fig. 50.4). Para além da
utilização nas infecções causadas por organismos Bacteroides, é empregada no
tratamento de infecções dos ossos e articulações por estafilococos. Também é
administrada topicamente, sob a forma de gotas oculares, nasconjuntivites por
estafilococos e como fármaco antiprotozoário (Cap. 54).
Os efeitos adversos consistem majoritariamente em distúrbios gastrointestinais, de
diarreia a colite pseudomembranosa, causada por uma C. difficile produtora de
toxinas.7
7Também pode ocorrer com penicilinas de amplo espectro e cefalosporinas.
Oxazolidinonas
 De início denominadas de “verdadeiramente a primeira classe de agentes
antibacterianos a chegar ao mercado em várias décadas” (Zurenko et al., 2001), as
oxazolidinonas inibem a síntese proteica das bactérias por meio de um mecanismo
inovador: a inibição da ligação de N-formil-metionina-RNAt ao ribossomo 70S. A
linezolida foi o primeiro fármaco desse grupo a ser apresentado. É ativa em uma
grande variedade de bactérias Gram-positivas, como MRSA, Streptococcus pneumoniae
resistente à penicilina e enterococos resistentes à vancomicina. A linezolida também é
efetiva em alguns anaeróbios como o C. difficile. Os microrganismos Gram-negativos
mais comuns não são suscetíveis a esse fármaco. A linezolida pode ser utilizada no
tratamento da pneumonia, septicemia e infecções da pele e dos tecidos moles. Seu
emprego tem sido restrito a infecções bacterianas graves em que outros antibióticos
tenham falhado e, até o momento, são poucos os casos de resistência.
Os efeitos adversos incluem trombocitopenia, diarreia, náuseas e, raramente, erupções
cutâneas e tonturas. A linezolida é um inibidor não seletivo da monoamino-oxidase e é
preciso tomar as devidas precauções (Cap. 47).
Ácido fusídico
 O ácido fusídico é um antibiótico esteroide de espectro limitado, majoritariamente
ativo nas bactérias Gram-positivas. Atua inibindo a síntese proteica bacteriana (Cap.
50; Fig. 50.4). Tal como ocorre com o sal de sódio, o fármaco é bem absorvido no
intestino e amplamente distribuído nos tecidos. Uma parte é excretada na bílis,
enquanto a outra é metabolizada. É utilizado em conjunto com outros agentes
antiestafilococos na septicemia por estafilococos e largamente empregado em sua
forma tópica nas infecções por estafilococos (p. ex., em gotas ou creme oftalmológico).
Os efeitos adversos, como os distúrbios gastrointestinais, são bastante comuns.
Podem ocorrer erupções cutâneas e icterícia. A resistência ocorre se utilizado de forma
sistêmica como agente único, razão pela qual sempre é combinado com outros
fármacos antibacterianos, quando usado continuamente.
Nitrofurantoína
 A nitrofurantoína é um composto ativo numa variedade de microrganismos Gram-
positivos e Gram-negativos. O desenvolvimento da resistência em organismos
suscetíveis é rara e não existe resistência cruzada. É provável que seu mecanismo de
ação esteja relacionado à sua capacidade de danificar o DNA bacteriano. É
administrada oralmente e rapidamente absorvida no trato gastrointestinal e também
rapidamente excretada pelos rins. Está limitada ao tratamento das infecções do trato
urinário.
Os efeitos adversos, como, por exemplo, os distúrbios gastrointestinais, são
relativamente comuns e podem ocorrer reações de hipersensibilidade da pele e da
medula óssea (p. ex., leucopenia). Também foram relatadas hepatotoxicidade e
neuropatia periférica.
A metenamina tem aplicação clínica semelhante à da nitrofurantoína e apresenta
alguns efeitos adversos similares. Converte-se em formaldeído na presença de urina
ácida.
Polimixinas
 As polimixinas atualmente utilizadas são a polimixina B e o colistimetato.
Apresentam propriedades detergentes catiônicas e alteram a membrana da parede
celular bacteriana (Cap. 50). Têm ação bactericida seletiva e rápida nos bacilos Gram-
negativos, principalmente nas pseudomonas e nos microrganismos coliformes. Não
são absorvidas no trato gastrointestinal. O uso clínico desses fármacos é limitado por
sua toxicidade e está majoritariamente reservado à esterilização do intestino e ao
tratamento tópico dos ouvidos, olhos ou infecções de pele causadas por
microrganismos suscetíveis.
