Funções e Desafios dos Linfócitos T

Prévia do material em texto

Linfócitos T
Funções: erradicar as infecções por microrganismos intracelulares e ativar outras células, como os macrófagos e os linfócitos B.
Desafios: existem poucas células T virgens específicas para determinado antígeno (localizar o antígeno estranho e eliminá-lo).
Patrulhamento imunológico: sistema especializado para capturar antígenos e trazê-los aos órgãos linfoides, onde circulam LT e podem ser iniciadas respostas pelas células apresentadoras de antígenos (APCs).
A interação inicial dos LT com outras células (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B ou qualquer célula hospedeira infectada) garante que os LT não interajam com os antígenos solúveis, livres na circulação ou em fluidos extracelulares.
Os Linfócitos B, cujos receptores de antígeno e produtos de secreção (os anticorpos) são capazes de reconhecer antígenos em superfícies microbianas e antígenos solúveis, bem como antígenos associados a células.
A tarefa de apresentar os antígenos associados às células hospedeiras para reconhecimento pelos LT CD4+ (extracelular) e CD8+ (intracelular) é realizado por proteínas especializadas denominadas complexo principal de histocompatibilidade (MHC), cujas moléculas são expressas na superfície das células hospedeiras.
 As diferentes células T devem ser capazes de responder a antígenos microbianos intra ou extracelulares (dicotomia). APC têm que apresentar para as diferentes classes de células T de maneiras diferentes.
Moléculas do MHC possuem papel crítico na segregação de antígenos (intra ou extra) e na apresentação para as diferentes populações de células T.
Propriedades de antígenos reconhecidos por LT
A maior parte dos LT reconhece apenas peptídeos de pequenos antígenos de proteínas exógenas (os LB são capazes de reconhecer peptídeos, proteínas, ác. nucleicos, carboidratos, lipídios e pequenas substâncias químicas com antígenos proteicos e não proteicos).
Algumas células T são específicas para substâncias químicas pequenas (dinitrofenol, urushiol de hera venenosa, beta-lactamase de antibióticos de penicilina e até íons de níquel). É provável que substâncias químicas chamadas haptenos liguem-se a proteínas próprias (MHC), uma vez que os LT reconheçam peptídeos hapteno-conjugados (moléculas do MHC alteradas), capazes de reconhecer antígenos não proteicos.
Os receptores de antígenos de LT CD4+ e CD8+ são específicos para antígenos peptídicos, apresentados por moléculas do MHC (receptores de células T ou TCRs). O reconhecimento do MHC é necessário para a maturação de células T CD4+ e CD8+ e garante que todas as células T maduras sejam restritas apenas ao reconhecimento de moléculas do MHC com antígenos ligados. As moléculas do MHC são altamente polimórficas e variações de moléculas do MHC entre indivíduos influenciam a ligação a peptídeos e o reconhecimento de LT.
1 LT é capaz de reconhecer 1 peptídeo específico, apresentado por apenas 1 de um grande número de moléculas do MHC diferentes que existem. Isso caracteriza a restrição do MHC (base molecular).
APC se refere a células especializadas que exibem antígenos aos LT. As primeiras APCs foram os macrófagos.
Propriedades gerais das APCs para os LT CD4+
Diferentes tipos de células atuam como APCs para ativar as células T imaturas ou células T efetoras previamente diferenciadas. As células dendríticas são as APCs mais eficazes para a ativação de células T imaturas e, portanto, para iniciar as respostas de células T. Os macrófagos e os linfócitos B também atuam como APCs, mas principalmente para as células T auxiliares CD4+ previamente ativadas e não para células T imaturas.
As células dendríticas, macrófagos e linfócitos B expressam moléculas do MHC de classe II e de outras moléculas envolvidas na estimulação das células T e são, portanto, capazes de ativar os LT CD4+.
As APCs apresentam complexos peptídeo-MHC para o reconhecimento por células T e também proporcionam estímulos adicionais, que são necessários para as respostas completas das células T. Considerando que o antígeno é o primeiro sinal, estes estímulos adicionais são, por vezes, chamados de segundos sinais, que são mais importantes para a ativação de células T imaturas que para a reestimulação de células efetoras e de memória previamente ativadas.
Moléculas ligadas às membranas das APCs destinadas a ativar as células T (coestimuladoras) funcionam em conjunto com o antígeno para estimular as células T. As APCs também secretam citocinas que desempenham papéis críticos na diferenciação de células T em células efetoras.
A função de apresentação de antígenos das APCs é aumentada pela exposição a produtos microbianos, razão pela qual o sistema imune responde melhor a microrganismos do que a substâncias inofensivas. As células dendríticas e macrófagos expressam receptores tipo Toll e outros sensores que respondem a microrganismos através do aumento da expressão de moléculas do MHC e de coestimuladores, melhorando a eficiência da apresentação de antígenos e ativando as APCs para produzirem citocinas que estimulam respostas de células T.
