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PAULUS ERIK ODEBLAD Professor Emérito do Departamento de Biofísica Médica, da Universidade de Umea, Suécia. A DESCOBERTA DE DIFERENTES TIPOS DE MUCO CERVICAL / E O METODO DE . ,..., OVULAÇAO BILLINGS PAULUS ANTES DE INICIAR O USO DE QUALQUER MÉTODO NATURAL PROCURE UM INSTRUTOR CREDENCIADO PARA TIRAR TODAS AS SUAS DÚVIDAS SOBRE OS MESMOS, POIS SUA EFICÁCIA DEPENDE DA CORRETA APLICAÇÃO DE TODAS AS REGRAS. ÍNDICE 3 Resumo 5 Apresentação 7 Anatomia e fisiologia 8 O que é o muco? 11 O início da pesquisa 12 A existência de três tipos de criptas e muco diferentes 14 Identificação e descrição dos mucos G, L e S 22 Os mucos G- e G+ 23 Idade, gravidez, anticoncepcionais e microcirurgia 24 O muco P 27 O muco F 35 O papel da vagina 38 Os diferentes tipos de secreções e o Método de Ovulação Billings 38 Dias não-fértis precoces 40 Os dias de possível fertilidade 41 Dias de infertilidade tardios '14 Ciclos anovulatórios , t15 Lactação t15 Doenças e o Método de Ovulação Billings 47 O futuro t17 Agradecimentos PAULUS Gráfica, 1996 Rua Padre Tiago Albcrionc, 290 (São Ciro) 95057-530 Caxias do Sul, RS Título original The Discovery of Different Types of Cervical Mucus and the Billings Ovulation Method. - Bulletin of the Natural Famlly Plannlng Councll of Victoria - Volume 21, number 3, september 1994. - Centro Australiano de Pesquisa e Referência sobre o Método de Ovulação Tradução Lavínia Henderson Cotrim Sandra Helena Rocha da Cruz Revisão Ivone Corbó Lúcia Aparecida Vieira Márcia Helena Vieira Capa Visa Coleção PLANEJAMENTO FAMILIAR • Amar de corpo e alma, Dr. Billings •Como planejar sua família naturalmente com sucesso (folheto) • Planejamento familiar com o método da ovulação, G. Gibbons e D. Santamaria • O método Billings, Ora. E. Billings e A. Westmore • O método da ovulação (o método Billings) folheto • Ensinando o método da ovulação Billings, Ora. Evelyn L. Billings • Sexualidade na contramão, Gerson A. Silva e Maria Celina T. Martins • A descoberta de diferentes tipos de muco cervical e o método de ovulação Billings, Erik Odeblad © PAULUS -1996 Rua Francisco Cruz, 229 04117-091 São Paulo (Brasil) Fax (011) 575-7403 Tel. (011) 572-2362 ISBN 85-349-0682-3 Resumo Introdução e novos aspectos anatômicos e fisiológicos do cérvix e da vagina, bem como uma explicação da bios- síntese e da estrutura molecular do muco. Aqui segue o relato histórico das minhas descobertas dos diferentes tipos de muco. Ao analisar minhas pesqui- sas microbiológicas suspeitei da existência de diferentes tipos de criptas e muco cervical e, em 1959, comprovei a existência destes diferentes tipos. O método para examinar a viscosidade através da ressonância magnética foi aplicado a microamostras de muco extraído da parte externa de diversas criptas. Em 1966, estudos preliminares comprovaram a existência de dois tipos de muco e, em 1977, foram descritos os três tipos - G, L e S. As células do sêmen eram transportadas pelo muco S. O muco L atraía sêmen com ·más-formações e o muco G formava um tampão no canal cervical durante o · período não-fértil. ' Em 1990, um novo tipo de muco - o muco P - também foi identificado. Uma enzima mucolítica que, provavel- mente vinha do ístmo do cérvix, se associava a esse muco e facilitava o movimento de subida das células do sêmen. Ao final de 1993, outro tipo de muco - o muco F - foi iden- tificado. É provável que esse muco seja produzido por células fetais remanescentes na parede do colo uterino. Abaixo são apresentadas e discutidas as variações desses diferentes tipos de muco no decorrer da vida e durante um mesmo ciclo, e sua importância para o Método de Ovulação Billings. 3 Apresentação Estou muito satisfeito em poder apresentar meu estudo sobre os diferentes tipos de secreções do cérvix e sua relação com o Método de Ovulação Billings (Billings et. al, 1972; Billings, 1983; Billings e Westmore, 1992). A principal indicação dos dias férteis durante um ciclo menstrual é o aparecimento e a sensação de uma subs- tância úmida (muco) que emana da membrana epitelial do cérvix. Esse sinal antecede a ovulação e depende do crescimento, no ovário, de um folículo que produz estro- gênio, geralmente seguido pela ruptura e liberação de um óvulo (ovulação). O último dia em que essa substância com características férteis é observada se chama "dia ápice". Em 80% dos ciclos esse é o dia da ovulação. Em cerca de 10% dos ciclo, a ovulação ocorre no dia anterior, e em cerca de outros 10% do ciclo, nos dias após o "dia ápice". Além da secreção cervical há aindá uma maturação e um descamamento das células superficiais da vagina. Tam- bém há algumas contribuições que emanam do ístmo, do endométrio e das trompas.Já foi demonstrado que o fluido peritoneano e o fluido dos folículos durante a ovulação contribuem para o fluxo cervical. Geralmente, nos períodos não-férteis, os fluidos vagi- nais são reabsorvidos pelas bolsas de Shaw, reentrâncias situadas na parte inferior da vagina (Odeblad, 1964). O elemento manganês (Mn) tem um papel importante nesse processo (Rudolfsson e Odeblad, 1971). A proliferação epi- telial pré-ovulatória reduz a r~absorção, e o fluxo do lado externo da vagina aumenta. Como conseqüência, aumenta também a sensação de umidade durante a fase fértil. Sabe-se desde o início do século XX que o ciclo ovaria- no causa variações nas secreções da membrana mucosa do cérvix. Há referências a isso em Billings (1983). Naquela época, acreditava-se que a secreção das glândulas - ou 5 criptas -do cérvix mudavam de forma ao se sincronizar com o curso do ciclo. Desejo informar que as diretrizes elabora- das por John e Evelyn Billings não foram influenciadas pela minha pesquisa. Suas regras continuam válidas. nervos simpáticos canal do isbno ligamento útero-ovariano com vasos linfáticos~ 1misculos d1.1 pe lve vceUbulo Figura 1. Estruturas anatômicas importantes do sistema genital feminino. Os feixes de nervos estão indicados à esquerda e a drenagem linfática à direita. 6 Anatomia e fisiologia Sei que todos conhecem a anatomia e a fisiologia do trato genital feminino, mas quero enfatizar alguns fatos novos (cf. Figuras 1e14). O ístmo é uma parte do útero que se situa entre o corpo e o cérvix, medindo apenas 5-7mm. Suas glândulas produzem um fluido - a secreção Z - que provavelmente contém diversas enzimas. O cérvix tem quatro tipos de criptas diferentes, co- nhecidas como G, L, Se P, que produzem os quatro tipos de muco - G, L, Se P. Além disso, entre as aberturas das criptas há algumas células - as células F - que não são diferenciadas. Essas células produzem o muco F, prova- velmente sem qualquer função fisiológica. Já os tipos de muco G, L, S e P têm funções específicas no processo reprodutivo e são importantes em relação aos sintomas de fertilidade e infertilidade. Há duas bolsas de Shaw na parte distal da vagina (reentrâncias vaginais - Krantz, 1959), que podem absor- ver água e matéria de baixo peso molecular. O manganês tem um papel importante nesse processo. A função dos nervos do cérvix não é bem conhecida. Mesmo assim, sabemos que o neurotransmissor noradre- nalina tem um efeito estimulante na secreção do muco S. Meus estudos mostraram que algumas criptas estão localizadas de forma que dois diferentes tipos de criptas te- nham uma abertura comum (Figura 1). Uma outra variação da anatomia e fisiologia é a fusão de duas criptas vizinhas. As criptas se unem para formai uma única