AT15 Estudos de Intervencao

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ESTUDOS
DE INTERVENÇÃO
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde 
Faculdade de Medicina / Instituto de Estudos em Saúde Coletiva - IESC 
Departamento Medicina Preventiva
Disciplina de Epidemiologia
ENSAIOS CLÍNICOS
James Lind - 1747
Tratamentos:
• 1/4 de cidra/ dia
• 25 gotas de um elixir
(vitriol) 
• 2 colheres de vinagre
• água do mar
• 2 laranjas e 1 limão
• nós-moscada
Estudos de Intervenção
Estudos Experimentais - alocação randômica
• Ensaios clínicos - testar a eficácia terapêutica ou preventiva de uma 
intervenção
• Intervenção Comunitária - implementação ou avaliação de 
intervenções dirigidas à prevenção primária através da modificação de 
fatores de risco em uma população bem definida
Estudos Quasi-Experimentais - alocação não randômica
• Grupo único de comparação - antes/depois
• Múltiplos grupos de comparação
Estudos Observacionais
ESTUDOS DE INTERVENÇÃO
� Alocação
� Estudos sem comparação - série de casos
� Estudos com comparação
• randomização
• controles históricos
• controles simultâneos não randomizados
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Melhrou Não Melhorou
Novo Tratamento
Melhorou Não Melhorou
Tratamento Tradicional
RANDOMIZAÇÃO
População Definida
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Randomização - Todos os participantes têm a mesma 
chance de serem alocados para cada grupo de estudo
A alocação não é determinada pelos investigadores, pelos 
clínicos ou pelos participantes do estudo - reduz viés de 
seleção
• Comparabilidade - distribuição balanceada de possíveis 
fatores de confundimento
• Imprevisibilidade da alocação
• Reproducibilidade da alocação
Randomização
Como:
•Tabela de números aleatórios
56348 01458 36236 07253
09372 27651 30103 37004
44782 54023 61355 71692
3 = T
7 = T
2 = C
2 = C
7 = T
6 = C
5 = T
1 = T
3 = T
0 = C
1 = T
7 T
4 C
• Estratificada
2 tratamentos:
Par=C Ímpar=T
3 tratamentos:
1-3 =A
4-6=B
7-9=C
AB= 0-4, BA=5-9 ou AABB=1, ABAB=2, ABBA=3.....
ABC=1, ACB=2, BAC=3, BCA=4, CAB=5, CBA=6
• Blocos
Fase iV
vigilância pós-comercialização
efeitos colaterais tardios
Fase III
ECR
Larga escala
efetividade e segurança
Fase II
Investigação clínica
100-200 pacientes
eficácia e segurança
Fase I
clínico-farmacológicos
20-80 pacientes
efeitos tóxicos e farmacológicos
FASES DA INVESTIGAÇÃO DE NOVAS DROGAS
Dose máxima tolerada
Nível mínimo de atividade
ex. 20% dos pacientes
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Informações Necessárias
� Seleção dos participantes - critérios bem definidos =
replicabilidade
� Tratamento - drogas, doses, mudança de grupo de 
tratamento, outras drogas
�Desfecho - comparabilidade da mensuração, efeito desejado 
(melhora) e efeitos colaterais - critérios pré-definidos
�Perfil de risco - variáveis que influenciam o prognóstico
�Mascaramento (cegamento) - placebo, desfechos e efeitos 
colaterais (ex. aspirina /IAM - sints GI= 34,8%T vs 34,2%P)
�Perdas - não adesão
Randomizar é ético?
É ético usar placebo?
É ético não randomizar?
Consentimento informado pode ser obtido?
O ensaio deve ser interrompido antes do planejado?
Ética
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS 
- Análise -
• Por intenção de tratar vs de acordo com o protocolo 
(Pragmáticos ou Explanatórios)
• Análises intermediárias - critérios, monitorização
• Sub-grupos
RISCO RELATIVO
Risco no grupo com
intervenção 
R(t) = a/a+b
Risco no grupo controle 
R(c) = c/c+d
Risco Relativo = (a/a+b) / (c/c+d)
Intervenção Desfecho
 sim não
Total
Tratamento a b a+b
Controle c d c+d
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS 
- Análise -
EXEMPLO - USO DE CORTICOSTERÓIDE, 
PARTO PREMATURO E ÓBITO NEONATAL.
R(t)=36/532=0,068 ou 6,8% R(c)=60/538=0,112 ou 11,2%
RR = 0,068/0,112 = 0,61
Interpretação:
Representa quanto o risco do grupo tratado é 
maior ou menor que o risco do grupo controle.
Óbito neonatal
sim não Total
Betametasona 36 496 532
Placebo 60 478 538
Total 96 974 1070
Liggins et al, 1972
REDUÇÃO ABSOLUTA DE RISCO 
(RAR)