Além disso, as células dendríticas ativadas por microrganismos expressam receptores de quimiocinas, que estimulam a sua migração para os locais onde as células T estão presentes.
A indução de respostas ótimas de células T a antígenos de proteínas purificados requer que os antígenos sejam administrados com substâncias chamadas adjuvantes, que são produtos de microrganismos ou mimetizam microrganismos e aumentam a expressão dos coestimuladores e de citocinas, bem como as funções de apresentação de antígenos das APCs.
As APCs que apresentam antígenos aos LT também recebem sinais destes linfócitos que melhoram sua função de apresentação de antígenos, em particular os LT CD4+, que são ativados por reconhecimento de antígeno e coestimulação, expressam moléculas de superfície (principalmente a ligante CD40 ou CD154, que se liga à CD40 das células dendríticas e macrófagos) e as células T secretam citocinas como interferon-gama, que se ligam aos seus receptores nestas APCs.
A combinação dos sinais da CD40 e das citocinas ativa as APCs, o que resulta no aumento da capacidade de processar e apresentar antígenos, aumento da expressão de coestimuladores e secreção de citocinas que ativam as células T. Essa interação bidirecional entre APCs apresentando o antígeno e os LT que reconhecem os antígenos atua como uma retroalimentação positiva, havendo uma maximização da resposta imune.
Células dendríticas
Papel das células dendríticas na captura e apresentação de antígenos
As respostas primárias de células T imaturas são iniciadas nos órgãos linfoides secundários, aos quais microrganismos e antígenos proteicos são transportados após serem recolhidos a partir da sua via de entrada (rotas comuns: pele e epitélio do sistema respiratório e gastrintestinal).
Alguns antígenos são transportados na linfa por APCs. A linfa contém uma amostra de todos os antígenos presentes nos tecidos na forma solúvel e associado a células. Os antígenos tornam-se concentrados nos linfonodos, que atuam como filtros que testam a linfa antes de chegar ao sangue. Os antígenos que entram na corrente sanguínea podem ser monitorados de forma semelhante pelo baço.
Morfologia e populações de células dendríticas
As células dendríticas estão presentes na maioria dos tecidos e são mais ricas nos órgãos linfoides e nas interfaces com o ambiente externo. Existem duas grandes populações de células dendríticas que diferem em propriedades fenotípicas e funções principais: as CDs clássicas/convencionais constituem o subconjunto de células dendríticas mais numeroso nos órgãos linfoides, a maioria é derivada de precursores mieloides que migram da medula óssea para se diferenciarem localmente em células dendríticas residentes em tecidos linfoides e não linfoides. Na aus6encia de infecções ou inflamações, as células dendríticas clássicas capturam antígenos dos tecidos e migram parar os linfonodos de drenagem, mas não produzem as citocinas e moléculas da membrana que são necessárias para induzir respostas imunes eficazes.A função dessas células dendríticas poderia ser de apresentar antígenos próprios a células T autorreativas e, assim, provocar a inativação ou morte das células T ou gerar células T reguladoras (manutenção da autotolerância e prevenção de autoimunidade).
No encontro com microrganismos ou citocinas, as células dendríticas se tornam ativadas, regulando positivamente moléculas coestimuladoras e produzindo citocinas inflamatórias, além de migrar dos tecidos periféricos para os linfonodos de drenagem, onde iniciam as respostas das células T.
As células dendríticas clássicas podem ser divididas em dois grandes subgrupos: um com elevada expressão de BDCA-1/CD1c em seres humanos (mais eficaz em dirigir as respostas das células T CD4+) e outro com expressão de BDCA-3 em seres humanos, que é eficiente no processo de apresentação cruzada.
Algumas células dendríticas podem ser derivadas de monócitos, especialmente em situações de inflamação.
CDs plasmocitoides desenvolvem-se na medula óssea a partir de um precursor que também dá origem às células dendríticas clássicas, e são encontradas no sangue e em pequeno número nos órgãos linfoides. São pobremente fagocíticas e não monitoram a presença de antígenos ambientais. Secretam grande quantidade de interferon do tipo 1 em resposta a infecções virais.
Captura e transporte de antígenos
As células dendríticas residentes em epitélios e tecidos captam antígenos proteicos e transportam os antígenos para linfonodos de drenagem. As células dendríticas expressam receptores de membrana (lectinas do tipo C) que se ligam a microrganismos. Há então captura e endocitose do microrganismo ou produto microbiano e processamento de proteínas ingeridas em peptídeos capazes de se ligar a moléculas do MHC.
