Farmacocinética - Absorção

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Eduarda Oliveira | FARMÁCIA 4º PERÍODO 1 0
Introdução
Estuda o caminho percorrido pelo medicamento
no organismo, administração, desintegração,
absorção, distribuição, metabolização e excreção,
seu efeito e mecanismo de ação.
A farmacocinética divide-se em quatro etapas:
⧪ Absorção
⧪ Distribuição
⧪ Metabolização
⧪ Excreção
Fatores que podem influenciar a farmacocinética
Fatores relacionados ao paciente:
➽ Idade
➽ Sexo
➽ Tabagismo
➽ Consumo de álcool
➽ Uso de outros medicamentos
Fatores fisiopatológicos:
➽ Anemias
➽ Disfunção hepática
➽ Doenças renais
➽ Insuficiência cardíaca
➽ Infecções
➽ Queimaduras
➽ Febre
A lipossolubilidade e o tamanho da molécula
são os principais fatores que podem influenciar
a farmacocinética, pois, para produzir efeito, o
medicamento deve atravessar as membranas
plasmáticas.
Devido à permeabilidade seletiva das
membranas, o fármaco com propriedades mais
lipossolúveis têm uma maior facilidade de
absorção.
Fármacos polares são absorvidos através de
proteínas transportadoras.
O tamanho molecular dos fármacos pode
variar entre 100 e 1000.
Absorção
É o processo de passagem do fármaco do seu
local de administração para a circulação
sistêmica, atravessando as membranas
biológicas: epitélio gastrointestinal, endotélio
vascular e membranas plasmáticas.
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A absorção não ocorre em administração
parenteral, pois o fármaco é administrado
diretamente na circulação.
A velocidade e a eficiência da absorção
dependem de dois fatores:
◗ Ambiente onde o fármaco é absorvido;
◗ Características físico-químicas;
◗ Vias de administração (influencia a
biodisponibilidade.
Exceto na via intravenosa, as demais podem
resultar em absorção parcial e menor
biodisponibilidade.
Fase da Biotransformação
Compreende todos os processos que ocorrem
com o medicamento desde sua administração até
sua liberação e absorção, como as propriedades
físico-químicas do fármaco, a forma farmacêutica
e a via de administração afetam a velocidade e a
extensão de absorção do fármaco. Fazem parte
desta fase as etapas de desintegração e a
dissolução do fármaco.
⇒ DESINTEGRAÇÃO
É o processo mediante o qual, o medicamento
em contato com o meio aquoso perde sua forma
e fica dissolvido em suspensão
de partículas sólidas.
Caracterizado como um passo anterior à
dissolução e que pode ser modificada conforme a
forma farmacêutica, ou seja, uma desintegração
muito rápida implica numa rápida dissolução e
altos valores de biodisponibilidade.
◗ Só ocorre em fármacos sólidos.
◗ Depende do grau de compressão, quanto
maior a compressão do medicamento
comprimido, menor será o processo de
desintegração do medicamento.
⇒ DISSOLUÇÃO
Processo em que a substância química se
solubiliza em um solvente. Em meio biológicos a
dissolução se realiza sempre em meio aquoso,
fator prévio para a absorção sistêmica (algumas
substâncias de características lipídicas podem ser
absorvidas por processos de pinocitose, sem
dissolução prévia).
A dissolução está condicionada por fatores
físico-químicos, pH do meio de absorção e
componentes da formulação que modificam a
quantidade dissolvida, velocidade de dissolução
e biodisponibilidade
Mecanismos de Transporte
Devido às características estruturais e funcionais
dos fármacos e membranas, algumas substâncias
são transportadas por alguns mecanismos
especializados.
Difusão Passiva
A favor do gradiente de concentração. O fármaco
atravessa a membrana se movendo da região de
alta concentração para a de baixa concentração.
A difusão passiva não envolve transportador, não
é saturável e apresenta baixa especificidade
estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida
por esse mecanismo.
◗ Canais/Poros Aquosos: utilizados por
fármacos hidrossolúveis.