R(c)-R(t) = 0,112-0,068 =0,044 ou 4,4%
Interpretação – representa a diminuição, em 
termos absolutos, do risco no grupo tratado
OBS: no caso do tratamento aumentar o risco, teremos o excesso 
absoluto de risco calculado como:
EAR = R(t) - R(c)
11,2%
4,4%
6,8% R(t)R(c)
EFICÁCIA
ou
Redução relativa do risco
EFICÁCIA
R(c)-R(v) = 0,112- 0,068 = 0,044 ou, 39,3%
R(c) risco nos controles 0,112
Ex. Vacina
Interpretação: quanto da redução da doença se deve à vacina
OU
Eficácia = (1- RR)*100
1- (0,068 /0,112)=39,3%
NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR 
(Number needed to treat - NNT)
NNT = 1 / RAR
NNT = 1 / 0,044 = 23
Interpretação – É o número de pacientes que se 
precisa tratar para que 1 se beneficie.
Referências : Clinical Trials – Stuart J. Pocock, Epidemiology – Leon Gordis
EXEMPLO: NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR 
- NNT
4th International Study of Infarct Survival (ISIS-4)
R(t) = 3671/50496 = 0,0727 ou 7,27%
R(c) = 3903/50467 = 0,0773 ou 7,73%
E = 1 - (0,0727 / 0,0773) = 1-0,94 = 0,06 ou 6%
NNT = (1 / 0,0046) = 217
Tratamento Óbito Total
Sim Não
Com IECA 3671 46825 50496
Sem IECA 3903 46564 50467
RAR = 0,0773 - 0,0727 = 0,0046
Generalização
Novo Tratamento Tratamento Tradicional
RANDOMIZAÇÃO
População do Estudo
População de Referência
Validade 
Externa
Validade Interna
Validade Interna
• Viés
• Confundimento
• Acaso - erro aleatório
Randomização
IC 95% - valor de p 
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS 
ESTUDOS DE INTERVENÇÃO
Apesar de décadas de evidencias observacionais acumuladas, 
o risco-benefício do uso de hormônio em mulheres saudáveis 
na pós-menopausa permanece incerto.
Para avaliar os benefícios e riscos da TRH mais comumente 
utilizada nos EUA foi desenhado um ensaio clínico 
randomizado de prevenção primária com duração planejada 
de 8,5 anos, no qual 16.608 mulheres na pós-menopausa com 
idade entre 50-79 anos, com útero intacto, foram recrutadas 
por 40 centros de saúde entre 1993-1998. As participantes 
receberam estrogênio equino conjugado, 0,625 mg/d + 2,5 
mg/d de acetato de metroxiprogesterona, em um comprimido 
(n=8506) ou placebo (n=8102).
JAMA, 2002; 288(3)321-333 -Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: 
Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial.
O desfecho primário era doença coronariana (DC) e câncer de 
mama invasivo o efeito adverso primário. Um índice global (IG) 
que resumia riscos e benefícios incluiu os dois desfechos 
primários, mais AVC, embolia pulmonar, câncer endometrial, 
câncer colo-retal, fratura de quadril e morte por outras causas.
Após 5,2 anos de acompanhamento o comitê de monitorização 
dos dados e de segurança do estudo recomendou a interrupção 
do ensaio porque o teste estatístico para câncer invasivo de 
mama ultrapassou os limites predefinidos para interrupção e o 
índice global mostrou que os riscos superavam os benefícios.
HR IC 95%
DC 1,29 (1,02-1,63)
CA 1,26 (1,00-1,59)
IG 1,15 (1,03-1,28)
A declaração CONSORT é uma importante ferramenta
de pesquisa para melhorar a qualidade dos relatos de
ensaios randomizados. A declaração está disponível em 
várias línguas e recebeu o endosso de periódicos 
proeminentes, tais como Lancet, Annals of Internal 
Medicine e o Journal of the American Medical 
Association. Seu valor crítico para pesquisadores,
provedores de cuidados médicos, revisores
(pareceristas), editores de periódicos e gestores da 
saúde é uma garantia daintegridade dos relatos de
resultados de pesquisas.
CONSORTCONSORT
http://www.consort-statement.org/statement/revisedstatement.htm
• CHECKLIST - ítens que precisam ser descritos no relatório;
• FLUXOGRAMA – fornece aos leitores uma imagem clara do
progresso de todos os participantes do ensaio, desde a 
randomização até o final da participação deles no estudo.
OBJETIVO : Qualidade
Padronização
���� Torna o processo experimental mais claro, seja ele imperfeito 
ou não. 
���� Usuários dos dados podem avaliar adequadamente a validade
do estudo.
CONSORTCONSORT
CONSORT Checklist of items to include when 
reporting a randomized trial 
 