Além da endocitose e da fagocitose mediada por receptor, as células dendríticas são capazes de endocitar antígenos por micropinocitose e macropinocitose (não envolvem receptores de reconhecimento específicos), mas capturam tudo o que possa estar na fase fluida nas vizinhanças das células dendríticas.
Antígenos microbianos são capturados e são produtos são reconhecidos por receptores do tipo Toll e por outros receptores de reconhecimento de padrões inatos das células dendríticas e de outras células, gerando respostas imunes inatas. As células dendríticas são ativadas por estes sinais e por citocinas, tais como o fator de necrose tumoral (TNF), produzido em resposta aos microrganismos. Células dendríticas maduras perdem a sua capacidade de adesão a epitélios ou tecidos e migram para os linfonodos. As células dendríticas também começam a expressar um receptor de quimiocinas denominado CCR7 que é específico para duas quimiocinas (CCL19 e CCL21), produzidas em vasos linfáticos e nas zonas das células T dos linfonodos. Estas quimiocinas atraem as células dendríticas que carregam antígenos microbianos para vasos linfáticos de drenagem e, finalmente, para as zonas de células T dos linfonodos regionais. As células dendríticas ativadas expressam níveis elevados de moléculas do MHC com peptídeos ligados, bem como os coestimuladores necessários para a ativação de células T. Há o encontro com os LT imaturos e os LT específicos param os complexos de peptídeo MHC apresentados (etapa inicial para a indução de respostas de células T contra antígenos proteicos).
Os antígenos também podem ser transportados para órgãos linfoides na forma solúvel, onde as células dendríticas residentes nos linfonodos e baço podem capturar os antígenos presentes nos linfonodos e no sangue, respectivamente, e também podem ser tornados maduros por produtos microbianos. As células B do nódulo também são capazes de reconhecer e interiorizar os antígenos solúveis.
Função de apresentação de antígenos pelas células dendríticas
Diversas propriedades das células dendríticas tornam-nas as APCs mais eficientes para iniciar respostas primárias de células T:
- Estão estrategicamente localizadas nos locais comuns de entrada de microrganismos e antígenos exógenos
- Expressam receptores que lhes permitem capturar e responder aos microrganismos
- Migram preferencialmente pela via linfática dos epitélios e tecidos para as zonas de células T dos linfonodos
- AS DC maduras expressam altos níveis de complexos peptídeo-MHC, coestimuladores e citocinas, que ativam linfócitos T virgens
São capazes de endocitar células infectadas e apresentar antígenos destas células para os linfócitos T CD8+ (reconhecem derivados das proteínas citossólicas das DC). No entanto, as proteínas virais podem ser produzidas em qualquer tipo de célula infectada por um vírus, não necessariamente em células dendríticas. Algumas DC especializadas são capazes de endocitar células infectadas com vírus ou fragmentos celulares e de liberar proteínas virais para o citosol -> apresentação aos LT CD8+ (apresentação cruzada). 
Funções de outras células apresentadoras de antígenos
Nas respostas imunes celulares, os macrófagos apresentam os antígenos de microrganismos fagocitados para células T efetoras, que respondem ativando os macrófagos para matar os microrganismos (imunidade mediada por células e hipersensibilidade do tipo retardada/tardia).
Nas respostas imunes humorais, os LB internalizam as proteínas antigênicas e apresentam peptídeos derivados destas proteínas para células T auxiliares. Há produção de anticorpos dependentes de células T auxiliares.
Todas as células nucleadas são capazes de apresentar peptídeos derivados de proteínas antigênicas citossólicas para CTL CD8+. Reconhecem estes antígenos e eliminam as células em que os antígenos são produzidos. As CTL CD8+ também são capazes de reconhecer microrganismos fagocitados se estes microrganismos ou seus antígenos escapam das vesículas fagocíticas para o citosol.
Outros tipos de células que expressam moléculas do MHC de classe II e podem apresentar antígenos a células T incluem as células endoteliais vasculares e algumas células epiteliais. O significado fisiológico da apresentação de antígenos por essas populações de células não é claro, a maior parte delas não expressa coestimuladores e não é eficaz no processamento de proteínas em peptídeos de ligação no MHC. É pouco provável que contribuam de modo significativo para a maior parte das respostas de células T.
Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)
O MHC humano foi descoberto através da procura por moléculas de superfície celular em um indivíduo que seriam reconhecidas como estranhas por outro indivíduo. As proteínas reconhecidas por estes anticorpos foram camadas de antígenos de leucócitos humanos (HLA) (leucócitos, porque os anticorpos foram testados pela ligação a leucócitos de outros indivíduos e antígenos, e as moléculas eram reconhecidas por anticorpos). Análises posteriores mostraram que os genes que determinam o destino dos tecidos enxertados estão presentes em todas as espécies de mamíferos e são homólogos aos genes, chamados de genes do MHC.