◗ Bicamada fosfolipídica: fármacos
lipossolúveis (por causa da solubilidade)
◗ Paracelular: passagem de moléculas
através dos poros (espaços) entre as
células apenas de moléculas pequenas e
hidrofílicas, esse tipo de transporte não
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ocorre em locais onde há muitas junções de
oclusão (cérebro), é um transporte que vai a
favor do gradiente de concentração
Os fármacos que atuam no sistema nervoso
atravessam a barreira hematoencefálica via
difusão simples (fármacos devem ser
lipofílicos ou serem transportados por
proteínas)
Difusão Facilitada
Os fármacos entram na célula por meio de
proteínas transportadoras transmembranas
específicas, que facilitam a passagem de
moléculas grandes.
Essas proteínas transportadoras sofrem
alterações conformacionais, permitindo a
passagem de fármacos ou moléculas endógenas
para o interior da célula, movendo-os da área de
maior concentração para áreas de menor
concentração. A favor do gradiente.
Ele não requer energia, pode ser saturado e pode
ser inibido por compostos que competem pelo
transportador
Transporte Ativo
Ele é capaz de mover
fármacos contra um
gradiente de
concentração – através
de proteínas
transportadoras
específicas, com gasto
energético. Esse
processo é saturável. Os
sistemas de transporte ativo são seletivos e
podem ser inibidos competitivamente por outras
substâncias.
A barreira hematoencefálica impede a
absorção de diversos fármacos devido ao
efluxo ativo de diversos fármacos.
Endocitose e Exocitose
Estes tipos de absorção são usados para
transportar fármacos excepcionalmente grandes
através da membrana celular.
◗ ENDOCITOSE: envolve o engolfamento de
moléculas do fármaco pela membrana e seu
transporte para o interior da célula pela
compressão da vesícula cheia de fármaco.
◗ EXOCITOSE: é o inverso da endocitose.
Muitas células utilizam para secretar
substâncias para fora por um processo
similar ao da formação de vesículas.
Ex.: a Vitamina B12 é transportada através da
parede intestinal por endocitose, ao passo que
certos neurotransmissores (ex.: norepinefrina)
são armazenados em vesículas intracelulares
no terminal nervoso e liberados por exocitose.
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Fatores que Influenciam a Absorção
A velocidade e a eficiência da absorção vai
depender, entre outros fatores, da via de
administração.
⇒ FORMA FARMACÊUTICA
O tamanho das partículas e a forma
farmacêutica em que a droga é administrada
influem na facilidade da dissolução. Portanto,
na velocidade de absorção. Fármacos menores
são mais permeáveis.
⇒ CONCENTRAÇÃO DA DROGA
Os fármacos administrados e m soluções
altamente concentradas são absorvidos
mais rapidamente do que aqueles em
soluções de baixa concentração.
⇒ FLUXO SANGUÍNEO
Locais mais vascularizados com um grande
fluxo sanguíneo e área de superfície, têm maior
velocidade de absorção.
⇒ ÁREA DE SUPERFÍCIE
Quanto maior a superfície de contato de um
órgão, maior será a absorção dele. O órgão
com maior área de superfície é o pulmão.
O intestino tem uma superfície cerca de 1000
vezes maior que o estômago, tornando o local
mais eficiente para absorção.
⇒ TEMPO DE CONTATO COM A SUPERFÍCIE DE
ABSORÇÃO
A velocidade de deslocamento ao longo do TGI
pode causar efeitos adversos e má absorção,
fazendo-se necessário de algumas
recomendações de uso para retardo no
transporte do fármaco do estômago para o
intestino e reduzir sua velocidade de absorção.
A presença de alimento no estômago dilui o
fármaco e retarda o esvaziamento gástrico,
quando ingerido alimento antes do fármaco,
isso diminui sua velocidade de absorção.
⇒ SOLUBILIDADE
Fármacos lipossolúveis são mais facilmente
absorvidos, já hidrossolúveis só são absorvidos
nas membranas, quando presentes
mecanismos de transportes específicos ou
canais e poros hidrofílicos.
⇒ POLARIDADE, PH E PKA
A maior parte dos fármacos são bases ou
ácidos fracos presentes e m solução na
forma ionizada e não-ionizada. A ionização
dos fármacos pode reduzir ou aumentar sua
capacidade de permear membranas.