 
PAPER SECTION
 
And topic 
Item Description 
 
TITLE & ABSTRACT 1 How participants were allocated to interventions (e.g., "random 
allocation", "randomized", or "randomly assigned"). 
 INTRODUCTION 
 Background 
2 Scientific background and explanation of rationale. 
METHODS 
Participants 
3 Eligibility criteria for participants and the settings and locations 
where the data were collected. 
 Interventions 4 Precise details of the interventions intended for each group and how 
and when they were actually administered. 
Objectives 5 Specific objectives and hypotheses. 
Outcomes 6 Clearly defined primary and secondary outcome measures and, 
when applicable, any methods used to enhance the quality of 
measurements (e.g., multiple observations, training of assessors). 
Sample size 7 How sample size was determined and, when applicable, explanation 
of any interim analyses and stopping rules. 
 Randomization -- 
 Sequence generation 
8 Method used to generate the random allocation sequence, including 
details of any restrictions (e.g., blocking, stratification) 
 Randomization -- 
 Allocation 
concealment 
9 Method used to implement the random allocation sequence (e.g., 
numbered containers or central telephone), clarifying whether the 
sequence was concealed until interventions were assigned. 
 
Randomization
 -- 
 Implementation 
10 Who generated the allocation sequence, who enrolled participants, 
and who assigned participants to their groups. 
 
 Blinding 
(masking) 
11 Whether or not participants, those administering the interventions, and 
those assessing the outcomes were blinded to group assignment. 
When relevant, how the success of blinding was evaluated. 
 Statistical 
methods 
12 Statistical methods used to compare groups for primary outcome(s); 
Methods for additional analyses, such as subgroup analyses and 
adjusted analyses. 
RESULTS 
 Participant flow 
 
13 Flow of participants through each stage (a diagram is strongly 
recommended). Specifically, for each group report the numbers of 
participants randomly assigned, receiving intended treatment, 
completing the study protocol, and analyzed for the primary outcome. 
Describe protocol deviations from study as planned, together with 
reasons. 
 Recruitment 14 Dates defining the periods of recruitment and follow-up. 
 Baseline data 15 Baseline demographic and clinical characteristics of each group. 
 Numbers 
analyzed 
16 Number of participants (denominator) in each group included in each 
analysis and whether the analysis was by "intention-to-treat". State the 
results in absolute numbers when feasible (e.g., 10/20, not 50%). 
 Outcomes and 
estimation 
17 For each primary and secondary outcome, a summary of results for 
each group, and the estimated effect size and its precision (e.g., 95% 
confidence interval). 
 Ancillary 
analyses 
18 Address multiplicity by reporting any other analyses performed, 
including subgroup analyses and adjusted analyses, indicating those 
pre-specified and those exploratory. 
 Adverse events 19 All important adverse events or side effects in each intervention group. 
DISCUSSION 
Interpretation 
20 Interpretation of the results, taking into account study hypotheses, 
sources of potential bias or imprecision and the dangers associated 
with multiplicity of analyses and outcomes. 
 Generalizability 21 Generalizability (external validity) of the trial findings. 
 Overall evidence 22 General interpretation of the results in the context of current evidence. 
 
FluxogramaFluxograma