cripta, com duas aberturas. Essa fusão pode acontecer durante a gravidez. O sistema linfático do trato genital, especialmente um dos nódulos linfáticos em cada virilha, tem um papel especial como indicador da ovulação (Figura 1). Isto de- pende, em parte, da conexão entre o ovário e a virilha ao longo de um cordão fibroso chamado o governáculo, du- 7 rante o desenvolvimento inicial do embrião (Figura13a). Esses problemas serão discutidos em outro trabalho. O que é o muco? O muco cervical é produzido pela atividade bios- sintética das células de secreção do cérvix e contém três componentes importantes: ( 1) moléculas do muco; (2) água; (3) compostos químicos e bioquímicos (cloreto de sódio, cadeias de proteínas, enzimas etc.). As moléculas do muco têm duas propriedades impor- tantes: (a) podem se unir para produzir polímeros ou uma ampla rede tridimensional (i.e. um gel); (b) como são glicoproteínas, suas propriedades podem variar bastante. Assim diferentes tipos de muco são produzidos, como por exemplo os mucos G, L, Se P, que formam diferentes cadeias ou tipos de gel. Além disso, outras substâncias - íons, cadeias de proteínas e enzimas - podem alterar a interação das moléculas de muco e, conseqüentemente, suas propriedades biofísicas. O peso molecular do muco é cerca de 70.000 daltons, e acreditamos que deve ser de vários milhões de daltons para gels. A Figura 2 ilustra a estrutura genérica de um gel. .Essas estruturas fazem com que o muco não seja um fluido normal e sim anormal (i.e., não-N eutoniano - Lofdahl e Odeblad, 1980); sua viscosidade não pode ser medida utilizando-se a técnica do fluxo líquido. É, portanto, ne- cessário utilizar outras técnicas, de preferência a Resso- nância Magnética Nuclear, que não lida diretamente com o fluxo, mas que utiliza os movimentos térmicos das moléculas no fluido (James, 1975). Assim como as glicoproteínas secretadas, as células produzem glicoproteínas membranosas, ligadas à mem- brana das células. Essas glicoproteínas tornam possível a 8 identificação imunológica das células. A substância loca- lizada na membrana basal é um produto semelhante, provavelmente secretado pelas células da membrana mucosa, assim como as moléculas de ligação ou adesão das células. Moléculas de Água Moléculas de água Figura 2. Estrutura molecular do muco. 1, aderência iônica; H, aderência de hidrogênio; D, elos de disulfetos; V. aderência de Van de Walls; E, enrosco de moléculas do muco. 9 1 1 1 li 1 Há três grupos de células na membrana mucosa do cérvix: (1) células cilíndricas (colunares) de secreção, que são a maioria; (2) células cilíndricas (colunares) ciliadas; (3) células "de reserva". A origem das células de secreção é conhecida, mas a forma de desenvolvimento dos dois outros grupos de células ainda não foi identificada. As células da membrana mucosa se soltam lentamente e se deslocam com o muco. Novas células surgem para substi- tuí-las. A biossíntense do muco é um processo complexo. As células epiteliais são estimuladas por estrogênio (as célu- las S, L ou P) ou pela progesterona (células G-). O hor- mônio é ligado a um receptor no citoplasma e a seguir é transportado para o núcleo da célula. Em seguida o com- plexo receptor+ hormônio ativa determinadas partes do material genético (DNA), transportado para outro tipo de material genético (RNA) que, por sua vez, leva a mensa- gem genética para o local na célula, onde os aminoácidos são armazenados na seqüência correta para formar o núcleo de proteína da molécula. Moléculas de carboidratos são ligadas, por enzimas, ao núcleo de proteína. É prová- vel que as instruções dadas à célula de como fazer isso sejam diferentes nas células S, L, P e G devi~o a informa- ções que se acumulam nas células durante o seu período de desenvolvimento embrionário. A resposta das células a estímulos de estrogênio e progesterona é relativamente lenta (de uma a várias ho- ras). As células S e P também parecem ter acesso a um mecanismo de resposta muito mais rápido - o estímulo por noradrenalina que age sobre um receptor beta localizado em uma membrana da célula. Essa resposta ocorre, pro- vavelmente, em alguns minutos, e deve ser responsável pela descarga "instantânea" que algumas mulheres sen- tem quando submetidas a alguma grande tensão ou dis- túrbio emocional repentino. 10 Após apresentação de informações básicas, descreve- rei a descoberta dos diversos tipos de muco. O início da pesquisa Minha pesquisa sobre o cérvix começou em 1949, durante meus estudos de microbiologia que enfocavam micoplasmas nos tratos genitais de mulheres saudáveis e doentes. Eu era responsável pelos exames ginecológicos e pela coleta de amostras microbiológicas. Essa pesquisa foi publicada em 1951 e, em 1952 (cfMélen e Odeblad, 1951- 1952). Fizemos algumas observações interessantes nas mulheres saudáveis examinadas durante as fases pré e pós-ovulatórias. (1) Os micoplasmas foram cultivados diversas ve- zes em 5 de 32 mulheres casadas não-grávidas, mas em nenhuma das 13 mülheres virgens ou nas outras 11 mulheres virgens estudadas por Frisk et al.. (1952) (x2 test,P<0.05). Esse re- sultado concorda com a transmissão sexual dos micoplasmas proposta por Dienes et al. (1948). (2) Nas mulheres casadas saudáveis, de 17 culturas, 6 tiveram um resultado positivo na primeira parte do ciclo, mas nenhuma deu resultado po- sitivo na última parte (x2 test,P<0.01), uma indi- cação que o muco pós-ovulatório pode ter um J efeito antimicrobiológico (Bartone Wiesner, 1945; Pommerenke, 1946). Falarei mais acerca disso mais adiante. Durante a coleta das amostras observei variações características no muco durante o ciclo. Também li três trabalhos importantes. O primeiro foi um estudo feito por 11 Esselborn ( 194 7) das variações cíclicas das secreções cervicais. O segundo foi um trabalho realizado por Rydberg (1948) acerca da cristalização do muco cervical. O terceiro foi um estudo de Bloembergen et al. (1948) sobre o novo método de Ressonância Magnética Nuclear para medir a viscosidade. A existência de três tipos de criptas e muco diferentes Já comentei as variações cíclicas das culturas dos micoplasmas. Observamos outra situação interessante: em três mulheres casadas, saudáveis, que não estavam grávidas, os micoplasmas foram recuperados da mesma forma cíclica, apesar do fato de não ser possível que essas mulheres tivessem sido reinfectadas. Se todas as criptas produzem um muco antimicrobiano na fase pós-ovulatória do ciclo todos os micoplasmas morreriam e, portanto, não reapareceriam. Algum tempo depois, em 1952, imaginei que os micoplasmas poderiam sobreviver em criptas ina- tivas secretórias após a ovulação. Para estudar os problemas associados às criptas cervicais, estudei biofísica na Universidade da Califórnia, especializando-me em técnicas de Ressonância Magnéti- ca Nuclear e Radioativação. Após voltar para a Suécia, em 1954, comecei a aplicar esses métodos ao estudo das se- creções das criptas cervicais. No texto abaixo, descrevi apenas a utilização da Ressonância Magnética Nuclear. Os estudos de radioativação confirmaram as conclusões obtidas através da RMN. 12 Em princípio, duas abordagens eram possíveis: (1) estudar o muco intracanalicular através de macroamostras (Figura 3) que eram, possivel- Observação .i;pinnbarkheit fiabilidade s L G p Extração da maior parte do muco do canal cervical Observação, por micróscopio, do muco espalhado e ressecado L p Figura 3. Macroamostra do muco no canal cervical. mente, uma combinação de dois ou mais tipos (Odeblad and.Bryhnm, 1957); (2) estudar o muco obtido de dentro das criptas através de microamostras (Figura 4) (Odeblad, 1966b). 