Inflamação e reparo

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Inflamação crônica
Dura semanas, meses ou anos. Ocorrem simultaneamente: inflamação ativa, destruição tecidual e reparação.
Inflamação aguda
Alterações vasculares
Edema
Infiltrado predominantemente neutrofílico
Curta duração
Inflamação crônica
Infiltração de células mononucleadas (macrófagos, linfócitos, plasmócitos)
Destruição tecidual
Reparo (proliferação de novos vasos e fibrose)
X
Diante de estímulos de intensidade na qual o hospedeiro consiga reagir de modo a tornar esse estímulo de curta duração, ocorrerá o aparecimento de exsudações plasmáticas e de neutrófilos, ambos característicos dos processos agudos. Mas se ocorre uma persistência do estímulo - exigindo uma reação diferente da anterior por parte do hospedeiro – ou interferência no processo normal de cura, causará um aumento dos graus das células, o que determina uma fase proliferativa e reparativa , características da inflamação crônica.
Algumas formas de lesão (como de infecções virais) geram uma resposta que envolve inflamação crônica desde o início.
Origem da inflamação crônica
- Infecções persistentes: causadas por microrganismos difíceis de erradicar, como micobactérias (Treponema pallidum da sífilis), certos vírus e fungos. Tendem a suscitar uma resposta imune mediada por linfócito T, denominada hipersensibilidade tardia.
- Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade), causadas por ativação excessiva e inapropriada do sistema imune (principalmente doenças autoimunes).
- Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tais como materiais exógenos não degradáveis (a exemplo a sílica particulada, que pode levar a um quadro de silicose) e agente endógenos (como componentes lipídicos plasmáticos elevados, que podem levar a um quadro de aterosclerose, e disglicemia, além de síndrome metabólica).
Células e mediadores da inflamação crônica
Macrófagos
São as células dominantes da inflamação crônica e constituem o sistema de fagócitos mononucleares (ou sistema reticuloendotelial). Em todos os tecidos, os macrófagos atuam como filtros para materiais particulados, micróbios e células senescentes, atuando também como sentinelas para alertar os componentes específicos do sistema imune adaptativo (linfócitos T e B) para estímulos nocivos.
Sob influência das moléculas de adesão e dos fatores quimiotáticos, os monócitos começam a migrar para o local da lesão dentro de 24 a 48 horas após o início da inflamação aguda. Quando alcançam o tecido extravascular, se transformam em macrófagos maiores, que possuem maior capacidade para fagocitose. Existem duas principais vias de ativação para macrófagos:
- Ativação clássica: induzida por produtos microbianos como endotoxinas, pelos sinais derivados da célula T, principalmente a citocina IFN-γ, e por substâncias estranhas que incluem cristais e material particulado. 
Os macrófagos produzem então enzimas lisossômicas, NO e ERO, todas aumentando sua habilidade em destruir organismos fagocitados e secretando citocinas que estimulam a inflamação. Esses macrófagos são muito impor- tantes na defesa do hospedeiro contra micróbios ingeridos e em muitas reações inflamatórias crônicas. 

- Ativação alternativa: induzida por citocinas diferentes do IFN-γ, como IL-4 e IL-13, produzidas pelos linfócitos T e outras células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Os macrófagos alternativamente ativados não são ativamente microbicidas; ao contrário, seu principal papel é no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
Em resposta à maioria dos estímulos lesivos, os macrófagos são inicialmente ativados pela via clássica, destinados a destruir os agentes agressores, e isso é seguido 
pela ativação alternativa, que inicia o reparo do tecido.
Após a ativação, os macrófagos secretam uma grande variedade de produtos biologicamente ativos (destaque para prostaglandinas e leucotrienos, que causam vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e atraem outras células para o local da inflamação) que, se desimpedidos, resulta em lesão tecidual e fibrose. Estes produtos incluem: proteases neutras e ácidas, ERO e NO, metabólitos do AA (eicosanoides), citocinas como a IL-1 e o TNF.
Os macrófagos ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos, iniciam o processo de reparo tecidual (cicatriz e fibrose), secretam mediadores da inflamação (citocinas e eicosanodes), expõem antígenos aos LT e respondem aos sinais dessas células (interações bidirecionais -> imagem).
Macrófagos M1: macrófago clássico, fagocita, gera inflamação, mata microrganismos. São ativados por citocinas produzidas por células TH1 e favorecem a geração das células TH1.