Genes da resposta imune
Entre 1960 e 1970 descobriu-se que os genes do MHC são de fundamental importância para todas as respostas imunes e proteínas antigênicas, pois codificam moléculas do MHC que diferem na sua capacidade de se ligar e apresentar peptídeos derivados de várias proteínas antigênicas. Linhagens respondedoras, capazes de montar respostas imunes contra um antígeno polipeptídico em particular, herdam alelos do MHC cujos produtos podem ligar peptídeos derivados destes antígenos, formando complexos peptídeo-MHC que podem ser reconhecidos pelas células T auxiliares.
Essas células T, em seguida, auxiliam as células B a produzir anticorpos. Linhagens não respondedoras expressam moléculas do MHC que não são capazes de se ligar a peptídeos derivados do antígeno polipeptídico e, portanto, estas linhagens não são capazes de gerar células T auxiliares ou anticorpos específicos para o antígeno. Posteriormente também foi descoberto que muitas doenças autoimunes estavam associadas à herança de alelos particulares do MHC.
Fenômeno de restrição do MHC: o reconhecimento de antígenos por células CTLs CD8+era restringido pelos alelos próprios do MHC de classe I. Experimentos subsequentes demonstraram que as respostas dos linfócitos T auxiliares CD4+ para antígenos eram restringidas por alelos próprios do MHC de classe II.
Genes do MHC
O locus do MHC contém dois tipos de genes polimórficos do MHC, os genes do MHC da classe I e os da classe II, que codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, mas homólogas, e outros genes não polimórficos, cujos produtos estão envolvidos na apresentação de antígenos.
As moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos e são reconhecidas por células T CD8+ e as moléculas do MHC de classe II apresentam peptídeos para as células T CD4+. Esses tipos de células T possuem diferentes funções na proteção contra microrganismos.
Os genes do MHC de classe I e classe II são os genes mais polimórficos presentes em qualquer genoma de mamífero. As variações nas moléculas do MHC (representando do polimorfismo) resultam da herança de distintas sequências de DNA e não são induzidas por recombinação genética. O polimorfismo do MHC pode ter se desenvolvido porque garante que os indivíduos serão capazes de lidar com a diversidade de microrganismos e que as populações serão protegidas contra a perda devastadora da vida devido a infecções emergentes. Mas as pressões seletivas que preservaram um número tão grande de alelos como na população não são compreendidas. Os genes do MHC são expressos de modo codominante em cada indivíduo (cada indivíduo expressa os alelos que são herdados de cada um de seus progenitores).
Loci do MHC: em humanos está localizado no braço curto do cromossomo 6 e ocupa um grande segmento de DNA. Há três genes do MHC de classe I chamados de HLA-A, HLA-B e HLA-C que codificam três tipos de moléculas do MHC da classe I com os mesmo nomes.
Existem três loci de HLA de classe II chamados de HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Cada molécula do MHC de classe II é composta por um heterodímero de polipeptídeos alfa e beta, e cada um dos loci DP, DQ e DR contém genes separados designados A ou B que codificam as cadeias alfa e beta, respectivamente, em cada cópia do cromossomo 6. Cada indivíduo possui dois genes HLA-DP (chamados de DPA1 e DPB1 que codificam cadeias alfa e beta), dois genes HLA-DQ alfa (DQA1,2), um gene HLA-DQ beta (DQB1), um gene HLA-DR alfa (DRA1) e um ou dois genes HLA-DR beta (DRB1 e DRB3, 4 ou 5).
A nomenclatura do locus do HLA leva em conta o enorme polimorfismo identificado por métodos sorológicos e moleculares. Assim, com base na tipagem molecular moderna, os alelos individuais podem ser chamados de HLA-A*0201, referindo-se ao subtipo 01 do gene DR4B1, e assim por diante.
O conjunto de alelos do MHC presentes em cada cromossomo é chamado de haplótipo do MHC. Por exemplo, um haplótipo do HLA de um indivíduo pode ser HLA-A2, B5, DR3, etc. Todos os indivíduos heterozigotos possuem dois haplótipos do HLA.
As moléculas de classe I são expressas virtualmente em todas as células nucleadas, enquanto as moléculas da classe II são expressas apenas em células dendríticas, linfócitos B, macrófagos e alguns outros tipos de células. Este padrão de expressão do MHC está ligado às funções das células T restritas à classe I e restritas à classe II. Assim, a expressão de moléculas do MHC da classe I em células nucleadas fornece um essencial sistema de apresentação de antígenos virais e tumorais. Em contraste, os linfócitos T auxiliares CD4+ restritos à classe II possuem um conjunto de funções que requer o reconhecimento de antígenos apresentados por um número mais reduzido de tipos celulares.