13 O estudo das macroamostras não foi difícil, mas o estudo das microamostras exigiu um equipamento novo, muito preciso, cuja elaboração levou alguns anos. Duran- te esses anos encontrei na literatura médica, certo apoio para a hipótese da existência de diferentes criptas. Obser- vações por Roland (1958) sobre cristalização e por Montgomery (1959) sobre a composição do muco incenti- varam minha pesquisa e, em 1959, apresentei pela pri- meira vez os resultados de exames microscópicos que demonstravam que o muco cervical era composto por vários tipos de muco' diferentes, produzidos por criptas diferentes(Odeblad, 1959). Em 1966 (Odeblad, 1966b) conseguiu provar, através do exame de microamostras, a existência de criptas ("glân- dulas") que respondiam de forma diferente aos mesmos estímulos hormonais. Entre as 70 criptas estudadas, re- gistros por Ressonância Magnética Nuclear e amostras de lâminas indicavam que 38 apresentavam apenas um tipo de muco, com diferentes graus de viscosidade (muita e pouca). 21 microamostras foram contaminadas durante o procedimento de extração. A existência de criptas que apresentavam dois tipos de muco foi comprovada mais tarde e publicada por meu colaborador (Rudolfsson, 1971). É provável que essas criptas tenham duas ramificações, com uma abertura comum (Figura 1), sendo que as rami- ficações têm diferentes funções de secreção. Identificação e descrição dos mucos G, L e S Ao final de 1968, eu já havia identificado e caracteri- zado dois tipos de muco, um com muita viscosidade (G) e outro com pouca viscosidade (E). O muco E era estimulado por estrogênios e o muco G por progesterona. O muco G era produzido nas criptas G e o muco E nas criptas E. 14 Magneto pennanente, com espirais de modulação elétrica • Tempo de rela· xamento "spin- lattice" Tl • Viscosidade da água do muco Figura 5 Medida de preeisão da mudança qulmica da água • 'l'ipo de ligação da água do muco Figura 8 Extração do muco de uma única cripta do colo do útero O muco é transferido para um pequeno tubo de ensaio para micro-RNM Amplificador RF Detector Amplificador OC Gravador • Mudança química dos prótons de mucina Composição química do muco Figura 11 Figura 4. Microamostra do muco numa cripta cervical Também isolamos a fase líquida (ou aquosa 1) do muco. Essa fase foi chamada de secreção B porque era seme- lhante ao soro sangüíneo (Odeblad e Rosenberg, 1968). O componente B é secretado temporariamente de forma excessiva uma hora após a estimulação mecânica do 15 cérvix. Como o muco P (como veremos abaixo), pode transportar enzimas da região do ístmo para baixo no canal cervical. A secreção B será comentada em mais detalhe em um outro trabalho, a ser publicado. A descoberta dos mucos G, L e S foi apresentada pela primeira vez na Universidade de Surrey, Inglaterra, em 1976 e depois, em Rottach-Egern, Estocolmo, Nova Delhi, Seattle e Sydney, Austrália, em 1977. A maioria dos participantes não compreendia como aplicar esses novos conhecimentos. O Dr. Max Elstein, da Inglaterra, aceitou o modelo G-L-S de imediato, mas o Dr. Kevin Rume, de Sydney, Austrália, efetivamente compreendeu o signifi- cado da descoberta. O Dr. Rume fazia parte do grupo Billings. Ele chamou minha atenção para o fato de que o muco G poderia estar presente na fase não-fértil do ciclo menstrual feminino, e que os tipos de muco L e S estariam presentes durante a fase fértil. Também enfatizou que o muco S correspondia com o dia ápice. Foi assim que comecei a participar, colaborar e me envolver com o Método Billings de Ovulação. Seguindo a recomendação do Dr. Rume e mostrei em diversos ciclos de diferentes durações em mulheres de idades diferentes, que a concor- dância era estatisticamente significativa. Essa descober- ta foi apresentada em uma série de conferências em vários países, cidades e universidades, tais como Acapulco, 1982 (publicado em 1983), Melbourne, em 1983 e Paris, 1986 (Odeblad 1987). Diversos estudos (Odeblad et al ., 1984) mostraram que o muco Sera muito fluido (Figura 5), e que as células do sêmen se movimentavam pelo canal muito rapidamen- te nesse tipo de muco, chegando às criptas S em 3-10 minutos. O muco L apresentava uma viscosidade média. A estrutura unitária do muco L atraía células do sêmen com más-formações ou células que se moviam lentamen- te, e essa "filtragem" das células do sêmen era eficaz 16 I~ IL\;, 1·0 1·5 2·0 2·5 3·0 Log Tl (tempo de relaxamento "spin-lattice", prótons de água) - > 100 30 10 3 <- Viscosidade da fase aquosa do muco Água pura Figura 5. Viscosidade das microamostras dos diferentes tipos de muco. ( Odeblad 1985). Já o muco G tem uma grande viscosidade, e forma uma espécie de tampão impenetrável. Se tomarmos uma macroamostra do muco cervical e permitirmos que ele se espalhe numa lâmina de vidro poderemos ver, com o auxílio de um microscópio, alguns desenhos interessantes (Figura 6). O muco L mostra cristais finíssimos, com a forma de folhas retangulares. No muco S vemos cristais com outra configuração - agu- lhas pequenas e estreitas. O muco G não mostrou nenhum cristal, mas apresentou células epiteliais, leucócitos e linfócitos. Essas células têm núcleos abundantes (Figura 7). Estudos através de Ressonância Magnética Nuclear indicam que a água do muco S se associa ao muco e forma uma estrutura que facilita o movimento das células do sêmen para a frente (Figura 8, Odeblad, 196a). 17 // G- Figura 6. Todos os tipos de muco presentes em uma amostra do cérvix obtidos de uma jovem de 18 anos, virgem. A Figura 6 (a ) mostra os tipos L (x 30), G (x 80) e G+ (x 160). Observe que os aumentos são diferentes para os diferentes tipos de muco. A Figura 6 (b) mostra as secreções P6 ( x 80), Pa ( x80), F (x480) e Z (x 320). A secreção F contém alguns leucócitos (células arredondadas) entre as células epiteliais (alongadas), porque um pouco de secreção G se sobrepõe ao 18 muco F. Na imagem da secreção Z podemos ver (à esquerda) que os ~rânulos da enzima tendem a se agregar em estruturas na forma de anéis. A direita os grânulos são absorvidos pelo muco Pa. Observem que os aumentos são diferen- tes nas diferentes fotos. A amostra foi obtida no dia após a ovulação, aproxima- damente 17 horas após a ovulação ocorrer. A mulher era saudável e a grande quantidade de leucócitos e linfócitos na amostra G é um fenômeno normal. 