Os efeitos adversos podem ser graves e incluem neurotoxicidade e nefrotoxicidade.
Agentes antimicobacterianos
As principais infecções micobacterianas nos seres humanos são tuberculose e lepra,
infecções crônicas causadas por Mycobacterium tuberculosis e M. leprae, respectivamente.
Outras infecções micobacterianas de menor importância neste livro são causadas por M.
avium-intracellulare (na verdade, dois organismos), que podem atingir alguns pacientes
com AIDS. Um problema específico com as micobactérias é que podem sobreviver nos
macrófagos após a fagocitose, a não ser que essas células sejam “ativadas” por citocinas
produzidas pelos linfócitos Th1 (Caps. 6 e 18).
Fármacos utilizados para tratar tuberculose
Durante séculos, a tuberculose foi uma doença fatal, mas a introdução da estreptomicina
nos finais dos anos 1940, seguida da isoniazida e, nos anos 1960, da rifampicina e do
etambutol revolucionou o tratamento. A tuberculose chegou a ser vista como uma
doença de tratamento fácil, mas, infelizmente, já não o é, e as espécies com maior
virulência ou com resistência a vários fármacos são agora comuns (Bloom & Small, 1998).
Atualmente, provoca mais mortes do que qualquer outro agente isolado, embora as taxas
de infecção estejam decaindo lentamente. Em 2012, a Organização Mundial da Saúde
(OMS) estimou que 8,6 milhões de pessoas tenham contraído a doença e que cerca de 1,3
milhão tenha morrido em decorrência da infecção. Um terço da população mundial (2
bilhões de pessoas) tem o bacilo; desse número, 10% irão desenvolver a doença a certa
altura de sua vida. Os países mais pobres da África e da Ásia carregam o fardo da
doença, em parte devido a uma sinergia sinistra entre as micobactérias (p. ex., M.
tuberculosis, M. avium-intercellulare) e o HIV. Cerca de um quarto das mortes associadas
ao HIV são causadas por tuberculose.
Os tratamentos são liderados pelos fármacos de primeira linha: isoniazida,
rifampicina, rifabutina, etambutol e pirazinamida. Os fármacos de segunda linha
incluem capreomicina, cicloserina, estreptomicina (raramente usada no Reino Unido),
claritromicina e ciprofloxacina. Esses são utilizados para tratar infecções provavelmente
resistentes aos fármacos de primeira linha ou quando os agentes de primeira linha não
podem ser usados devido a reações adversas.
Para diminuir a probabilidade de surgimento de microrganismos resistentes, com
frequência recorre-se ao tratamento combinado de fármacos, o qual, em geral, envolve:
• fase inicial (cerca de dois meses) com uma combinação de isoniazida, rifampicina e
pirazinamida (mais etambutol, no caso de suspeita de se tratar de um microrganismo
resistente);
• segunda fase (cerca de quatro meses) de tratamento com isoniazida e rifampicina; são
necessários tratamentos mais prolongados em pacientes com meningite, problemas
nas articulações, ósseos ou infecção resistente.
Isoniazida
A atividade antibacteriana da isoniazida está limitada às micobactérias. Ela interrompe o
crescimento dos microrganismos em repouso (ou seja, bacteriostáticos), mas pode
eliminar as bactérias que se dividem. A isoniazida penetra livremente nas células dos
mamíferos e, por isso, revela-se eficaz contra microrganismos intracelulares. A isoniazida
é um pró-fármaco que deve ser ativado pelas enzimas bacterianas antes de poder exercer
sua atividade inibitória na síntese dos ácidos micólicos, constituintes importantes da
parede celular específica das micobactérias. Pode ocorrer resistência ao fármaco, pela
penetração reduzida na micobactéria, mas não se verifica resistência cruzada com outros
fármacos tuberculostáticos.