Macrófagos M2: produz citocinas (TGF- β e IL-10) que têm como função diminuir a resposta e fatores que vão recuperar o tecido lesado. São gerados a partir de citocinas de linfócitos TH2 e podem favorecer a geração de TH2.
Depois que o estímulo iniciante é eliminado e a reação inflamatória cessa, os macrófagos morrem ou vão para dentro dos vasos linfáticos. Entretanto, nos locais de inflamação crônica, persiste o acúmulo de macrófagos, que podem proliferar. A liberação constante de quimiocinas derivadas de linfócitos e outras citocinas é um mecanismo importante pelo qual os macrófagos são recrutados para ou imobilizados nos locais da inflamação. O IFN-γ pode induzir a fusão dos macrófagos em células grandes, multinucleadas, chamadas células gigantes.
Linfócitos
São mobilizados sob a manifestação de qualquer estímulo imune específico (infecções), bem como na inflamação não mediada imunologicamente (devido a infarto ou trauma tecidual). Os linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios usando alguns dos mesmos pares de moléculas de adesão e quimiocinas que recrutam outros leucócitos.
Nos tecidos, os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos, que secretam anticorpos, e os linfócitos T CD4+ são ativados para secretar citocinas. Por causa da secreção de citocinas, os linfócitos T CD4+ (três subgrupos a seguir) promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. 
- As células TH1 produzem a citocina IFN-γ que ativa macrófagos na via clássica (constante, gera fibrose).
- As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos (provocam destruição tecidual local, havendo remodelamento) e são responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos.
- As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação.
TH1 e TH17 estão envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus e nas doenças autoimunes. As células TH2 são importantes na defesa contra parasitas helmintos e na inflamação alérgica. 

Interação bidirecional: os macrófagos apresentam os antígenos às células T, expressam moléculas de membrana (chamadas coestimuladoras) e produzem citocinas (IL-12), que estimulam as respostas da célula T. Os LT ativados produzem citocinas (IFN-γ é potente ativador de macrófagos, que promove mais apresentação do antígeno e secreção de citocinas). O resultado é um ciclo que mantém a inflamação crônica.
Plasmócitos
Se desenvolvem a partir de linfócitos B ativados e produzem anticorpos dirigidos contra antígenos persistentes no local inflamatório ou contra componentes teciduais alterados.
Eosinófilos
Encontrados em torno de infecções parasitárias ou como parte de reações imunes mediadas por IgE (alergias). Seu recrutamento é dirigido por moléculas de adesão semelhantes às usadas pelos neutrófilos e por quimiocinas específicas (p. ex., eotaxina) derivadas de leucócitos e células epiteliais. Os grânulos de eosinófilos contêm a proteína básica principal, uma proteína catiônica altamente carregada que é tóxica para parasitas, mas também causa necrose epitelial.
Mastócitos
Células sentinelas presentes nos tecidos conjuntivos. Contêm grânulos com histaminas (vasodilatação). Em indivíduos atópicos (indivíduos propensosa reações alérgicas), os mastócitos estão “armados” com o anticorpo IgE específico para certos antígenos ambientais. Subsequentemente, quando esses antígenos são encontrados, os mastócitos revestidos pela IgE são induzidos a liberar histamina e metabólitos do AA que suscitam as alterações vasculares iniciais da inflamação aguda. Produzem também citocinas, como TNF e quimiocinas, e podem exercer um papel benéfico em algumas infecções. Obs: embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores produzidos pelos macrófagos. 
Inflamação granulomatosa
Caracterizada por agregados de macrófagos ativados com linfócitos esparsos. Os granulomas podem se formar de três modos:
- Nas respostas persistentes de células T a certos microrganismos (como Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum ou fungos), nos quais as citocinas derivadas de célula T são responsáveis pela ativação crônica do macrófago.
- Doenças inflamatórias imunomediadas, principalmente na doença de Crohn, que é um tipo de doença inflamatória intestinal 

- Doença de etiologia desconhecida chamada sarcoidose, e podem se desenvolver em resposta a corpos estranhos relativamente inertes (p. ex., sutura ou farpa), formando os conhecidos granulomas de corpos estranhos. 

Efeitos sistêmicos da inflamação
As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são os mediadores mais importantes da reação da fase aguda. Essas citocinas são produzidas pelos leucócitos (e outros tipos celulares) em resposta à infecção ou em reações imunes, sendo liberadas na circulação.