19 Em 1983, tive o privilégio de trabalhar com os Drs. John e Evelyn Billings, em Melbourne, e também com o prof. James Brown e outros pesquisadores do Método de Ovulação. As respostas hormonais dos mucos G, L e S foram estudadas. Observamos que o muco Lera estimu- 20 1 0·502 ppm 0·530 Água ppm Muco G+ -0·502 J.251 ppm -----~ ppm 3·251 ppm Água Figura 8. Espectro de muco S, L e G+ obtido por RMN ampliado comparado com o espectro da água. Esse estudo demonstrou uma ligação por hidrogênio na fase aquosa (A) dos mucos S, L e G+. As ondas H e M são pontos de referência que possibilitam a obtenção dos sinais aquosos com quase total precisão. As mudanças das curvas indicam que 'à água do muco S tem uma pequena resistência a células do sêmen, mas a água do muco G+ tem uma resistência muito maior. lado por níveis médios que aumentavam, e que o muco s era estimulado por altos níveis de estrogênio. Mais tarde, demonstrei que o muco S também era estimulado por noradrenalina. O muco Gera estimulado por progesterona. Na primeira fase não-fértil do ciclo o nível de progesterona é baixo, mas suficiente para estimular as criptas G de forma fraca (muco G-). Após a ovulação, os níveis de 21 11 1 progesterona estão altos e estimulam fortemente as crip- tas G. Nessa fase o muco G é muito denso (muco G+). Geralmente não há nenhuma sensação associada ao muco G, e nos dias da fase não-fértil não há produção de muco.Quando o nível de estrogênio aumenta, o muco L co- meça a ser produzido, causando, no início, uma ligeira sensação de umidade. Mais tarde, quando os níveis de estrogênio estão altos e o muco S está sendo produzido, há uma sensação escorregadia ou de lubricidade (Figura 15), que continua até o dia ápice. Neste dia os níveis de estro- gênio já estão baixandó, mas a atividade do sistema nervo- so simpático semelhante à noradrenalina causa uma esti- mulação do muco S. A Figura 15 mostra as relações tem- porais das diferentes secreções. Após o dia ápice G, o muco é acompanhado por uma volta da sensação seca devido à abundante secreção de progesterona pelo corpo lúteo. Os mucosG- e G+ As duas variações do muco G são produzidas pelas mesmas criptas, dependendo dos níveis de progesterona no sangue. Meus estudos, em Melbourne, mostraram uma correlação positiva entre a quantidade de progesterona e o conteúdo de mucina e a quantidade de células no muco. É provável que o muco G, especialmente o muco G+, con- tenha globulinas antimicrobianas, que deve ser a subs- tância que causou a inativação de micoplasmas nos meus estudos microbiológicos, ao passo que os micoplasmas puderam sobreviver nas criptas L e S que estavam inati- vas na fase pós-ovulatória. É importante reconhecer que há três tipos de células de muco G: (i) células epiteliais, (ii), leucócitos, (iii) linfócitos. Sua proporção varia; geralmente há em torno de 50% de células, epiteliais, 25% de leucócitos e 25% de 22 linfócitos, mas há grandes variações, dependendo de dife- rentes fatores . Algumas mulheres sempre têm muitos linfócitos, outras têm muitos leucócitos. As interleucinas podem ter um papel na presença dos linfócitos e leucócitos (Cannon e Dinarello, 1985). Inflamações locais ou gerais podem influenciar as proporções. As viscosidades do muco G- e G+ são apresentadas na Figura 5 e na Tabela 2. Os dois tipos são impermeáveis às células do sêmen. Em ciclos não-ovulatórios, não há pro- dução do muco G+. Durante a gravidez, o muco G+ é mais viscoso e é chamado de muco Gp (p = pregnancy, ou gravidez em inglês). Idade, gravidez, anticoncepcionais e microcirurgia Nas jovens púberes, as criptas S_.,são bastante nume- rosas. Geralmente são substituídas por criptas L e, na pré-menopausa, a quantidade de criptas S é bastante reduzida. Essa transformação das criptas L->S é um processo normal. Também há uma transformação G-> L. Algumas células de secreção, no portio vaginal, são subs- tituídas pelo epitélio estratificado que avança, de forma centrípeta, até a abertura do cérvix. As transformações L->S e G->L são parcialmente revertidas por altera- ções durante a gravidez, mas podem ser parcialmente aceleradas por anticoncepcionais. Essas circunstâncias podem ser identificadas pela seguinte expressão: uma gravidez rejuvenesce o cérvix em 2-3 anos, mas para cada ano em que se tome anticoncepcionais, o cérvix envelhece um ano. Se uma mulher tomar anticoncepcionais durante 10- 15 anos e os suspende para engravidar, pode ter certa dificuldade. Diversos estudos indicam que a quantidade 23 de criptas S é muito pequena e que, além disso, o canal cervical fica muito estreito. Em tais casos, tentei imitar, através de microcirurgia, o rejuvenescimento que, geral- mente acontece durante a gravidez para permitir que as células S "tomem" as criptas L. Às vezes (em cerca de 40% dos casos) essa microcirurgia não é bem-sucedida. OmucoP Exames de microamostras das criptas, cujas células não puderam "tomar" uma cripta L, apresentaram novos resultados. Os cristais não tinham a forma de agulhas nem extensões retangulares. A ramificação era hexago- nal (Figura 9) e os cristais eram finíssimos. Um novo . exame das lâminas, obtidas durante ciclos completos, indica que esse muco costumava estar presente em maior quantidade durante o dia ápice. Esse novo muco foi chamado de muco P (=pico). Nos anos que se seguiram a 1985 diversas jovens, entre 15 e 22 anos que estudavam na universidade ou no curso secundário quiseram aprender a acompanhar seus ciclos. A maior parte delas também queria um exame ginecológico. Seu muco foi colocado em lâminas e exami- nado. Fiquei surpreso com a grande quantidade de muco P dessas jovens. Eu já havia observado que uma grande área das lâminas ficava coberta pelo muco P, especial- mente no dia ápice, e no dia antes do ápice. Nesses casos as moças descreveram uma sensação de extrema lubri- cidade durante esses dois dias. Após a identificação e caracterização do muco P, em 1990, percebi ao ler publicações médicas, que os cristais desse muco já haviam sido fotografados por diversos autores, como por exemplo Roland (1958) e Rydberg (1948), sendo que esse último descreveu a cristalização do 24 Figura 9. Comparações do muco P6 com o muco Pa em uma amostra espalhada rruma lâmina. No muco P6 os cristais estão presentes com uma forma hexago- nal e de estrela. No muco Pa os cristais se apresentam no feitio de uma pluma ou de forma irregular. muco pela primeira vez. Em 1991, observei (Odeblad, 1994) queomucoPtinhaduasfunções:(i)umaatividademucolítica, com uma variante Pa; (ii) a capacidade de conduzir cé- ' lulas do sêmen das criptas S à cavidade uterina - a varian- te P6. Essas duas variantes são ilustradas na figura 9. Observei ainda que a atividade mucolítica é efetuada por uma enzima associada aos grânulos (esferas) do tamanho de 1 µm de tamanho que aderem ao muco P. Os grânulos têm a capacidade de se agregar e tomar formas 25 ~I anulares ou de estrela (Figuras 6b e 10). Essa secreção granular se chama secreção Z (cf o z de enzima). Essa secreção, produzida pelas glândulas ou criptas do ístmo, provavelmente não varia durante o ciclo e pode conter outras enzimas ou substâncias bioquímicas. Estudos re- centes indicam, porém, que as células Z podem estar presentes no canal cervical propriamente dito. Figura 10. A varredura por Microscopia Eletrônica apresenta uma amostra de muco P6(àesquerda)edemucoP4(àdireita)espalhadasnumalâmina. OmucoP6mostra ramificações hexagonais e alguns grânulos (esferas brancas arredondadas) x 1000. O muco Pa mostra alguns grânulos (esferas escuras arredondadas) x 7500. Fotos tiradas pela Dra. Mikaela Menarguez, Departamento de Biologia Celular, Univer- sidade de Múrcia, Espanha, em colaboração com o autor. A espectometria RMN com prótons indica que os compostos moleculares dos diferentes tipos de muco tam- bém são diferentes (Figura 11). Estudos de microamostras 26 obtidas de diferentes locais no canal cervical, demons- tram que os diferentes tipos de criptas têm "locais prefe- ridos" (Figura 12). Tanto as redes macromoleculares quanto a localização das criptas são, portanto, específicas para cada tipo de muco. OmucoF A análise detalhada de cerca de 600 gráficos, vários dos quais guardados por um período de 2 a 4 anos (no total mais de 12.000 ciclos), mostraram que diversas jovens, . geralmente marcavam diversos dias com marcas amare- las ("dias amarelos") durante a fase não-fértil, apesar