A taxa de transcrição é o principal determinante do nível da síntese de moléculas do MHC e expressão na superfície da célula. As citocinas aumentam a expressam do MHC estimulando a transcrição dos genes da classe I e d classe II em uma grande variedade de tipos de células. Estes efeitos são mediados pela ligação de fatores de transcrição ativados por citocinas às regiões promotoras de genes do MHC nas sequências de DNA. Vários fatores de transcrição podem ser construídos; eles se ligam a uma proteína chamada ativador de transcrição da classe II (CIITA) e todo o complexo se liga ao promotor da classe II, promovendo uma transcrição eficiente. Mutações em vários destes fatores de transcrição foram identificados como a causa de doenças da imunodeficiência humana, associada à expressão deficiente de moléculas do MHC. Destas, a doença mais bem estudada é a síndrome do linfócito nu.
Moléculas do MHC
Cadeias polipeptídicas alfa 
Microglobulina beta2, alfa e beta
Localização dos resíduos polimórficos: domínios alfa1 e alfa2, domínios alfa1 e beta1
Local de ligação do correceptor da célula T: CD8 se liga principalmente ao domínio alfa3 e CD4 se liga a um bolsão criado por partes dos domínios alfa2 e beta2
Tamanho da fenda de ligação do peptídeo: acomoda peptídeos de 8-11 resíduos/acomoda peptídeos de 10-30 resíduos ou mais.
Cada molécula do MHC é constituída por uma fenda de ligação a peptídeos extracelulares, seguida de domínios tipo imunoglobulina (Ig) e domínios transmembrana e citoplasmáticos. As moléculas da classe I são compostas por uma cadeia de polipeptídeos codificada no MHC e por uma segunda cadeia não codificada no MHC, enquanto as moléculas da classe II são constituídas por duas cadeias polipeptídicas codificadas no MHC.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos de moléculas do MHC estão localizados no interior e nas adjacências da fenda de ligação do peptídeo. Esta fenda/sulco é formada pelo dobramento dos terminais amina das proteínas codificadas no MHC e é composta por alfa hélices pareadas que formam as duas paredes da fenda, que repousa sobre uma base de oito cadeias de folhas beta-pregueadas.
Os resíduos polimórficos, que correspondem aos aminoácidos variantes dentre os diferentes alelos do MHC, estão localizados na base e nas paredes dessa fenda. Essa porção da molécula do MHC se liga aos peptídeos para apresenta-los às células T e os receptores de antígenos das células T interagem com o peptídeo apresentado e também com as alfa hélices das moléculas do MHC. Devido à variabilidade dos aminoácidos nessa região, diferentes moléculas do MHC se ligam e apresentam peptídeos diferentes e são reconhecidas especificamente pelos receptores de antígenos de diferentes células T.
Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm locais de ligação para as moléculas CD4 e CD8 das células T (correceptores): o CD4 se liga seletivamente às moléculas do MHC da classe II e o CD8 se liga a moléculas da classe I. É por isso que as células T auxiliares CD4+ reconhecem moléculas do MHC da classe II que apresentam peptídeos, ao passo que as células T CD8+ reconhecem moléculas do MHC da classe I com peptídeos ligados.
Moléculas do MHC da classe I: compostas por duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não covalente, por uma cadeia alfa (ou cadeia pesada) e por uma subunidade não codificada no MHC chamada de microglobulina beta2. Cada cadeia alfa está orientada de modo que cerca de 75% do polipeptídeo é extracelular, um curto segmento hidrofóbico atravessa a membrana plasmática e os resíduos carboxiterminais ficam localizados no citoplasma. 
Moléculas do MHC da classe II: são compostas por duas cadeias polipeptídicas não covalentemente associadas, uma cadeia alfa e uma cadeia beta.Ao contrário das moléculas da classe I, os genes que codificam ambas as cadeias de moléculas da classe II são polimórficos e estão presentes no locus do MHC. Os segmentos amino-terminais alfa1 e beta1 das cadeias da classe II interagem de maneira a formar a fenda de ligação do peptídeo. 
Ligação de peptídeos às moléculas do MHC
Cada molécula do MHC da classe I ou da classe II tem uma única fenda de ligação do peptídeo que se liga a um peptídeo de cada vez, mas cada molécula do MHC pode se ligar a diversos peptídeos diferentes.
Os peptídeos que se ligam a moléculas do MHC possuem características estruturais semelhantes que promovem essa interação. Tamanho: classe I são capazes de acomodar peptídeoscom 8 a 11 resíduos de comprimento e as moléculas da classe II podem ligar-se a peptídeos de 10 a 30 resíduos de comprimento ou mais, sendo 12 a 16 resíduos o comprimento ideal.