A resposta da fase aguda consiste em várias alterações clínicas e patológicas: 

- Febre, produzida em resposta a substâncias chamadas pirogênios, que estimulam a síntese de prostaglandina nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo.
- Níveis plasmáticos elevados de proteínas da fase aguda, que são sintetizadas principalmente no fígado a partir do estímulo de citocinas como IL-6. Três mais conhecidas: proteína C reativa (CRP), fibrinogênio e proteína amiloide A sérica (SAA). Muitas proteínas da fase aguda, como CRP e SAA, se ligam às paredes celulares microbianas e podem atuar como opsoninas e fixar o complemento, promovendo, então, a eliminação dos micróbios.
- Leucocitose: ocorre inicialmente devido à liberação acelerada de células do pool de reserva pós-mitótico da medula óssea (causada por citocinas, incluindo TNF e IL-1) e está associada a uma elevação do número de neutrófilos mais imaturos no sangue. A maioria das infecções bacterianas induz a um aumento da contagem de neutrófilos chamado de neutrofilia. Infecções virais, como mononucleose infecciosa, caxumba e sarampo, estão associadas ao aumento do número de linfócitos (linfocitose). Asma brônquica, febre do feno e infestações parasitárias envolvem aumento do número absoluto de eosinófilos, criando uma eosinofilia.
- Aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial, redução da sudorese, tremores, calafrios, anorexia, sonolência e mal-estar
- Pode haver choque séptico devido à produção de enorme quantidade de citocinas (TNF, IL-12, IL-1) estimulada pelos produtos bacterianos no sangue em casos de infecções bacterianas graves (sepse).
Reparo tecidual
Se refere à restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. Ocorre por 2 tipos de reações:
- Regeneração: substituição de células lesadas e retorno ao estado normal. Ocorre por proliferação de células residuais (não lesadas) que retêm a capacidade de divisão e por substituição de células-tronco teciduais. Constitui a resposta típica a lesão em epitélios que se dividem rapidamente, como na pele e nos intestinos e em alguns órgãos, principalmente no fígado. 
- Formação de cicatriz: se os tecidos lesados são incapazes de regeneração ou se as estruturas de suporte do tecido são gravemente lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose), um processo que resulta em formação de cicatriz. Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função das células perdidas do parênquima, ela fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas funções. Se a fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado por exsudato inflamatório, ela é chamada de organização (como na pneumonia, no pulmão).
Regeneração celular e tecidual
Envolve a proliferação celular, que é orientada por fatores de crescimento e criticamente dependente da integridade da matriz extracelular.
Controle da proliferação celular
Vários tipos celulares proliferam durante o reparo do tecido. Eles incluem as células restantes do tecido lesado (que tentam restaurar a estrutura normal), as células endoteliais (para criar novos vasos que fornecem nutrientes necessários ao processo de reparo) e fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos que não podem ser corrigidos por regeneração). A proliferação desses tipos celulares é guiada por proteínas chamadas fatores de crescimento. A produção de fatores de crescimento polipeptídicos e a habilidade das células de se dividirem em resposta a esses fatores constituem determinantes importantes na adequação do processo de reparo.
Os processos-chave na proliferação celular são a replicação do DNA e a mitose. 
Capacidades proliferativas dos tecidos
Os tecidos do corpo são divididos em três grupos:
- Tecidos lábeis: dividem-se continuamente, e suas células são continuamente perdidas e substituídas pela maturação de células-tronco e por proliferação das células maduras. Esses tecidos se regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de células-tronco é preservado. As células lábeis incluem as hematopoiéticas na medula óssea, a maioria dos epitélios de superfície, o epitélio cúbico dos ductos das glândulas exócrinas, etc.
- Tecidos estáveis: as células desses tecidos possuem baixa atividade resplicativa em seu estado normal e são quiescentes (estão em repouso). São capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. As células estáveis constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas. Nesse grupo estão também as células endoteliais, os fibroblastos e as células musculares lisas; a proliferação dessas células é particularmente importante na cura de feridas. Com exceção do fígado, os tecidos estáveis possuem capacidade limitada de regeneração após a lesão.