A isoniazida é rapidamente absorvida no trato gastrointestinal e largamente
distribuída através dos tecidos e fluidos corporais, incluindo o LCR. Um ponto
importante é a boa penetração nas lesões tuberculosas “caseosas” (ou seja, nas lesões
necróticas com uma consistência tipo queijo). O metabolismo, que envolve acetilação,
depende de fatores genéticos que determinam se uma pessoa é um acetilador lento ou
rápido do fármaco (Cap. 11); os inativadores lentos apresentam umaresposta terapêutica
melhor. A meia-vida nos inativadores lentos é de três horas, e de uma hora nos
inativadores rápidos. A isoniazida é excretada na urina – uma parte inalterada e outra sob
a forma acetilada ou outra forma inativa.
Os efeitos adversos dependem da dosagem e ocorrem em cerca de 5% dos pacientes,
sendo o mais comum as reações alérgicas cutâneas. Foram reportados outros efeitos
adversos, incluindo febre, hepatoxicidade, alterações hematológicas, artroses e vasculite.
Efeitos adversos que envolvem o sistema nervoso central ou periférico resultam,
majoritariamente, da deficiência em piridoxina e são comuns em pacientes subnutridos,
exceto se essa substância for administrada como forma de prevenção. A isoniazida pode
causar anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato
desidrogenase e diminui o metabolismo de agentes antiepilépticos como fenitoína,
etosuximida e carbamazepina, resultando em aumento da concentração no plasma e
toxicidade desses fármacos.
Rifampicina
A rifampicina (também denominada rifampina) atua através da ligação e da inibição de
RNA polimerase DNA-dependente nas células procarióticas, mas não nas eucaróticas
(Cap. 50). Trata-se de um dos antituberculosos conhecidos mais ativos e também é ativo
na lepra e em grande parte das bactérias Gram-positivas, bem como em muitas espécies
Gram-negativas. Penetra nas células fagocitárias e pode, desse modo, eliminar
microrganismos intracelulares, incluindo o bacilo da tuberculose. A resistência pode
desenvolver-se rapidamente num processo único em que uma mutação cromossômica
modifica o alvo na RNA polimerase DNA-dependente (Cap. 50).
A rifampicina é administrada oralmente e largamente distribuída nos tecidos e fluidos
corporais (incluindo o LCR), conferindo uma tonalidade laranja à saliva, expectoração,
lágrimas e suor. É parcialmente excretada na urina e parcialmente na bílis, uma parte da
qual entra no ciclo êntero-hepático. O metabólito retém a atividade antibacteriana, mas é
mal absorvido pelo trato gastrointestinal. A meia-vida é de 1-5 horas, e torna-se inferior
durante o tratamento devido à indução de enzimas microssômicas hepáticas.
Os efeitos adversos são relativamente pouco frequentes. Os mais comuns são erupções
cutâneas, febre e distúrbios gastrointestinais. Foram reportados danos no fígado
acompanhados por icterícia, que, numa proporção muito pequena de pacientes,
revelaram-se fatais; a função hepática deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento. A
rifampicina pode acelerar o metabolismo das células hepáticas (Cap. 10), resultando em
aumento da degradação de varfarina, glicocorticoides, analgésicos narcóticos, fármacos
orais antidiabéticos, dapsona e estrógenos (razão pela qual se desaconselha o uso de
contraceptivos orais).
Etambutol
O etambutol afeta apenas as micobactérias. É captado por estas e exerce efeito
bacteriostático 24 horas após, provavelmente pela inibição da síntese micobacteriana da
parede celular. A resistência surge rapidamente se for utilizado de forma isolada. O
etambutol é administrado por via oral e é bem absorvido; pode atingir concentrações
terapêuticas no LCR, no caso da meningite tuberculosa. No sangue, é captado pelos
eritrócitos e libertado lentamente. O etambutol é parcialmente metabolizado e excretado
na urina.
Os efeitos adversos são pouco comuns, e o mais significativo é a neurite ótica,
relacionada com a dosagem; há maior probabilidade no caso de função hepática
diminuída. Isso resulta em distúrbios visuais que se manifestam inicialmente por
alteração das cores, em particular do vermelho e do verde, ocorrendo decréscimo
progressivo da acuidade visual. Aconselha-se a vigilância da visão das cores antes e
durante os tratamentos prolongados.