No interior de cada compartimento, a relação
entre substâncias ionizada e não ionizada é
controlada pelo pKa da substância e pelo pH
do compartimento. É esse pH que influencia
diretamente a absorção do fármaco em um
dado compartimento.O pKa (constante de
ionização de substâncias ácidas e básicas)
determina a capacidade do ácido ou da base de
doar ou receber prótons.
◗ Ácido fraco: É uma molécula neutra que se
dissocia reversivelmente em um ânion e um
próton (íon de hidrogênio).
Ex.: Ácido acetilsalicílico.
◗ Base fraca: É uma molécula neutra que
pode formar um cátion por combinação
com um prótons.
Ex.: Pirimetamina
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◗ Fármaco ácido + meio ácido - não ioniza
◗ Fármaco ácido + meio básico - ioniza
◗ Fármaco básico + meio básico - não ioniza
◗ Fármaco básico + meio ácido - ioniza
Geralmente, a forma não-ionizada pode
atravessar a membrana mais facilmente, o
que não acontece com a forma ionizada, pois
apresenta solubilidade lipídica muito baixa,
sendo incapaz de difundir-se através de
membranas, exceto na presença de um
mecanismo específico de transporte,
Por isso, a concentração efetiva da forma
permeável de cada fármaco no seu local de
absorção é determinada pelas concentrações
relativas entre a forma ionizada e não
ionizada.
A lipossolubilidade de uma espécie sem
carga é suficientemente lipossolúvel para
permitir uma rápida difusão através da
membrana, mas existem exceções,
antibióticos aminoglicosídeos, em que
mesmo a molécula sem carga é
insuficientemente lipossolúvel. Isso se
deve à presença de grupos ligantes de
hidrogênio (como as hidroxilas do
componente açúcar dos aminoglicosídeos)
que fazem com que a molécula sem carga
fique hidrofílica.
◗ Drogas lipossolúveis: qualquer droga
apolar (com características lipídicas) e que
possui capacidade de atravessar a
camada lipídica da membrana, pois se
dissolve na gordura. Dessa forma, drogas
lipossolúveis são facilmente absorvidas.
◗ Drogas hidrossolúveis: são drogas com
características hidrofílicas e não possuem
facilidade de passar pela camada lipídica,
devido a sua hidrossolubilidade precisam
de sistemas de transporte específicos ou
canais e poros hidrofílicos que existem na
membrana.
Para ser melhor absorvido, o fármaco deve estar
em sua forma molecular, não ionizada. Um
fármaco, quando ionizado, não passa facilmente
através da barreira lipídica. Portanto, um fármaco
ácido é melhor absorvido quando presente em
um meio com pH ácido e excretado pela urina
com pH básico
No pH básico, o fármaco ácido é ionizado e por
apresentar essa carga elétrica, não possui
capacidade para atravessar a membrana.
◗ Ácido tende a doar prótons e base tende a
receber.
◗ Quando o ph do meio é ácido, há um
aumento de prótons, deslocando o
equilíbrio da reação no sentido de aumentar
a forma ionizada.
◗ Quando o fármaco, em meio ácido, é
absorvido em sua forma molecular, ao
chegar no plasma (um meio básico), a forma
molecular é ionizada, o que impede a volta
do fármaco para o local de administração,
ficando aprisionados e serão levados para o
local de ação.
◗ Como os compartimentos do corpo
possuem diferentes níveis de pH, as
concentrações de de fármacos em
determinados locais será diferente. Isso
justifica o porquê de alguns fármacos serem
mais bem distribuídos em alguns
compartimentos que outros.
⇒ APRISIONAMENTO IÔNICO
É um fenômeno que ocorre quando o fármaco
atravessa a membrana de determinados
compartimentos e sofre ionização, se tornando
incapaz de atravessar outras membranas e
formando um acúmulo desse fármaco em um
compartimento.
◗ Droga ácida se acumula em regiões de pH
básico;
◗ Droga básica se acumula em regiões de
ph ácido
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Barreiras Biológicas
Estruturas que regulam, de modo seletivo, a
passagem de moléculas dos fármacos.
⇒ MEMBRANA PLASMÁTICA
É constituída por um mosaico de moléculas
proteicas em uma bicamada lipídica
(hidrofóbica-in, hidrofílica-out), essas proteínas
são alvos de ligação para ação das drogas e os
lipídios a tornam relativamente impermeáveis às
moléculas polares, ligadas por pontes de
hidrogênio e forças hidrofóbicas
◗ PARTE HIDROFÍLICA (POLAR): possui
afinidade com água e é solúvel em água.