- Tecidos permanentes: As células desses tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. A maioria dos neurônios e as células musculares cardíacas pertence a essa categoria. Assim, uma lesão ao cérebro ou ao coração é irreversível porque os neurônios e os miócitos cardíacos não se regeneram, resultando em cicatriz.
Células-tronco
São caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de autorrenovação e replicação assimétrica (quando uma célula-tronco se divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina uma célula madura, enquanto a outra permanece como célula-tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação).
Basicamente existem duas espécies de células-tronco:
- Células-tronco embrionárias (células ES): são as células-tronco mais indiferenciadas, presentes na massa celular interna do blastocisto e que possuem extensa capacidade de renovação. Em condições apropriadas de cultura, as células ES podem ser induzidas a formar células especializadas dos três folhetos germinativos, incluindo neurônios, células cardíacas, hepáticas e células das ilhotas pancreáticas.
- Células-tronco adultas/teciduais: são menos indiferenciadas do que as células ES e encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou de um tecido. Embora possuam capacidade de autorrenovação, como as células ES, essa propriedade é muito mais limitada. Além disso, seu potencial de linhagem (habilidade em originar células especializadas) é restrito a algumas outodas as células diferenciadas do tecido ou órgão onde são encontradas.Obs: Com exceção dos tecidos compostos primariamente por células permanentes que não se dividem (p. ex., músculo cardíaco, nervo), a maioria dos tecidos maduros contém proporções variáveis dos três tipos celulares: células em divisão contínua, células quiescentes que podem retornar ao ciclo celular e células que perderam a habilidade replicativa. 
Enquanto a função normal das células ES é originar todas as células do corpo, as células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia do tecido. Elas mantêm o tamanho do compartimento em tecidos com alta renovação, como pele, medula óssea, epitélio intestinal e naqueles de baixa renovação celular, como coração e vasos. 
Estão presentes em microambientes especializados, dentro do órgão, chamados de nichos de células-tronco.
Além das células-tronco hematopoiéticas, a medula óssea contém uma população distinta de células-tronco, conhecidas como células-tronco mesenquimais. Essas células podem originar várias células mesenquimais, como condroblastos, osteoblas- tos e mioblastos, e geram grande interesse pelo seu potencial terapêutico.
Como as células ES possuem extensa capacidade de autorrenovação e originam todas as linhagens celulares, são consideradas ideais para o desenvolvimento de células especializadas para as propostas terapêuticas. Entretanto, como as células ES são derivadas de blastocistos humanos (produzidos a partir de fertilização in vitro), sua progênie exibe moléculas de histocompatibilidade (antígeno leucocitário humano [HLA]) dos doadores do óvulo e do espermatozoide e, portanto, podem suscitar rejeição imunologicamente mediada, pelo hospedeiro, como os órgãos transplantados também fazem. Assim, muitos esforços são feitos para a produção de células com potencial de células ES, a partir de tecidos de pacientes. Para realizar esse objetivo, os genes expressos nas células ES e nas células diferenciadas têm sido comparados, e pequena quantidade de genes críticos para as células-tronco ES foi identificada. A introdução de tais genes em células totalmente diferenciadas, como fibroblastos ou células da epiderme, leva, extraordinariamente, à reprogramação do núcleo da célula somática, de tal modo que as células adquirem muitas das propriedades das células ES. Essas células são chamadas de células-tronco pluripotenciais induzidas (células iPS).
Fatores de crescimento
A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas celulares.
A principal atividade dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes de controle do crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes porque suas mutações levam a proliferação celular descontrolada, característica do câncer (oncogênese).
Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no reparo são produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no local da lesão ou são ativados no local como parte do processo inflamatório. Outros fatores são produzidos por células do parênquima ou por células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão.
A maioria dos fatores de crescimento tem como função a ligação a receptores específicos de superfície celular e o desencadeamento de sinais bioquímicos nas células. As principais vias de 
 sinalização intracelular, induzidas pelos receptores de fatores de crescimento, reconhecem os ligantes extracelulares. Em geral, esses sinais levam a ativação ou repressão da expressão do gene. A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula que produz o fator (sinalização autócrina), entre células adjacentes (sinalização parácrina) ou a grandes distâncias (sinalização endócrina).