de seus exames ginecológicos darem re~ultados absoluta- mente normais. A maior parte dessas jovens eram virgens que jamais haviam tido qualquer infecção genital. Um estudo cuidadoso de suas lâminas mostrou a existência de um muco semelhante ao muco G- ou G+, praticamente sem a presença de leucócitos e linfócitos. Uma aspiração precisa desse muco, mostrou que ele não era produzido nas criptas, mas no epitélio que cobre a parede endocervical entre as aberturas para as criptas (Figura 1). As células que cobrem as paredes do canal são prova- velmente, mais originais ou fundamentais que as células que diferenciam as criptas. Esse pressuposto é reforçado pela observação de que quanto mais jovem a mulher, mais abundante é a quantidade de muco desse tipo. Chamei essa secreção de muco F ( = fundam~ntal) e as células, de células F. A descrição do cérvix maduro e das criptas mostrados nas Figuras 1 e 12, é válida para os anos férteis da mulher saudável. Para entender o cérvix maduro, é importante estudar o desenvolvimento do cérvix durante a vida em- brionária, a infância e a adolescência e também sua regressão durante e após a menopausa. 27 1· 1 'i 1 i So s1 1 S3 _) 1 '"-~p Água->- -1 D 1 2 4 5 ppm Figura 11. Espectometria RMN de próton de cinco tipos de muco cervical - F, P, G+, L e S . Todos os espectros são diferentes, indicando que a composição dos cinco tipos de muco é diferente. 28 •ºat.•(ID O Q • o•. O OÓ 0 1 0 4 00.1 9 o • 0 P Oiihnetro 0 •/ o • 0 90 0 'o o• ao'° dosgrânulos 0.5-2 um oO •011 0o•OO oofo o, x 400 um x 400um x 30um 1. Sub-unidade P 30 um x 20 um x 4 um M.icella de S 3um de diâmetro Microbolsa 8umx 8um x5 um s p l s L .s G Figura 12. Distribuição e Composição macromolecular do muco cervical tipos S, L, G e P também a secreção Z proveniente do ístmo. Há uma grande quantidade de relatórios sobre o desenvolvimento embrionário (p.ex., Davies e Kusuma, 1962; Copplesson et al., 1967 ;: Hiersche, 1970; O'Rahilly, 1973; Forsberg, 1976; Graham, 1976; Pixley, 1976). A seguinte descrição é talvez admissível. Os órgãos urogenitais de um embrião com 8-12 mm de comprimento (Figura 13 a) são bastante semelhantes em ambos os sexos. De cada lado da cavidade abdominal há uma prega - a prega urogenital (UGF) - contendo dois 29 dutos, desde o início cordões sólidos de células, chamados de dutos de Wolffian (W) e de Müller (Mü). O duto .de Wolffian está localizado mais perto do plano médio do corpo e tem três grupos de ramificações horizontais a três órgãos primitivos, denominados pronefros (P), gônada primitiva (Ov) e metanefros (K). Os pronefros logo desa- parecem completamente e a gônada primitiva se desen- volve, virando um testículo ou um ovário. Os metanefros desenvolvem-se e se transformam em rins, deslocando-se para cima, enquanto a gônada desloca-se para baixo. Esse movimento da gônada para baixo, é sustentado por uma estrutura fibrosa chamada gubernáculo (Gu). O testículo desce, consideravelmente, através do canal inguinal em direção ao escroto, enquanto o ovário desce só um pouco, mas conserva a conecção fibrosa via gubernáculo através do canal inguinal com vasos sangüíneos e linfáticos. No homem, o duto de Müller sofre uma regressão, enquanto os dutos de Wolffian se desenvolvem, transfor- mando-se no uas deferens e no epidídimo. Na mulher, os dutos de Wolffian sofrem uma regressão e os dutos de Müller se transformam nas trompas, no útero (com o cérvix) e na parte superior da vagina. Porém, em algumas mulheres, resíduos dos dutos de Wolffian podem ainda estar presentes. No embrião feminino, o gubernáculo e o duto de Müller se cruzam (emx na Figura 13 a) e aderem no ponto de cruzamento. O duto de Müller, acima do ponto de cruzamento, torna-se um tubo. Abaixo do ponto de cruza- mento os dois dutos de Müller se fundem em uma única estrutura, formando o útero e a parte superior da vagina. A parte inferior da vagina (incluindo as bolsas de Shaw) se desenvolve a partir do seio urogenital (UGS). A parte fundida dos dutos de Müller é, desde o início, um cordão de células sólidas, mas ela se liquefaz central- mente e forma o canal cervical com seu revestimento 30 epitelial. Estruturas glandulares são visíveis no cérvix 2- 3 meses antes do nascimento. O epitélio do cérvix é, porém, muito diferente da membrana mucosa madura. Antes do nascimento é composta de duas ou mais camadas de células (Figura 13b ). As células superficiais têm a aparência das células secretoras do cérvix maduro e uma atividade secretória pode ser demonstrada por métodos histoquímicos. (Nonnis-Marzano e Zinelli, 1959). As célu- las basais são claras e transparentes. Reid et al. (1967) propuseram que essas células podem se originar de monócitos que passam através das paredes capilares e se movem para suas posições epiteliais. As células claras ou transparentes estão sujeitas a regressão, e finalmente são encontradas somente em certos lugares. O significado fisiológico dessa distribuição não é conhecido até hoje. Minha sugestão é que essas ilhas de células basais produzem substâncias indutoras, levan- do à diferenciação das células F em·· células P, S, e L (Figuras 13a e 13b ). As primeiras estruturas secretoras podem ser desig- nadas por criptas primordiais G, L, Sou P. Mais tarde, são estimuladas hormonalmente para se desenvolverem e se transformarem nas criptas maduras G, L, Se P (Figura l3b ). Um estímulo transitório, que depende da produção de estrogênio placentário, acontece no último mês antes do nascimento. Após o nascimento, esse estímulo cessa e as criptas atrofiam, "a crise genital do recém nascido" (Courrier, 1945). Novas proliferações começam antes e durante a puberdade. No início, as criptas L, S, e P são estimuladas; após alguns anos as criptas G são estimuladas, por progesterona, quando do início dos ciclos ovulatórios. Os mecanismos através dos quais as células F são transformadas em células G, L, Sou P ainda são desco- nhecidos. Provavelmente, chegar-se-á a uma conclusão através dos estudos da biologia molecular, pela introdu- 31 w N UG S (i) M Ü P r (ii ) (a ) T ec id o co ne ct iv o L ú m en C an al c er vi ca l pr im it iv o F or ro e pi te li a l ~ E sc al a ex pa nd id a (ii i) F or ro e pi te li al ·- - - ·- • - • I ~ - (iv ) w w In d u çã o (b ) C él u la s J tr an sp ar en te s 1~1 _ l ? r ~ - - - - - (i v ) (V ) (v i) (v ii ) E st im u la çã o po c es tr og ên io E st im u la çã o po r es tr og ên io e p ro ge sl er on a + E st rn gé ni o . l ~ f i (v ii i) T ip os d e cé lu la s n a m uc os a c er vi ca J + - - - - - . F ~ .P - - - - F A s F ig ur as 1 3( a) e 1 3( b) i nd ic am , e sq ue m at ic am en te , o de se iÍ vo lv im en to d as c ri pt as c er vi ca is . A f ig ur a 13 (a ) co br e o pe rí od o qu e va i do e m br iã o at é a m et ad e d a ge st aç ão , e a F ig u ra 1 3( b) v ai d a m et ad e d a ge st aç ão a té o f in al d a p u b er d ad e ta rd ia e o ad ul to . O s es tá gi os s ão : (i) e m br iã o co m 8 -1 2 m m d e co m pr im en to , co m 3 5- 40 d ia s de i da de ; (i i) e m br iã o co m 2 7 -3 3 m m d e co m pr im en to , 5 0- 55 d ia s de id ad e; (i ii) c or te lo ng it ud in al d e (i i) e m u m a es ca la e xp an di da ; ( iv ) f et o co m 4 -5 m es es d e id ad e; (v ) fe to 1 -2 m es es a n te s do n as ci m en to , in du çã o co m pl et a; ( vi ) 2- 4 m es es a pó s na sc im en to - cr ip ta s pr im or di ai s; ( vi i) i nf ân ci a, cr ip ta s se cu nd ár ia s; (v ii i) in íc io d a ad ol es cê nc ia : a s cr ip ta s P , S e L s e de se nv ol ve m (i x) f in al d a ad ol es cê nc ia , m at u ri d ad e. A s cr ip ta s G t am b ém s e de se nv ol ve m . O s es tá gi os (v ) a (v i) e ( vi ) a (v ii ) po de m s er e st im ul ad os p el os h or m ôn io s G H , E G F e p el a ti ro xi na . O c ód ig o p ar a o so m br ea m en to in di ca o s di fe re nt es t ip os d e cé lu la s p re se n te s e es tá d o la do d ir ei to d a F ig u ra 1 3( b ). M ü , d ut os d e M ül le r, W , d ut os d e W ol ff ia n ; P r, p ro ne fr os ; O v , o vá ri o pr im it iv o; M e, m et an ef ro s (q ue s e to rn am e m r in s) ; U G F , pr eg a ur og en it al ; U G S , s ei o ur og en it al ; x, p on to d e cr u za m en to d o gu be rn ác ul o (G u) e d ut os d e M ül le r. ·I • 1. ção de células fetais transparentes no grupo de cultura de célula F in vitro. Durante a infância, a membrana mucosa do cérvix é chata ou dobrada, ou algumas vezes granulosa, mas há poucas criptas. Produzem somente quantidades mínimas de muco. As células são provavelmente, mais freqüen- temente células F. Da mesma forma, após a menopausa, as células diferenciadas incomuns e as células F são mais freqüentes, sendo que as células G, L, Se P diferenciadas se esfoliaram ou degeneraram. É provável que o·muco F seja formadopor um excesso de glicoproteínas membranosas das células F que são esfoliadas e visíveis no muco. Leucócitos e linfócitos são raros. Os cristais da secreção F são poucos e, indistintos ou não estão presentes de modo algum e geralmente, os núcleos das células F são somente visíveis em lâminas depois que o muco F seca. Muitas vezes quantidades mínimas de muco Festão misturadas com secreções G, L, Sou P, e os cristais L, Se P estão alterados e formam padrões irregulares. Nas mulheres em idade de reprodu- ção, o muco F chega a 1-4% do muco cervical total (Figura 14b). Já foi proposto por J ost ( 194 7) que poderia haver um fator, mais tarde chamado de substância de inibição de Müller (MIS) ou fator de Jost, que auxilia na regres- são do duto de Müller, no feto masculino. Estudos posteriores (Takahashi et al 1986; Vigier et al 1989) mostraram que o MIS também está presente na mu- lher, e que pode inibir a meiose do oócito na puberdade e reduzir a atividade de aromatase ovariana, um passo bioquímico na bio síntese de estrogênios. No feto mas- culino e em meninos jovens, o MIS promove a descida dos testículos no escroto. Bioquimicamente, o MIS pa- rece ser uma glicoproteína com uma atividade geral "anti-Müller" e "pro-Wolffian". Funcionalmente, é elas- 34 sificada como transformando o fator de crescimento beta (TGF-b). Sugeri que o MIS pode estar envolvido no desenvol- vimento do "sintoma do muco perdido", uma doença rara, mas interessante que foi apresentada em público pela primeira, vez durante o Congresso Anual do Conselho de Planejamento Familiar Natural de Victoria, em Melbour- ne, Austrália. Mulheres nessa condição, freqüentemente procuram ajuda por causa de infertilidade. Suas tabelas revelam que algumas vezes elas perdem seu sintoma do muco, aparentemente devido a um fechamento temporá- rio do osso externo. Isso, por sua vez, se deve à contração dos dois ligamentos sacro-uterinos que contêm feixes musculares estimulados por contraçõe? pelos hormônios estrogênicos. A tensão na contração é mediada para a região do osso externo por cordões fibrosos, remanescen- tes dos dutos de Wolffian, um de cada lado do cérvix. Essas mulheres podem ter outros sinais da atividade "anti-Müller" tais como, quantidade de mucosa cervical e função ovariana prejudicada. O papel da vagina Não só as células do cérvix, mas também as células da vagina produzem um muco que é feito de glicoproteínas membranosas. Na vagina há células intermediárias que podem contribuir para a pres;ença de muco nos dias não- férteis. Uma razão para o aparecimento muito freqüente de um fluxo fora da vagina, durante esses dias é a redução da reabsorção pelas bolsas de Shaw (Figuras 1 e 14). As bolsas estão situadas na parte inferior da vagina, e a contribuição do muco vaginal emana da parte superior. Nesse caso, o resultado do exame ginecológico é bastante 35 w O \ T ro L . M a j. P o c. U re 1 S h a w L . Y a g M ln . A n at om ia R e c 1 C a n . c e rv F as e fé rt il F as e n ão -f ér ti l F ig ur a 14 . A na to m ia c er vi ca l e fl ux o do m uc o e de lí qu id o d u ra n te a s fa se s fé rt ei s e nã o- fé rt ei s do c ic lo . A lo ca li za çã o da s cr ip ta s P , S , L e G e st ão i nd ic ad as b em c om o ta m bé m e st ão a s cé lu la s F ( F ), í st m o (s ec re çã o Z ); C an c er v, c an al c er vi ca l; E n d , en do m ét ri o; L . m aj ., g ra n d e lá bi o; L . m in , pe qu en o lá bi o; O v, o vá ri o; P er , p er ín eo ; Po c. S ha w , B ol sa d e S ha w ; R ec , re to ; S ym , sí nf is e; T ro , t ro m p a; U re , u re tr a; V ag , v ag in a; V es , be xi ga . normal, e um exame citológico mostra mais células inter- mediárias. O exame de uma lâmina pelo microscópio tam- bém mostra quantidades de muco F nas amostras cervicais "expandidas". Normalmente, a reabsorção pelas bolsas de Shaw é reduzida na fase fértil por causa do espessamento do epitélio pré-ovulatório vaginal (Odeblad, 1989). A capaci- dade de reabsorção durante a adolescência pode ser re- tardada, e pode não haver dias secos. Se uma mulher jovem começa a tomar anticoncepcionais a maturação das bolsas é ainda mais retardada. Novos estudos apresenta- rão maiores detalhes sobre o papel da vagina no Método de Ovulação. Tabela 1. Células detectadas em; e estruturas cristalinas de; várias secreções mucosas O, não presente; ( +) presente algumas vezes em pequena quantidade; ++ quantidade moderada; +++ grande quantidade muco Células e cristais observados no muco G- G+ L s P6 Pa F Células Leucócitos ++ +++ (+) o (+) (+) (+) Linfócitos ++ +++ o o o o (+) Células epiteliais ++ +++ o o (+) (+) (+) Células do sêmen 12-24 h após o coito o o + ++ + o o Grânulos enzimáticos + + , + + + +++ + Cristais Retangulares o o +++ o o o o Hexagonais o o o o +++ +++ o Agulhas paralelas o o o +++ o o o Irregular (+) (+) o o o + (+) 37 Os diferentes tipos de secreções e o método de ovulação Billings As características mais importantes dos cinco tipos de secreções de muco são apresentadas nas Tabelas 1e2. As secreções das glândulas do ístmo também são apresen- tadas nessas tabelas. Gostaria de explicar agora o ciclo ovulatório normal baseado em nosso conhecimento desses tipos de muco cervical (Tabela 3). Explicarei a situação em geral, para mulheres maduras de 23-37 anos de idade e explicarei, (através de exemplos), a situação de mulheres jovens de 13-22 anos de idade, bem como de mulheres alcançando a menopausa (38-4 7 anos). Também chama- rei a atenção para alguns fatores que surgem durante a lactação. Dias não-férteis precoces Geralmente, após a menstruação, há alguns dias de secura nas partes genitais fora da vagina, e carimbos (marcadores) marrons que são usados para o registro. O muco G e quantidades mínimas de muco F e fluido vaginal são produzidos (Figura 15). São viscosos e não fluem rapidamente na vagina. Há uma reabsorção ativa nas bolsas de Shaw e todos os fatores contribuem para uma sensação de secura. Algumas vezes, na mulher jovem, o muco F é muito abundante e como os processos de reabsorção ainda não se desenvolveram tem-se a sensa- ção de fragmentação ou secura; nesse caso usam-se carim- bos amarelos. Em mulheres mais velhas uma situação semelhante prevalece, já que a reabsorção diminui após a menopausa. Não só o muco F, mas também contribuições vaginais levam ao uso de carimbos amarelos. A expressão 38 w \O 1 0 0 8 1 6 4 .... . "li 3 6 e ·;. e :;- 2 5 .; 1 8 ~ "" 4 1 o C or d o m ar ca d or S en sa çã o ! 