Ficam em contato com a água no meio
extra e intercelular.
◗ PARTE HIDROFÓBICA (APOLAR): no
interior da membrana, não se “misturam”
com a água. Se os fosfolipídios tiverem
caudas grandes, eles podem formar uma
micela (pequena esfera de camada única),
ao passo que tiverem caudas grandes,
podem formar um lipossoma (partícula que
oca com membranas de camada dupla).
Essas bicamadas geralmente são
impermeáveis à moléculas polares e aos
íons e permeáveis às moléculas de drogas
apolares.
⇒ BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
Estrutura que reveste os vasos sanguíneos do
Sistema Nervoso Central, formado por células
endoteliais, pericitos e astrócitos, ela permite que
apenas algumas substâncias cheguem ao
cérebro. Trocas de informações entre os
astrócitos e os neurônios a tornam mais restritas
ou mais permeável.
Entretanto, a inflamação pode romper a
integridade dessa barreira, possibilitando a
entrada no cérebro de substâncias que não
costumam atravessá-la, a penicilina, por
exemplo, pode ser dada pela via intravenosa para
o tratamento da meningite bacteriana, que é
acompanhada de intensa inflamação.
O componente hidrofóbico de uma camada se
torna uma barreira para o transporte de fármacos
◗ Hormônios esteróides
(apolar/hidrofóbico/lipossolúvel) se
difundem facilmente
◗ Muitos fármacos são grandes e polares
tornando o sistema ineficaz, sendo
necessário a ação de proteínas
transmembranas (difusão facilitada ou
transporte ativo) ou ligam-se a receptores
de superfície celular e fazem endocitose.
Substâncias que penetram no SNC:
◗ Drogas apolares;
◗ Lipossolúveis;
◗ Tamanho molecular reduzido;
◗ Elevado coeficiente de partição óleo/água
(Barbitúricos e anestésicos)
Transportadores de Fármacos
Os transportes que ocorrem na presença de
um transportador são o ativo e a difusão
facilitada. Existem diversos transportadores
envolvidos na passagem de fármacos através de
membranas
Transportadores ABC (ATP-Binding Cassette):
São acoplados à hidrólise de ATP (transporte
ativo primário), sempre bombeiam solutos para
fora da célula (efluxo), são importantes para
proteger as células contra o acúmulo de
substâncias tóxicas e o mais importante é a
Glicoproteína-P
Transportadores SLC (Solute Carrier):
Transportadores carreadores solúveis por
transporte ativo secundário ou difusão facilitada
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que podem transportar solutos para dentro
ou fora da célula (influxo ou efluxo).
Na absorção oral, o fármaco administrado
passará pelo suco gástrico (*dependendo do
ph ele pode ser absorvido no suco gástrico) –
imaginar que ele não teve absorção no suco
gástrico* - e precisa chegar ao duodeno. Para
chegar ao duodeno ele dependerá do tempo
de esvaziamento gástrico (tempo que o
estômago leva para que todo o seu conteúdo
seja transportado para o duodeno). Depois do
esvaziamento gástrico, os fármacos na maioria
das vezes serão absorvidos no duodeno *grande
área de circulação*
Efeito de Primeira Passagem
Na administração oral, o fármaco é absorvido no
estômago ou intestino - o qual dependerá do
tempo de esvaziamento gástrico - tornando
obrigatória a passagem pelo fígado, através da
circulação porta - e, consequentemente, uma
porcentagem significativa do fármaco é
metabolizada e normalmente se torna inativa no
epitélio gastrointestinal - devido ao suco gástrico
- ou no fígado, antes que chegue à circulação
sistêmica, o que limita a biodisponibilidade de
alguns fármacos amplamente metabolizados,
fazendo-se necessário a administração de
maiores doses, com mais frequência.
Só após a passagem pelo fígado o fármaco chega
a circulação sistêmica, onde estará disponível
para se ligar ao seu local de ação.