De acordo com suas principais vias de transdução de sinal, os receptores de membrana plasmática são classificados em três tipos principais:
- Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase: A ligação do ligante à porção extracelular do receptor induz a dimerização e subsequente fosforilação das subunidades do receptor. Uma vez fosforilados, os receptores podem se ligar e ativar outras proteínas intracelulares (p. ex., RAS fosfatidil inositol 3-cinase [PI3], fosfolipase Cg [PLCg]) e ativar uma cascata de sinais que levam à proliferação celular ou à indução de vários programas transcricionais.
- Receptores acoplados à proteína G: contêm sete segmentos a-hélices transmembrana e são também co- nhecidos como receptores transmembrana 7. Após a ligação com o ligante, os receptores se associam com as proteínas de ligação (proteínas G) ao trifosfato de guanosina (GTP). As proteínas G contêm o difosfato de guanosina, e a ligação dos receptores promove a troca de GDP por GTP, resultando em ativação das proteínas. Entre as várias vias de sinalização ativadas por receptores acoplados à proteína G estão as que envolvem o AMP cíclico (cAMP) e a de geração de trifosfato de inositol-1,4,5 (IP3), que libera cálcio do retículo endoplasmático. Constituem a maior família de receptores de membrana plasmática.
- Receptores sem atividade enzimática intrínseca: são usualmente moléculas monoméricas transmembrana com um domínio extracelular de ligação ao ligante; a interação do ligante in- duz uma alteração da estrutura intracelular, permitindo a associação com cinases proteicas chamadas Janus cinases (JAKs). A fosforilação das JAKs ativa fatores de transcrição citoplasmáticos chamados STATs (transdutores de sinais e ativadores de transcrição) que se lançam no núcleo e induz a transcrição de genes-alvo. 
Papel da matriz extracelular no reparo tecidual
A MEC é um complexo de várias proteínas que se arranjam em uma rede que circunda as células e constitui uma proporção significativa em qualquer tecido. A MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso. Ela regula também a proliferação, o movimento e a diferenciação das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato para a adesão e a migração celulares, e funcionando como reservatório para os fatores de crescimento. A MEC está em constante remodelamento; sua síntese e degradação acompanham a morfogênese, a cura de feridas, a fibrose crônica, a invasão e a metástase de tumores.
Suas várias funções incluem: 
- Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular
- Controle da proliferação celular por se ligar e exibir fatores de crescimento e por sinalização através de receptores celulares da família das integrinas
- Arcabouço para renovação tecidual: a integridade da membrana basal ou do estroma de células parenquimatosas é crítica para a regeneração organizada dos tecidos. 
- Estabelecimento de microambientes teciduais: a membrana basal funciona como limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente e forma também parte do aparelho de filtração no rim.
A MEC ocorre em duas formas básicas:
- Matriz intersticial: está presente nos espaços entre as células do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Essa matriz é sintetizada por células mesenquimais (p. ex., fibroblastos) e tende a formar um gel amorfo tridimensional. Seus principais constituintes são os colágenos fibrilares e não fibrilares, bem como fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e outros elementos.
- Membrana basal: arranjo altamente organizado em torno das células epiteliais, endoteliais e células musculares lisas, formando a membrana basal especializada. A membrana basal situa-se abaixo dos epitélios e é sintetizada pelo epitélio e as células mesenquimais subjacentes; ela tende a formar uma rede semelhante a uma tela de arame. Seus principais constituintes são o colágeno não fibrilar tipo IV e a laminina. 
Componentes da MEC:
- Colágeno: Os colágenos são compostos de três cadeias polipeptídicas separadas trançadas em hélice tripla. Alguns tipos de colágeno (p. ex., tipos I, II, III e V) formam fibrilas por causa das ligações cruzadas (geramtensão e resistência, um processo dependente de vitamina C) das triplas hélices. Os colágenos fibrilares constituem a maior parte do tecido conjuntivo da cura de feridas e particularmente das cicatrizes. Os outros colágenos são não fibrilares e formam a membrana basal (tipo IV) ou são componentes de outras estruturas, como os discos intervertebrais (tipo IX) ou componentes da junção dermoepidérmica (tipo VII).
- Elastina: as fibras elásticas (conferem habilidade ao tecido de se expandir e retrair após estresse físico, retornando à estrutura original) consistem em um eixo central de elastina circundado por uma rede periférica da glicoproteína fibrilina.