Pirazinamida
A pirazinamida é inativa em pH neutro, mas turbeculostática em pH ácido. É eficaz
contra os microrganismos intracelulares nos macrófagos porque, após a fagocitose, os
microrganismos ficam contidos em fagolisossomos, onde o pH é baixo. O fármaco
provavelmente inibe a síntese de ácidos graxos. A resistência desenvolve-se rapidamente,
mas a resistência cruzada não ocorre com isoniazida. O fármaco é bem absorvido após
administração oral e largamente distribuído, penetrando nas meninges. É excretado
através dos rins, principalmente por filtração glomerular.
Os efeitos adversos incluem gota, associada às altas concentrações de uratos no
plasma. Também foram reportados transtornos gastrointestinais, mal-estar e febre. Os
danos graves, em nível hepático, decorrentes das elevadas dosagens, constituíram
outrora um problema, mas são menos prováveis devido aos tratamentos com baixas
dosagens/períodos curtos que agora são utilizados; no entanto, a função hepática deve
ser avaliada antes do tratamento.
Capreomicina
 A capreomicina é um antibiótico peptídico administrado através de injeção
intramuscular. Os efeitos adversos incluem lesões nos rins e no nervo auditivo, com
consequentes surdez e ataxia. O fármaco não deve ser administrado em combinação
com estreptomicina ou outros fármacos que possam causar surdez.
Cicloserina
 A cicloserina é um antibiótico de largo espectro que inibe o crescimento de muitas
bactérias, incluindo coliformes e micobactérias. É hidrossolúvel e destruída em pH
ácido. Atua através da inibição competitiva da síntese da parede celular bacteriana;
isso acontece ao prevenir a formação da D-alanina e do dipeptídeo D-Ala-D-Ala, o qual
é adicionado à cadeia lateral inicial do tripeptídeo no ácido N-acetilmurâmico, ou seja,
impede a finalização da construção do bloco principal de peptidoglicano (Cap. 50; Fig.
50.3). A cicloserina é absorvida oralmente e distribuída através dos tecidos e fluidos
corporais, incluindo LCR. A maior parte do fármaco é eliminada sob a forma ativa na
urina, mas cerca de 35% dela é metabolizada.
A cicloserina tem efeitos adversos majoritariamente no sistema nervoso central.
Podem ocorrer vários distúrbios, de dores de cabeça e irritabilidade a depressão,
convulsões e estados psicóticos. Seu uso é limitado à tuberculose resistente a outros
fármacos.
F ármacos antituberculosos
Para evitar o surgimento de microrganismos resistentes, empregam-se tratamentos
combinados (p. ex., três fármacos inicialmente e, em seguida, um regime de dois
fármacos).
Fármacos de primeira linha
• A isoniazida elimina as micobactérias que se reproduzem ativamente nas células do
hospedeiro. Administrada por via oral, penetra nas lesões necróticas e também no
líquido cefalorraquidiano (LCR). Os “acetiladores lentos” apresentam boa resposta.
Baixa toxicidade. A deficiência de piridoxina acentua o risco de neurotoxicidade.
Não existe resistência cruzada com outros agentes.
• A rifampicina é um fármaco potente, administrado por via oral, que inibe a RNA
polimerase bacteriana. Penetra no LCR. Os efeitos adversos são pouco frequentes
(mas podem ocorrer lesões graves no fígado). Induz as enzimas hepáticas
metabolizadoras dos fármacos. A resistência pode desenvolver-se rapidamente.
• Etambutol inibe o crescimento das micobactérias. É administrado por via oral e
penetra no LCR. Os efeitos adversos não são comuns, mas pode ocorrer neurite
oftalmológica. A resistência pode desenvolver-se rapidamente.
• A pirazinamida é tuberculostática nas micobactérias intracelulares. Administrada
oralmente, penetra no LCR. A resistência pode desenvolver-se rapidamente. Os
efeitos adversos incluem aumento dos uratos plasmáticos e toxicidade hepática em
dosagens elevadas.
Fármacos de segunda linha
• A capreomicina é administrada por via intramuscular. Os efeitos adversos incluem
danos nos rins e no nervo auditivo.
• A cicloserina é um agente de largo espectro. Inibe a síntese do peptidoglicano
numa fase inicial. Administrada oralmente, penetra no LCR. Os efeitos adversos
alteram principalmente o sistema nervoso central.
• A estreptomicina, um antibiótico aminoglicosídeo, atua através da inibição da
síntese proteica bacteriana. É administrada por via intramuscular. Os efeitos
adversos são ototoxicidade(principalmente vestibular) e nefrotoxicidade.