Ao ser absorvido o fármaco cai na corrente
sanguínea, onde pode ser encontrado em três
formas:
Forma livre, parte que seguirá ao tecido alvo;
Ligado à proteínas plasmáticas no sangue;
Ir para depósitos no organismo;
O fármaco ligado à proteínas não tem atividade
biológica, pois não consegue chegar ao local de
ação
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Interação comMedicamentos
A eficácia pode ser alterada de forma:
Reduzida Retardada
Captopril Ácido valpróico
Eritromicina Cimetidina
Isoniazida Paracetamol
Rifampicina Teofilina
Tetraciclina
Varfarina
Aumentada Não Alterada
Carbamazepina Etambutol
Fenitoína Ranitidina
Propanolol Indoprofeno
Diazepam Oxazepam
Locais de Absorção de Drogas
Trato Gastrointestinal
Mucosa Bucal
A circulação de vasos presentes na boca é ligada
à veia jugular, evitando a passagem pelo fígado e
sua ação.
A absorção pela mucosa bucal é muito rápida,
especialmente na área sublingual, parede interna
das bochechas e na base da língua, também evita
a inativação das drogas pelo suco gástrico. Isso
acontece devido a existência de epitélio
estratificado pavimentoso, não queratinizado, e
pela rica vascularização.
Ex.: trinitrina, esteróides (metiltestosterona,
estradiol), nicotina, cocaína, entre outros.
Mucosa Gástrica
Não é um local muito comum, mas também tem a
capacidade de absorver substâncias,
dependendo da velocidade de esvaziamento.
Essa velocidade também controla a absorção no
intestino delgado, local de absorção máxima,
onde são absorvidos a maioria dos fármacos
ingeridos. O tempo de esvaziamento pode variar
de 1 minuto a 4 horas, dependendo do volume,
da viscosidade e natureza do conteúdo gástrico,
da atividade física, posição do corpo e
características físico-químicas das drogas.
A água, pequenas moléculas, não eletrólitos
lipossolúveis e drogas de natureza ácida fraca
são absorvidos pela mucosa gástrica por difusão
passiva.
O meio ácido do estômago diminui a ionização de
ácidos fracos, facilitando a absorção desses
compostos. Ex.: aspirina, fenobarbital.
Já as bases fracas têm sua ionização aumentada
dificultando sua absorção. Ex.: atropina e
nicotina.
Mucosa do Intestino Delgado
É o local com maior área de superfície de
absorção do TGI, podendo aumentar sua área até
cerca de 200 m².
Seu pH varia de acordo com a região. No
duodeno fica entre 4 e 5.
A maioria das drogas são absorvidas por difusão
passiva. Macromoléculas como proteínas e a
toxina botulínica, são absorvidas por pinocitose.
A difusão facilitada transporta moléculas
hidrossolúveis e que se ionizam facilmente, como
os derivados do amônio quaternário.
Mucosa Retal
Eduarda Oliveira | FARMÁCIA 4º PERÍODO 9 0
É utilizada como alternativa para a via oral, no
caso de pacientes inconscientes, ou com
dificuldade de deglutição, quando a droga não é
resistente ao ácido gástrico.
A via retal também evita o efeito de primeira
passagem no fígado, se absorvido pela porção
mediana ou mais baixa.
Trato Respiratório
Alvéolos Pulmonares
Possui uma grande superfície de absorção,
revestida por epitélio pavimentoso simples e alta
vascularização pulmonar, o que torna os alvéolos
excelentes locais de absorção.
Gases e vapores são absorvidos rapidamente,
propriedade aproveitada pelos anestésicos.
Outros fármacos são absorvidos em forma de
aerossol e nebulizações - tratamento para a
asma - contanto que as partículas não
ultrapassem 10𝞵m.
Pele
Não tem alta capacidade de absorção, pode gerar
efeitos sistêmico, mas é normalmente utilizada
com finalidade de um efeito local, devido a sua
principal função de proteção contra substâncias
do ambiente, mas também pode absorver certos
tóxicos como, inseticidas fosforados, nicotina.
Regiões Subcutânea e intramuscular
Nessas regiões, a absorção das drogas é
efetuada pelos capilares sanguíneos e, em menor
escala, pelos linfáticos. A parede é endotelial, e a
absorção é feita principalmente por difusão
simples e filtração.
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