- Proteoglicanos e Hialuronan: Os proteoglicanos formam géis compressíveis altamente hidratados que conferem elasticidade e lubrificação (cartilagem). Consistem em polissacarídeos longos, chamados de glicosaminoglicanos ou mucopolissacarídeos (os exemplos são dermatan sulfato e heparan sulfato), ligados a uma proteína central. O hialu- ronan (também chamado de ácido hialurônico), um grande mucopolissacarídeo sem a proteína central, é também um importante constituinte da MEC que se liga à água e forma uma matriz gelatinosa, viscosa. Além de fornecer compressibilidade aos tecidos, os proteoglicanos servem também como reservatórios para fatores de crescimento secretados na MEC (p. ex., fator de crescimento fibroblástico [FGF] e HGF). Alguns proteoglicanos são proteínas integrais de membrana celular, tendo papéis na proliferação, migração e adesão celulares — por exemplo, por ligação aos fatores de crescimento e quimiocinas, e fornecendo concentrações locais desses mediadores.
- Glicoproteínas de Adesão e Receptores de Adesão: As glicoproteínas de adesão incluem a fibronectina (principal componente da MEC intersticial; a fibronectina tecidual forma agregados fibrilares nos locais de cura de feridas; a fibronectina plasmática se liga à fibrina dentro do coágulo sanguíneo que se forma na ferida, fornecendo substrato para deposição de MEC e reepitelização) e a laminina (principal componente da membrana basal). Os receptores de adesão, também conhecidos como moléculas de adesão celular (CAMs), estão agrupados em quatro famílias — imunoglobulinas, caderinas, selectinas e integrinas (iniciam as cascatas de sinalização que influenciam a locomoção, a proliferação e a diferenciação das células).
Papel da regeneração no reparo tecidual
A regeneração tecidual pode ocorrer em parênquimas de órgãos com populações celulares estáveis, mas, com exceção do fígado, normalmente é um processo limitado. O pâncreas, a adrenal, a tireoide e os pulmões possuem alguma capacidade regenerativa.
A resposta regenerativa do fígado que ocorre após remoção cirúrgica de tecido hepático é única e notável entre todos os órgãos. Cerca de 40-60% do fígado pode ser removido (transplante de doador vivo). A remoção do tecido desencadeia uma resposta proliferativa dos hepatócitos restantes (normalmente quiescentes) e uma subsequente replicação de células hepáticas não parenquimatosas.
Formação da cicatriz
Processo sequencial: angiogênese (formação de novos vasos) -> migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo (tecido de granulação)-> maturação e reorganização do tecido fibroso para produzir uma cicatriz fibrosa estável.
O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e células endoteliais. Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é o surgimento do tecido de granulação. Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam colágeno, resultando, finalmente, na formação de cicatriz. Com o tempo, as cicatrizes se remodelam. Obs: extensa regeneração ou hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se a trama de tecido conjuntivo residual estiver estruturalmente intacta. Ao contrário, se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e feita por cicatrização. 

Angiogênese
É o processo de desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos preexistentes, primariamente vênulas. É essencial para a cura nos locais de lesão, para o desenvolvimento de circulações colaterais em locais de isquemia e para permitir o aumento de tumores e sua disseminação.
Consiste nas seguintes etapas: 
- Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade induzida pelo VEGF

- Separação dos pericitos da superfície abluminal
- Migração de células endoteliais em direção à área da lesão
- Proliferação de células endoteliais logo atrás da frente principal de células migratórias
- Remodelação em tubos capilares
- Recrutamento de células periendoteliais (pericitos em pequenos capilares e células musculares lisas para vasos maiores) para formar o vaso maduro
- Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição
de membrana basal.
Vários fatores de crescimento contribuem para a angiogênese; os mais importantes são o VEGF (estimula a migração e proliferação das células endoteliais) e o fator de crescimento fibroblástico básico (FGF-2, que estimula a proliferação de células endoteliais). 
Ativação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo
Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão e deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células. O recrutamento e a ativação de fibroblastos para sintetizar proteínas do tecido conjuntivo são orientados por muitos fatores de crescimento, incluindo PDGF (promove a migração e a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas, podendo contribuir para a migração de macrófagos), FGF-2 e TGF-β (desencadeia a fosforilação dos fatores de transcrição chamados Smads, estimulando a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, e inibe a degradação do colágeno, além de limitar e terminar as respostas inflamatórias). As células inflamatórias constituem a principal fonte desses fatores, particularmente os macrófagos, presentes no local da lesão e no tecido de granulação.