1 i 1 : 1 , i __ i .L W ll i 19 2 0 ;! 1 :u 2 3 2 • •L \ ' l l L I ( ( } ( ( lt C I e-. '1 ' º1~ 1~1 ~1~ 1 .1 [' y . g q g q 'J h i.i b h li ~· X w w w w w d d d d d s s l 1 v l 1 6 1 1 7 1 1 8 1 1 9 I 2 0 1 2 1 1 2 2 I 2 3 I 2 4 1 2 5 1 2 6 I ~ 7 t 2 8 1 2 9 1 3 0 1 , ~l, it l~ 9 9 Y Y 9 9 9 9 9 f d d d d f d d d d d d d ~ - 3 . F ig ur a 15 . C ic lo d e u m a es tu d an te , v ir ge m , d e 15 a n o s d e id ad e. E la s of re u u m a le ve h em o rr ag ia , e u m t ra ta m en to c om á ci do tr an ex âm ic o ( ác id o ca rb ox íl ic o ci cl oh ex an o tr an s- 4- am in oe ti l) r em ed io u o p ro bl em a. E la já e st av a ac o m p an h an d o s eu c ic lo h á al g u n s an os . S ão a p re se n ta d as a n ál is es d os t ip os d e m uc o (S , L , G , P , F ) em l âm in a d e m ic ro sc óp io . O d ia d eov ul aç ão f oi d et er m in ad o p o r p al p aç ão o v ar ia n a re p et id a. E ss e ci cl o te m u m f as e cu rt a de m uc o (5 d ia s) , m as e st av a d en tr o d os l im it es n o rm ai s (5 -1 0 d ia s) c om o in di ca do n a T ab el a 3. C or es d os m ar ca d o re s: r , v er m el h o ; y , a m ar el o; g , m ar ro m ; b , b ra nc o co m m ar ca s p eq u en as (d ia s d e m uc o ); "" = d ia á pi ce ; d ia s 1 e 2 a pó s áp ic e, m ac ad o re s am ar el os -c la ro ; 3 d ia a pó s áp ic e m ar ca d o re s m ar ro m . "Padrão Básico de Infertilidade" é usada por Billings et al (1989) para a situação durante a primeira fase não-fértil antes do início da maturação do folículo, e em outras situações onde há uma ausência ou retardamento do crescimento folicular. Anteriormente, nesse texto, co- menta-se que o Padrão Básico de Infertilidade pode ser tanto: (i) dias secos, indicados por carimbos marrons, (ii) um padrão contínuo do muco sem mudança (carimbos amarelos), ou (iii) um padrão combinado (carimbos mar- rons para dias secos, carimbos amarelos para dias de muco sem alteração). Nessa mesma publicação (Odeblad, 1989) são feitas algumas considerações acerca do papel combinado da vagina e do colo com a descarga vaginal. Em um trabalho futuro essas considerações serão ampliadas à luz de novas descobertas sobre o muco P, o fator mucolítico, o muco F e a secreção B. Os dias de possível fertilidade Níveis aumentados de estrogênio extraem uma se- creção do muco nas criptas L. A reabsorção pelas bolsas de Shaw está reduzida (Figura 14) e começa uma sensação de umidade, viscosidade. Nessa época, usam-se carimbos brancos na tabela. Com freqüência, e sobretudo em mu- lheres jovens, há uma secreção do muco P que tem uma atividade mucolítica (os grânulos); o tampão de muco G é desalojado e expelido. Após 1-3 dias há uma mudança, os altos níveis de estrogênio estimulam as criptas Se há uma sensação de umidade e melado (Odeblad et al. 1986), dependendo da presença do muco L e S. Essa fase é geralmente mais longa em mulheres jovens (Tabela 3) e também em mulheres maduras que já tiveram filhos. A sensação de umidade e de melado é muito mais curta em 40 mulheres atingindo a menopausa ou que tomaram anti- concepcionais por vários anos. O último dia da sensação escorregadia é o dia ápice, que coincide com o dia da ovulação em 80% dos casos. A probabilidade de engravidar nesse dia é maior. É muito importante saber que a quantidade de muco, geralmente não está no seu máximo no dia ápice. A quantidade e também o período são maiores no dia anterior ao ápice. Uma exceção são as mulheres mais idosas. Para elas a fase fértil é muito curta, somente um ou dois dias, e nesse caso, a quantidade e o período são máximos durante o dia ápice. Em mulheres mais jovens, o muco P aumenta mais uma vez, próximo da época da ovulação e a atividade mucolítica idem. Há dois efeitos desse fenômeno: (i) a sensação lubrificante aumenta; (ii) se for desejada a gravidez, ocorre a lise do muco acima das criptas S e os espermatozóides movem-se para cima da cavidade uterina. Algumas vezes, essa sensação lubrificante aumenta- da dura até dois dias em mulheres jovens. Após o dia ápice há 3 dias de fertilidade possível, mas decrescente. Carimbos marrons são usados na tabela, a menos que alguns traços de descarga estejam presentes, quando serão utilizados carimbos amarelo-claros. Dias de infertilidade tardios A fase de infertilidade tardia (Figura 15) começa no quarto dia após ápice. O muco G+ é produzido e forma uma barreira impenetrável no cérvix. Geralmente, a sensação é de secura, e utilizam-se carimbos marrons. Normalmente há uma preponderância de muco G+ e muito menos muco F no cérvix, e a secreção de muco vaginal é mínima. Há uma reabsorção ativa pelas bolsas 41 t!3 T ab el a 2. A lg um as p ro pr ie da de s fí si ca s, q uí m ic as e b io ló gi ca s de v ár ia s se cr eç õe s ce rv ic ai s e de s ec re çõ es d o ís tm o e d a v ag in a C ar ac te rí st ic a T ip os d e M uc o "M uc o do m u co G - G + L s P 6 P a F z V ag in al " L oc al d a T er ço i n fe ri or T er ço i nf er io r T od o o cé rv ix M et ad e Q ui nt o Q ui nt o T od o o cé rv ix O ís tm o V ag in a b io ss fn te se su p er io r su p er io r su p er io r n o cé rv ix E st im ul aç ão N ív el d e N ív el d e pr og es - N ív ei s d e A lt os n ív ei s N ív ei s al to s N ív ei s d e P ro va ve lm en te P ro va ve lm en te N ív ei s d e ho rm on al p ro ge st er on a te ro n a al to : es tr og ên io s d e es tr og ên io : e d ec re sc en te s es tr og ên io s n en h u m ne nh um es tr og ên io e o u tr as ba ix o in te rl eu ci n a 1 m éd io s e n or ad re n al in a es tr og ên io s: d e al to s e ba ix os e au m en ta n d o n or ad re n al in a d ec re sc en te s: m éd io s no ra dr en al i~ a V is co si da de m é d ia re gi st ra d a p el o 11 30 3. 5 1. 3 2. 0 2. 0 7 7 5 R M N : (6 a 1 7) (1 5 a 45 ) (2 .4 a 5 ) (0 .9 a 2 .2 ) ( 1 .4 a 3 ) (1 .4 a 3 ) (2 a 1 1) (2 a 1 1) (2 a 1 0) (i nt er va lo d e 95 % ); V is co si da de P ou ca o u ap ar en te M ui ta M ui ta M éd ia F lu íd a F lu íd a F lu id a · M éd ia M éd ia m éd ia F un çã o da B ar re ir a ao B ar re ir a ao A tr ai L ev a o L ev a A b so rv e a N en h u m a N en h u m a su bi da d os av an ço d os av an ço d os es pe nn at o: W id es es p er m a es p er m at oz ói d es se cr eç ão fu nç ão fu nç ão es p er m a t o- es p er m a t o- es p er m a t o- m al -f or m ad os n or m al n or m ai s d as Z e r ea li za a co n h ec id a co n h ec id a zó id es zó id es zó id es à s cr ip ta s cr ip ta s p ar a m u có li se ci m a P re se n ça P ri m ei ra f as e S eg u n d a fa se F as e fé rt il F as e pr é- In íc io e f in al In íc io e f in al D u ra n te t od o D u ra nt e to do F a se n ão - d u r a n te n ão -f ér ti l n ão .f ér ti l ov u la tó ri a d a fa se f ér ti l d a fa se f ér ti l o ci cl o o ci cl o fé rt il o ci cl o e d ia á p ic e S en sa çã o da S ec a S ec a M ol ha da , M ol ha da , N o di a áp ic e, S ol ta o ta m pã o. M el ad a M ol ha da E sc am an d o vu lv a m el ad a lu br if ic ad a m u it o m ol h ad a M ol ha da e lu br if ic ad a e m u it o lu br if ic ad a T em po 24 h or as 36 h or as 5 h or as 5 h or as 15 h or as 15 h or as 24 h or as - 36 h o ra s ap ro xi m ad o p ar a m u có li se Tabela 3. As fases dos