As moléculas do MHC adquirem sua carga peptídica durante a sua biossíntese e montagem no interior das células. Consequentemente, as moléculas do MHC apresentam peptídeos derivados de microrganismos localizados no interior das células hospedeiras, e é por isso que as células MHC-restritas reconhecem microrganismos associados a células e são mediadoras da imunidade contra microrganismos intracelulares.
A associação de peptídeos e moléculas do MHC é uma interação saturável com uma taxa de dissociação muito lenta, onde uma vez formados, a maioria dos complexos peptídeo-MHC são estáveis e as constantes cinéticas de dissociação são indicativas de meias-vidas longas que variam de horas a muitos dias. Isso garante que, após uma molécula do MHC ter adquirido um peptídeo, ela apresente o peptídeo tempo suficiente para aumentar as chances de que uma células T em particular encontre o peptídeo que é capaz de reconhecer e inicie uma resposta.
Um número muito pequeno de complexos peptídeo-MHC é capaz de ativas linfócitos T específicos.
As moléculas de MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídeos exógenos (por exemplo aqueles derivados de proteínas microbianas) e peptídeos derivados de proteínas do próprio indivíduo (autoantígenos). Assim, as moléculas do MHC apresenta tanto peptídeos próprios como peptídeos exógenos, e as células T monitoram estes peptídeos apresentados para a presença de antígenos estranhos.
Base estrutural da ligação de peptídeos a moléculas do MHC: a ligação dos peptídeos às moléculas do MHC corresponde a uma interação não covalente mediada pelos resíduos dos peptídeos e da fenda das moléculas do MHC.
Processamento de proteínas antigênicas
As vias de processamento de antígenos convertem antígenos de proteínas presentes no citosol ou internalizadas a partir do meio extracelular em peptídeos e ligam estes peptídeos a moléculas do MHC para apresentação aos linfócitos T. A ligação de peptídeos a moléculas do MHC ocorre antes da expressão na superfície das células e é um componente integral da biossíntese de montagem de moléculas do MHC. Os antígenos de proteínas presentes no citosol (geralmente sintetizadas na célula) dão origem a peptídeos associados à classe I que são reconhecidos por células T CD8+, ao passo que os antígenos interiorizados do meio extracelular para as vesículas das APCs geralmente dão origem a peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC da classe II e reconhecidos pelas células T CD4+.
Comparação das vias do MHC da classe I e da classe II para processamento e apresentação de antígenos
Os peptídeos associados ao MHC da classe I são produzidos pela degradação proteolítica em proteassomas principalmente das proteínas citossólicas, e os peptídeos produzidos são transportados para o retículo endoplasmático (ER), onde se ligam a moléculas da classe I recém-sintetizadas. 
Digestão de proteínas em proteassomas
O mecanismo principal para a produção de peptídeos a partir de proteínas antigênicas citossólicas e nucleares é a proteólise pelo proteossomo, que desempenha uma função de limpeza básica nas células degradando muitas proteínas danificadas ou mal dobradas. Ocorre a síntese de proteínas (bem como as proteínas danificadas por estresse celular), que são direcionadas para a degradação proteossômica (ubiquitina), sendo degradadas em peptídeos.
Transporte de peptídeos do citosol para o retículo endoplasmático
Peptídeos gerados em proteassomas são translocados por um transportados especializado para RE, onde as moléculas do MHC da classe I recentemente sintetizadas estão disponíveis para ligar aos peptídeos. Como os peptídeos antigênicos para a via da classe I são sintetizados no RE, é necessário um mecanismo para levar os peptídeos citossólicos ao RE. Este transporte é mediado por uma proteína dimérica denominada transportador associado ao processamento de antígenos (TAP).
Montagem dos complexos peptídeo-MHC da classe I no RE
Os peptídeos translocados para o RE se associam a moléculas do MHC da classe I ligadas ao dímero TAP através da tapasina. A síntese e montagem das moléculas da classe I envolve um processo de várias etapa, em que a ligação de peptídeos desempenha um papel fundamental. As cadeias alfa e beta2-microglobulinas da classe I são sintetizadas no RE. O dobramento adequado das cadeias alfa nascentes é assistido por proteínas chaperonas. O peptídeo é então capaz de se ligar à fenda de moléculas da classe I adjacentes. Uma vez que as moléculas do MHC da classe I são associadas a um peptídeo, elas já não possuem afinidade com a tapasina, de modo que o contato peptídeo-classe I é liberado, sendo capaz de sair do RE e ser transportado para a superfície celular. Na ausência de peptídeo ligado, muitos dos dímeros de cadeia alfa-microglobulina recém-formados são instáveis e não podem ser transportados de maneira eficaz do RE para o complexo de Golgi. Esses complexos do MHC da classe I não associados a peptídeos e dobrados de forma errônea são transportados para o citosol e degradados nos proteassomas.