Os fibroblastos assumem um fenótipo mais sintetizador, aumentando a deposição de MEC. A síntese do colágeno, em particular, é essencial para o desenvolvimento da resistência no local da cura da ferida. O tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes da MEC. Com a maturação da cicatriz, ocorre uma regressão vascular progressiva que, finalmente, transforma o tecido de granulação, altamente vascularizado, em uma cicatriz amplamente avascular e pálida.
Remodelamento do tecido conjuntivo
Após sua síntese e deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz continua sendo modificado e remodelado. 
A degradação dos colágenos e de outros componentes da matriz é realizada por uma família de metaloproteinases (MMPs), que são dependentes de zinco para a sua atividade.
As MMPs incluem as colagenases intersticiais (MMP-1, 2 e 3), que clivam os colágenos fibrilares; as gelatinases (MMP-2 e 9), que degradam o colágeno amorfo e a fibronectina; as estromelisinas (MMP-3, 10 e 11), que degradam uma variedade de componentes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos amorfos.
São produzidas como precursores inativos (zimogênios) por vários tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por fatores de crescimento, citocinas e outros agentes. A ativação se dá por proteases (como a plasmina) presentes apenas no local de lesão.
Fatores que influenciam o reparo tecidual
Os fatores que modificam a cura podem ser extrínsecos (p. ex., infecção) ou intrínsecos ao tecido lesado.
- Infecção: causa mais importante do retardo da cura, pois prolonga a inflamação e aumenta a lesão local.
- Nutrição: a deficiência de proteína, e especialmente a deficiência de vitamina C, inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização
- Glicocorticoides (esteroides):efeito anti-inflamatório, resulta em cicatrização deficiente, pois inibem a produção de TGF-β e diminuem a fibrose.
- Fatores mecânicos: aumento da pressão ou torção local podem causar separação ou deiscência da ferida 

- Perfusão deficiente
- Corpos estranhos: fragmentos de aço, vidro ou osso
- Localização
- Aberrações do crescimento celular e da produção de MEC: o acúmulo de quantidade excessiva de colágeno pode gerar uma cicatriz proeminente e elevada conhecida como queloide.
Exemplos clínicos de reparo tecidual e fibrose
Cura de feridas cutâneas
Envolve a regeneração do epitélio e a formação de cicatriz de tecido conjuntivo.
Cura por primeira intenção: é o reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada, aproximada por suturas cirúrgicas. A incisão provoca apenas ruptura local da continuidade da membrana basal e morte de um número limitado de células epiteliais e células do tecido conjuntivo. Como resultado, a regeneração epitelial é o principal mecanismo do reparo. Uma pequena cicatriz é formada, com contração mínima da ferida. O estreito espaço da incisão é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo fibrina que é rapidamente invadido pelo tecido de granulação e coberto por um novo epitélio.
Cura por segunda intenção: quando a perda de células e de tecido é mais extensa, como nas grandes feridas, nos locais de formação de abscessos, nas ulcerações e na necrose isquêmica de órgãos (infarto), o processo de reparo torna-se mais complexo e envolve uma combinação de regeneração e cicatrização. a reação inflamatória é mais intensa, com formação de abundante tecido de granulação, acumulação de MEC e formação de uma grande cicatriz, seguida por contração da ferida mediada pela ação dos miofibroblastos.
Resistência da ferida
As feridas suturadas cuidadosamente têm aproximadamente 70% da resistência da pele normal, em grande parte devido à disposição das suturas. Quando as suturas são removidas, geralmente em uma semana, a resistência da ferida é aproximadamente 10% daquela apresentada pela pele intacta, mas aumenta rapidamente durante as quatro semanas seguintes. A recuperação da força tênsil é resultante da síntese de colágeno. A resistência da ferida alcança cerca de 70-80% do normal por volta dos três meses e, normalmente, não vai além desse ponto.
Fibrose em órgãos parenquimatosos
O termo fibrose é usado para denotar a deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido.
Os mecanismos básicos da fibrose são os mesmos daqueles que ocorrem na formação de cicatriz durante o reparo tecidual. Entretanto, o reparo tecidual ocorre, tipicamente, após um estímulo nocivo de curta duração e segue uma sequência ordenada de etapas, enquanto a fibrose é induzida por estímulo nocivo persistente, como infecções, reações imunológicas e outros tipos de lesão tecidual.