ciclos ovulatórios normais explicados em termos de quantidade de secreções do muco cervical para mulheres com idades entre 13 e 22, 23 e 37, e 39 e 47 anos (+) 0,5 a 1,5%; O,< 1% + 2 a 6%; ++ 7 a 30 %, +++ > 31%* Fase do ciclo Duração média (dias) Muco presente(%) (Intervalo 95% ) p s L F G Mulheres entre 13 e 22 anos Menstruação 4.5 Primeiros dias não-férteis 8 (2 a 13) o o + + +++ Dias de possível fertilidade 7.5 (5 a 10) Início (dias úmidos e melados) ++ o ++ o O,+** 1 o + +++ o o 1 + ++ +++ o o Dia ápice (muito escorregadio) ++ ++ +++ o o Dia1 pós-ápice 1 + (+) = (+) ++ Dia 2 pós-ápice 1 o o o o +++ Dia 3 pós-ápice 1 o o o o +++ Ciclo inteiro 8 (6 a 14) o o o + +++ Mulheres entre 23 e 37 anos Menstruação 4 Primeiros dias não-férteis 6 (4 a 10) o o + o +++ Dias de possível fertilidade 6 (4 a 8) Início (dias úmidos e melados) + o ++ o O,+** 1 o + +++ o + 1 o ++ +++ o o Dia ápice (muito escorregadio) + +++ +++ o o Dia 1 pós-ápice 1 + o + o +++ Dia 2 pós-ápice 1 o o o o +++ Dia 3 pós-ápico 1 o o o o +++ Ciclo inteiro 10 (~a 14) o o o o +++ Mulheres entre 38 e 47 anos Menstruação 5.5 Primeiros dias não-férteis 5.5 (2 a 9) o o o + +++ Dias de possível fertilidade 3.5 (1a 5) Início (dias úmidos e melados) o o ++ o + 1 o o +++ o o 1 o + +++ o o 43 Dia ápice (muito escorregadio) + ++ +++ o o Dia 1 pós-ápice 1 o o + o +++ Dia 2 pós-ápice 1 o o o + +++ Dia 3 pós-ápice 1 o o o + +++ Late infertile dias 10.5 (8 a 16) o o o + +++ Ciclo inteiro de Shaw e a situação é muito semelhante à da primeira fase de infertilidade. Em algumas ocasiões - raras - algum muco viscoso ou descarga vaginal pode fluir; utiliza-se um carimbo amarelo na' tabela. No primeiro dia após ápice é comum achar numa lâmina os tipos de muco G, L, S, P e F , bem como a secreção Z, especialmente em mulheres Jovens. Ciclos anovulatórios Esses ciclos variam enormemente. Freqüentemente, há uma regressão de um folículo por uma semana e secreção cervical assemelha-se à situação nos primeiros dias de infertilidade. No dia após o folículo alcançar seu tamanho máximo, todos os tipos de muco são visíveis na lâmina do microscópio (Figuras 6a e 6b ). Algumas vezes, o folículo persiste por 2-3 semanas após a regressão começar; em outros períodos, a regressão é muito rápida, até 2-3 dias antes da menstruação. 44 Lactação Alguns meses após o nascimento um número muito pequeno de folículos começa a crescer. Mas eles não alcançam a maturidade. Durante essas tentativas, o au- mento e a redução dos níveis de estrogênio são evidentes, e dias úmidos são detectados. No final, um nível de estrogênio é suficiente para levar à maturação e ovulação quando do dia ápice. É importante que esses eventos sejam explicados pelo professor. Eu tive acesso apenas a um pequeno número de amostras obtidas durante a amamentação. Mas parece notável que haja uma grande quantidade inesperada de muco, durante o retorno de um episódio de crescimento do folículo, não levando à maturação. Essa questão deverá ser investigada futuramente. Doenças e o método de ovulação Billings Esse é um assunto muito amplo, e só posso citar alguns exemplos. As doenças podem ser gerais ou específicas Doenças gerais Anemias - Anemias são geralmente acompanhadas por uma quantidade aumentada de muco L e S. Após tratamento, esses sintomas cessam. Asma - Essa doença não altera as secreções, mas tratamentos onde usam-se medicamentos semelhantes à adrenalina, levam a um aum~nto da sensação de lubrifi- cação. Icterícia - A icterícia é acompanhada por um mau- funcionamento do fígado, inclusive do metabolismo dos hormônios esteróides. Irregularidades na menstruação e na secreção de muco são comuns. 45 Doenças específicas Infiamação do Cérvix e da Vagina -Essas doenças são acompanhadas por uma descarga e alterações elevadas na qualidade de fluxo. Fases férteis e não-férteis são, algumas vezes, indistinguíveis. Após tratamento, essa 1 1 imprecisão melhora. Anticoncepcionais - É muito freqüente aparecerem complicações devido ao uso de anticoncepcionais. A não- fertilidade após seu uso por 7-15 anos é um problema muito sério. As criptás S são muito sensíveis à estimulação normal e cíclica por estrogênios naturais, e os anticoncep- cionais causam a atrofia dessas criptas. A fertilidade é prejudicada, já que o movimento do espermatozóide até o canal, é reduzido. O tratamento é difícil. Em alguns casos, um tratamento hormonal é possível. Em outros casos não- tratáveis, tenho tentado reconstruir as criptas S através de microcirurgia, com resultados aceitáveis, mas o trata- mento é difícil, e consome tempo. Como já foi mencionado, *As anotações semi-quantitativas O, (+), +, ++ e +++ tem o mesmo significado que na Tabela 1, ou seja: O, não presente; (+)algumas vezes presente em pequenas quantidades; ++ quantidade moderada, +++ grande quantidade. Eles são importantes para o diagnóstico médico de, por exemplo, a causa de infertilidade. Para a mulher colocar na tabela a sensação qualitativa na vulva é muito importante, e para isso são utilizados marcadores coloridos (veja Figura 15) e trabalhos suplementares. ++ algumas vezes um tampão 46 um estudo cuidadoso de microcirurgia sem sucesso levou à descoberta das criptas P e do muco P. O futuro Acredito que as secreções principais do cérvix Jª foram identificadas e caracterizadas. Mesmo assim espe- ram-se ainda várias novas descobertas, especialmente as enzimas produzidas no ístmo do cérvix. Outro campo importante é o dos mecanismos celulares envolvidos na diferenciação e proliferação das células do muco no cérvix do feto. Os processos de reabsorção dos fluidos vaginais constituirá objeto para investigação posterior ao nível de biologia molecular. Sabemos que o Método de Ovulação Billings tem sido usado por, provavelmente, mais do que 50 milhões de mulheres e famílias no mundo, mas também sabemos que muitas mulheres tem dificuldade em aplicá-lo. Hoje, mu- lheres jovens estão sob uma pressão cada vez maior para tomarem anticoncepcionais e outros contraceptivos hor- monais (injetáveis, DIU's com progesterona ou implantes). Para responder a essas pressões é necessário conhecer e entender a fisiologia cérvico-vaginal da adolescente. As- sim, seremos capazes de tratar de mulheres jovens de modo que elas não sejam iludidas e, por causa disso deixem de usar o Método de Ovulação Billings. Elas irão superar as dificuldades e usar o método pelo resto de suas vidas. Também é importante a propagação do Método de Ovula- ção para a próxima geração de mulheres e famílias Agradecimentos Gostaria de agradecer em particular a meus colabo- radores, o Professor Axel lngelman-Sundberg e o Dr. Bertil Melén, de Estocolmo; Astrid Hõglund, Unto 47 1r • Leppãnen, Carin Rudolfsson-Asberg, Carol Sjorgren e Lena Bergstrõm, de Umea; os Doutores John e Evelyn Billings, Professor James Brown e Mrs Kath Smyth, de Melbourne, além do Dr. Kevin Rume, de Sidney. Gostaria também de agradecer a ajuda dada a mim pela minha família e agradecer à Dra. Mikaela Menarguez-Carreno da Universidade de Múrcia, Espanha, pelo trabalho de microscopia eletrônica, assim como à Sra. Susan Freyer de Calgary, Canadá, pela tradução de trabalhos do fran- cês para o inglês. Também gostaria de expressar meus agradecimentos ao Professor Lars-Eric Thornell pela per- missão de usar o TV-fotomicroscópio do Departamento de Anatomia, de Umea. 48 férteis . Trata-s l u mn · diretament n ss ump 111 1u111 111111111 ,
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