Expressão na superfície de complexos peptídeo-MHC da classe I
As moléculas do MHC da classe I ligadas a peptídeos são estruturalmente estáveis e são expressas na superfície da célula. Uma vez expressados na superfície da célula, os complexos peptídeo-classe I podem ser reconhecidos por células T CD8+ específicas para peptídeos antigênicos, como o correceptor CD8, desempenhando papel essencial na ligação a regiões não polimórficas das moléculas da classe I. Diversos vírus desenvolveram mecanismos que interferem na montagem da classe I e na associação de peptídeos, enfatizando a importância desta via para a imunidade antiviral.
Via de processamento e apresentação de proteínas vesiculares pelo MHC da classe II
A geração de peptídeos associados ao MHC da classe II a partir de antígenos endocitados envolve a degradação proteolítica das proteínas internalizadas em vesículas endocíticas e ligação de peptídeos a moléculas do MHC da classe II nas vesículas.
A maioria dos peptídeos associados ao MHC da classe II é derivado de proteínas antigênicas capturadas do meio extracelular e internalizadas em endossomas por APCs especializadas. As etapas iniciais na apresentação de um antígeno proteico extracelular são a ligação do antígeno nativo a uma APC e a internalização do antígeno. Microrganismos particulados são internalizados em vesículas chamadas de fagossomos, que irão se fundir a lisossomos, produzindo vesículas denominadas fagolisossomos (as micobactérias e Leishmania são capazes de sobreviver e se replicar dentro de fagossomos).
Ocorre então digestão enzimática e os peptídeos gerados por esta via podem ser entregues ao mesmo compartimento vesicular contendo a classe II. 
Proteases (catepsinas) são proteínas parcialmente degradadas ou clivadas que se ligam às fendas abertas de moléculas do MHC da classe II.
As moléculas do MHC da classe II são, portanto, sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas associadas a uma proteína.
No interior das vesículas endossomais, a cadeia invariante se dissocia das moléculas do MHC e peptídeos antig6enicos tornam-se capazes de ligar-se às fendas de ligação do peptídeo disponíveis na molécula da classe II.
As moléculas do MHC da classe II são estabilizadas pelos peptídeos ligados e os complexos peptídeo-classe II estáveis são apresentados na superfície da APC, onde são reconhecidos pelas células T CD4+. Uma vez expressos na superfície da APC, os complexos peptídeo-classe II são reconhecidos por células T CD4+ específicas para peptídeos antigênicos, com o correceptor CD4 desempenhando um papel essencial, ligando-se a regiões não polimórficas das moléculas da classe II.
Importância fisiológica da apresentação de antígenos associada ao MHC: segregando os peptídeos derivados destes tipos de microrganismos, as moléculas do MHC orientam os subconjuntos de célulasT CD4+ e CD8+ a responderem aos microrganismos que cada subconjunto combate melhor.
Imunogenicidade de proteínas antigênicas
As moléculas do MHC determinam a imunogenicidade de proteínas antigênicas. Os epítopos de proteínas complexas que provocam respostas mais fortes em células T são os peptídeos gerados por proteólise em APCs e que se ligam com maior avidez às moléculas do MHC. Se um indivíduo for imunizado com uma proteína antigênica, em muitos casos a maioria das células t que respondem são específicas para apenas uma ou algumas sequências de aminoácidos lineares do antígeno (epítopos imunodominantes ou determinantes). -> desenho de vacinas
Apresentação de antígenos não proteicos a subconjuntos de células T
Natural killer (NK) e linfócitos T expressam receptores de células T alfabeta com diversidade muito limitada, uma vez que reconhecem lipídios e glicolipídios apresentados pela molécula do MHC tipo classe I não clássica (CD1). Complexos lipídio-CD1 são endocitados em endossomas ou lisossomas, onde os lipídios que foram endocitados a partir do ambiente externo são capturados e novos complexos lipídio-CD1 são devolvidos para a superfície celular. Assim, as moléculas CD1 adquirem antígenos lipídicos endocitados durante a reciclagem e apresentam esses antígenos sem transformaçãoo aparente. As células NKT que reconhecem os antígenos lipídicos podem desempenhar um papel na defesa contra microrganismos, especialmente micobactérias (que são ricas em componentes lipídicos).
Sinalização celular
Os receptores de sinalização normalmente estão localizados na superfície celular e iniciam a sinalização no citosol. Ocorre uma fase nuclear durante a qual a expressão do gene é alterada. Muitos tipos diferentes de receptores de sinalização contribuem para a imunidade inata e adaptativa.
Uma das categorias mais importantes são os receptores do sistema imunológico que pertencem a uma família de receptores em que as tirosinoquinases são receptoras e fosforilam os domínios ITAM contendo tirosina nas caudas citoplasmáticas de proteínas no complexo receptor.