Fármacos utilizados para tratar a lepra
A lepra é uma das doenças mais antigas conhecidas pelo homem, com suas primeiras
menções em textos anteriores a 600 a.C. O organismo causador é M. Leprae. Trata-se de
uma doença crônica desfigurativa com longa latência. Historicamente, os leprosos foram
colocados no ostracismo e forçados a viver isolados, embora a doença não seja, na
verdade, particularmente contagiosa. Outrora tida como incurável, o aparecimento, nos
anos 1940, da dapsona e, posteriormente, da rifampicina e da clofazimina, nos anos 1960,
mudou completamente a perspectiva sobre a lepra. Atualmente, via de regra, é curável, e
os números globais mostram que as taxas de prevalência da doença baixaram 90% nos
últimos 20 anos, resultado de medidas de saúde pública e de esquemas de múltiplos
fármacos (para impedir eventual ocorrência de resistência aos fármacos) implementados
pela OMS e apoiados por algumas empresas farmacêuticas. A doença foi eliminada em
119 dos 122 países onde era considerada um problema sério de saúde. Em 2012, cerca de
180 mil novos casos foram reportados principalmente na Ásia e na África.
A lepra paucibacilar, caracterizada por uma a cinco lesões cutâneas, é majoritariamente
do tipo tuberculoide,8 sendo tratada durante seis meses com dapsona e rifampicina. A
lepra multibacilar, caracterizada por mais de cinco lesões cutâneas, é majoritariamente do
tipo lepromatoso, sendo tratada durante dois anos no mínimo, com rifampicina, dapsona e
clofazimina.
Dapsona
A dapsona está quimicamente relacionada com as sulfonamidas e, como sua ação é
antagonizada pelo PABA, atua provavelmente através da inibição da síntese do folato
bacteriano. A resistência ao fármaco tem aumentado de forma consistente desde a sua
introdução e, atualmente, recomenda-se o tratamento combinado com outros fármacos.
A dapsona é administrada por via oral; é bem absorvida e amplamente distribuída
através da água corporal por todos os tecidos. A meia-vida plasmática é de 24-48 horas,
mas parte do fármaco permanece no fígado, nos rins (e, de certo modo, na pele e nos
músculos) por períodos mais longos. Existe uma circulação êntero-hepática do fármaco,
mas parte é acetilada e excretada na urina. A dapsona também é empregada no
tratamento da dermatite herpetiforme, uma dermatose crônica pruriginosa associada à
doença celíaca.
Os efeitos adversos ocorrem com bastante frequência e incluem hemólise dos glóbulos
vermelhos (em geral, sem gravidade suficiente para levar a uma anemia grave),
metemoglobinemia, anorexia, náuseas e vômitos, febre, dermatite alérgica e neuropatia.
Podem ocorrer reações lepromatosas (exacerbação das lesões lepromatosas) e, vez ou outra,
uma síndrome potencialmente fatal semelhante à mononucleose infecciosa.
Clofazimina
A clofazimina é um corante com estrutura complexa. Seu mecanismo de ação contra o
bacilo da lepra pode envolver alterações no DNA. Também tem ação anti-inflamatória e é
útil em pacientes em que a dapsona causa efeitos secundários inflamatórios.
A clofazimina é administrada por via oral e acumula-se no corpo, sendo capturada pelo
sistema mononuclear fagocitário. A meia-vida plasmática pode prolongar-se até oito
semanas. O efeito antileprótico é lento e só se torna evidente a partir de seis a sete
semanas.
Os efeitos adversos podem estar relacionados com o fato de a clofazimina ser um
corante. A pele e a urina podem desenvolver uma coloração avermelhada, e as lesões,
uma descoloração negro-azulada. Também podem ocorrer distúrbios relacionados com a
dosagem, como náuseas, tonturas, cefaleias e de natureza gastrointestinal.
F ármacos antileprosos
• Lepra tuberculoide: dapsona e rifampicina (rifampina).
– A dapsona é semelhante à sulfonamida e pode inibir a síntese do folato. É administrada por via oral. Os efeitos
adversos são bastante frequentes e alguns até mesmo graves. A resistência está aumentando.
– Rifampicina (quadro Fármacos antituberculosos).
• Lepra lepromatosa: dapsona, rifampicina e clofazimina.
– A clofazimina é um corante administrado por via oral e pode acumular-se nos
macrófagos através de sequestradores. Sua ação é retardada por seis a sete
semanas e a meia-vida é de oito semanas. Os efeitos adversos incluem pele e urina
avermelhadas e, por vezes, distúrbios gastrointestinais.
Novos fármacos antibacterianos possíveis
Em contraste com as rápidas descobertas e os desenvolvimentos que caracterizaram os
anos “heroicos” da pesquisa sobre os antibióticos, que englobou aproximadamente o
período de 1950-1980 e que produziu praticamente todos os fármacos existentes, esse
fluxo diminuiu desde então; apenas dois antibióticos totalmente novos foram
apresentados nesse período (Jagusztyn-Krynicka & Wysznska, 2008). Ao mesmo tempo, a
resistência tem aumentado, e cerca de metade das mortes por infecções na Europa é
atribuída à resistência aos fármacos (Watson, 2008).9
Em geral, a resistência surge cerca de dois anos após a introdução de um novo agente
(Bax et al., 2000). Numa meta-análise inquietante, Costelloe et al. (2010) concluíram que a
maior parte dos pacientes a quem foram prescritos antibióticos para tratamento de
infecções dos tratos urinário ou respiratório desenvolveu resistência individual ao
fármaco poucas semanas depois, e que essa resistência poderia persistir até um ano após
o tratamento. Cerca de metade do uso de antibióticos é para fins veterinários; não é
apenas a medicina humana que está implicada nesse fenômeno.
A razão do fracasso no desenvolvimento de novos fármacos é complexa e tem sido
analisada em detalhes por Coates et al. (2011), que também avaliaram muitos outros fatos
emergentes de pesquisas acadêmicas e industriais. A mensagem geral é bem deprimente:
destaca-se que será necessário descobrir mais de 20 novas classes de antibióticos nos
próximos 50 anos para combater os desafios causados pelo aumento de resistência aos
fármacos.
Numa nota mais otimista, novos candidatos a antibióticos continuam a ser descobertos
em plantas (Limsuwan et al., 2009) e bactérias (Sit & Vederas, 2008), bem como através de
abordagens químicas da medicina tradicional. Em suma, atualmente os investigadores na
linha de frente desse importante campo recorrem a todas as tecnologias mais recentes
para travar esse combate: a bioinformática, que utiliza a informação derivada do
sequenciamento do genoma, é uma dessas abordagens (Bansal, 2008). A procura por
fatores de virulência bacterianos é promissora (Escaich, 2008). Foram desenvolvidos novos
processos de rastreamento (Falconer & Brown, 2009) que poderão revelar novos alvos, e
uma farmacodinâmica sofisticada veio a ajudar na resolução desse problema (Lister,
2006).
O mundo aguarda, com expectativa, pelos novos avanços.
Referências e leitura complementar
Fármacos antibacterianos
Allington, D. R., Rivey, M. P. Quinupristine/dalfoprist: a therapeutic review. Clin. Ther. 2001; 23:24–44.
Ball, P. Future of the quinolones. Semin. Resp. Infect. 2001; 16:215–224. (Uma boa visão geral sobre essa classe de fármacos)
Blondeau, J. M. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review. Clin. Ther. 1999; 21:3–15. (Boa visão
geral)
Bryskier, A. Ketolides – telithromycin, an example of a new class of antibacterial agents. Clin. Microbiol. Infect. 2000;
6:661–669.
Duran, J. M., Amsden, G. W. Azithromycin: indications for the future? Expert Opin. Pharmacother. 2000; 1:489–505.
Greenwood D., ed. Antimicrobial Chemotherapy, third ed, Oxford: Oxford University Press, 1995. (Um bom manual)
Lowy, F. D. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med. 1998; 339:520–541. (Base da patogênese da infecção por S. aureus,
resistência; referências ampliadas)
Perry, C. M., Jarvis, B. Linezolid: a review of its use in the management of serious gram-positive infections. Drugs. 2001;
61:525–551.
Sato, K., Hoshino, K., Mitsuhashi, S. Mode of action of the new quinolones: the inhibitory action on DNA gyrase. Prog.
Drug Res. 1992; 38:121–132.
Shimada, J., Hori, S. Adverse