Alguns dos outros tipos de receptores de interesse na imunologia incluem os da família de receptores tirosinoquinase, os receptores nucleares, receptores serpentina heterotriméricos acoplados à proteína G e receptores da família Notch.
Os receptores de antígenos em células T e B, bem como os receptores de Fc de Ig, são membros da família de receptores imunes.
Os receptores de antígenos podem produzir resultados muito diferentes dependendo da afinidade e da valencia do antígeno que pode recrutar diferentes números de ITAMs. Os correceptores, tais como o CD4 ou CD8 nas células T e CD21 (CR2) em células B, melhoram a sinalização dos receptores de antígenos.
Os correceptores ligam-se ao mesmo complexo antigênico que está sendo reconhecido pelo receptor de antígenos. A sinalização de receptores de antígenos pode ser atenuada por receptores inibitórios.
O complexo TCR é formado poe cadeias alfa e beta do TCR que contribuem para o reconhecimento do antígeno e pelas cadeias de sinalização contendo ITAM CD3. A ligação do TCR resulta na fosforilação das tirosinas do CD3 e dos ITAMs por quinases da família Src e o recrutamento de ZAP-70 para os fosfo-ITAMs.
ZAP-70 ativada fosforila resíduos de tirosina nos adaptadores, e enzimas subsequentes são recrutadas para o sinalossomo.
As enzimas que medeiam a troca de GTP para GDP em proteínas G pequenas como Ras e Rac ajudam a iniciar as vias da MAP quinase. Essas vias levam à indução ou ativação dos fatores de transcrição como Jun e Fos, componentes do fator de transcrição AP-1.
A ativaçãoo da PLCgama1 leva à liberação de IP3 de PIP2, e IP3 induz a libertação de cálcio dos estoques intracelulares. O esgotamento de cálcio a partir de armazenamentos intracelulares facilita a abertura de CRAC, um canal operado por armazenamento na superfície da célula que mantém os níveis do cálcio intracelular aumentados.
O cálcio se liga à calmodulina e ativa as proteínas subsequentes incluindo a calcineurina, uma fosfatase que facilita a entrada do fator de transcrição NFAT no núcleo. O diacilglicerol é gerado na membrana quando a PLCgama1 libera IP3 de PIP2. O DAG pode ativar a PKC-teta, que pode contribuir para a ativação do NF-kB.
Uma quinase lipídica chamada PI3-quinase converte o PIP2 em PIP3. O PIP3 pode recrutar e ativar proteínas que contém o domínio PH para a membrana plasmática. O PIP3 ativa a Itk em células T e a Btk em células B. Ele ativa a PDK1, uma quinase que pode fosforilar a uma quinase subsequente chamada Akt que medeia a sobrevivência celular.
Os receptores coestimulatórios iniciam a sinalização separadamente dos receptores de antígeno, mas os estímulos da sinalização a partir de receptores de antígenos e de receptores coestimuladores produzem efeitos sinérgicos no núcleo. O maior receptor coestimulatório nas células T é o CD28. A sinalização de células T pode ser inibida pelas fosfatases que podem ser recrutadas por esses receptores inibitórios como CTLA-4 e DP-1. A sinalização de células T também é atenuada pelas ligases de ubiquitina E3, que podem contribuir para a monoubiquitinação e degradação lisossomal de proteínas de sinalização ativadas.
O receptor de células B é constituído por imunoglobulinas ligadas à membrana e um heterodímero de Ig alfa e Ig beta ligados por pontes dissulfeto associadas. Tanto Ig alfa quanto Ig beta cont6em motivos ITAM nas suas caudas citoplasmáticas. As vias de sinalização ligadas ao BCR são muito semelhantes às vias de sinalização subsequentes ao TCR. A atenuação da sinalização do receptor imune nas células B, células T e nas células NK, entre outras, é mediada por receptores inibitórios que frequentemente contêm motivos com inibidores de tirosina ou ITIMs em suas caudas citoplasmáticas.
Outro importante mecanismo de atenuação de sinal envolve a ubiquitinação de proteínas de sinalização por ubiquitina ligases E3. Os receptores de citosinas podem ser divididos em algumas categorias amplas com base em considerações estruturais e mecanismos de sinalização. Muitos receptores de citocinas usam tirosinoquinases não receptoras chamas JAKs para fosforilar os fatores de transcrição chamados STATs. Alguns receptores de citocinas, como os da família de receptores do TNF, ativam tanto a via canônica como a não canônica de sinalização de NF-kB.
A sinalização canônica do NF-kB é ativada dos diversos receptores, incluindo os receptores da família de citocinas de TNF, os receptores TLR, os membros da família de IL-IR, e os receptores de antígenos. A via envolve a ativação de IKKbeta, a ubiquitinação e degradação proteossômica de IkBalfa e transporte de NF-kB para o núcleo.