Farmacodinâmica: Alvos e Efeitos dos Fármacos

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Farmacodinâmica
Os locais de ligação das drogas são principalmente de natureza proteica e representados especialmente por enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos e receptores. O DNA e a matriz óssea podem também ser locais de ação de alguns fármacos.
Existem alguns alvos ainda desconhecidos. Para produzir seus efeitos, 
a droga deve apresentar elevado grau de especificidade de ligação com seu local de ação. 
Nenhuma droga, entretanto, é completamente específica nas suas ações. Na maioria dos casos, a droga pode afetar outros alvos celulares e teciduais, além do alvo principal, e provocar efeitos colaterais. 

Seletividade
Depende de vários fatores relacionados com a droga, com o paciente e com o modo de administração das drogas. Os mecanismos de seletividade determinam a margem de segurança entre os efeitos desejados e os indesejados dos fármacos e também a amplitude de aplicações clínicas. 
Em geral, uma molécula de droga ativa possui três ou mais pontos de ligação a pontos correspondentes das moléculas dos receptores. A maioria das drogas pode ligar-se a mais de um receptor, e os receptores, também, podem ligar-se a mais de uma droga.
Diversas características contribuem para o grau de seletividade de uma droga por um receptor, tais como tamanho e forma da molécula da droga, tamanho dos seus grupamentos substituintes, espécies e graus da carga iônica, capacidade de formar ligações covalentes ou hidrogênicas, presença ou ausência de estruturas cíclicas planares, que podem ser mantidas, por forças de van der Waals e de outros tipos, nas estruturas planares dos receptores. 
Dose
Quantidade adequada de uma droga que é necessária para produzir certo grau de resposta em determinado paciente. A dose de uma droga, portanto, deve ser determinada em termos da resposta escolhida. 
A dose da droga é orientada pela sua pqtência inerente, isto é, a concentração na qual ela deve apresentar-se no local-alvo, e pelas suas características farmacocinéticas. 
Potência
A posição da curva de dose-resposta no eixo da dose representa índice da potência da droga, indicando a quantidade da droga para produzir determinado efeito.
A curva que se situa à direita indica potência inferior. 
A potência relativa é, frequentemente, mais significativa do que a potência absoluta.
Uma potência mais elevada, por si, não proporciona superioridade clínica, a não ser que a potência para o efeito terapêutico seja seletivamente aumentada em relação à potência para o efeito adverso. 
Eficácia
O limite superior da curva da dose-resposta indica a eficácia da droga e se refere à resposta máxima que pode ser provocada pela droga.
A eficácia constitui um fator mais decisivo na escolha de uma droga.
A inclinação da curva da droga-resposta é também importante. Uma inclinação íngreme indica que, se houver um aumento moderado na dose, haverá elevação acentuada na resposta (a dose precisa ser individualizada). Se a curva é achatada, isso indica que ocorre pequeno aumento da resposta de larga amplitude de posologia (as doses-padrão podem ser administradas à maioria dos pacientes). A droga B é menos potente, porém é igualmente eficaz à droga A. 
A droga C é menos potente e menos eficaz que a droga A, porém igualmente potente e menos eficaz que a droga B. 
A droga D é mais potente que as drogas B e C, porém menos eficaz do que as drogas A e B e igualmente eficaz à droga C. 
Efeitos dos fármacos
Janela terapêutica: quando os efeitos ótimos de uma droga só são observados em estreita amplitude de concentrações plasmáticas ou de doses da droga. Abaixo ou acima dessa amplitude os efeitos não são favoráveis. 
Efeitos adversos das drogas
Reações adversas previsíveis que ocorrem em pacientes normais
- Toxicidade por superdose: pode surgir em qualquer paciente quando se ultrapassa determinado limiar da dose por uso excessivo ou devido ao acúmulo da droga, devido a alguma anormalidade no metabolismo e na excreção da droga.
- Efeitos colaterais: os fármacos possuem diversas ações farmacológicas e somente uma dessas ações pode provocar o efeito terapêutico desejado, os outros efeitos podem ser considerados efeitos colaterais.
- Efeitos secundários ou indiretos: consequências da ação farmacológica primária do fármaco.
- Interações medicamentosas
Reações adversas imprevisíveis que ocorrem em pacientes hipersensíveis

- Intolerância: efeito aumentado de uma droga, frequentemente produzido por pequena dose.
- Reações idiossincrásicas: resposta anormal e inesperada que difere de suas ações farmacológicas normais.
- Reações alérgicas e pseudoalérgicas: formação de anticorpos específicos e/ou de LT sensibilizados.
- Respostas ausentes ou fracas às ações das drogas: podem ser causadas por alterações genéticas a nível celular e metabólico (resistência) ou adaptação dinâmica do organismo durante o tratamento.
- Sensibilização: aumento da resposta com a repetição da mesma dose da substância.
- Tolerância cruzada: confere tolerância não apenas à substâncias que está sendo usada, mas também a outras da mesma categoria estrutural.
Efeitos combinados
Sinergismo: a ação de uma droga é facilitada ou aumentada por outra droga. Em um par sinérgico, ambas as drogas possuem ação na mesma direção, e, se administradas isoladamente, uma pode ser inativa, mas ainda aumenta a ação de outra quando administradas conjuntamente.
Antagonismo: quando uma droga reduz ou inibe a ação de outra droga. Usualmente, em um par antagonista, uma droga é inativa, mas é capaz de reduzir o efeito da outra droga.
Ações dos fármacos
Ação inespecífica
A ação de fármacos estruturalmente inespecíficos (depressores biológicos, como anestésicos gerais, alguns antifúngicos tópicos, a maioria dos antissépticos, certos hipnóticos e os inseticidas voláteis) não decorre de sua interação com receptores específicos, mas resulta de suas propriedades físico-químicas, como o grau de ionização, a solubilidade, a tensão superficial e a atividade termodinâmica. Parece que sua ação deriva do acúmulo de tais fármacos em algum ponto de vital importância para a célula, com a desorganização consequente de uma cadeia de processos metabólicos.
Ação específica
Fármacos estruturalmente específicos devem sua ação à ligação a receptores ou aceptores específicos. Eles podem atuar por um dos seguintes mecanismos: ação sobre enzimas, antagonismo, supressão de função gênica e ação sobre membranas.
Ação sobre enzimas
Os fármacos que atuam sobre enzimas podem ativar, inibir ou reativá-las.
Os fármacos que podem fornecer íons inorgânicos atuam por mecanismos de ativação de sistemas enzimáticos. Esse processo pode ocorrer de duas maneiras: o íon pode interagir com um inibidor da enzima e assim impedir que este a inative, ou o íon pode interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformação e a carga no sentido de ativá-la.
Lesão bioquímica é qualquer deslocamento de metabolismo causado por agentes que atuam diretamente sobre sistemas metabólicos. A inibição produzida por fármacos pode ser reversível ou irreversível. É reversível quando se caracteriza por equilíbrio entre a enzima e o fármaco inibidor. É irreversível quando aumenta com a passagem do tempo, contanto que o fármaco inibidor esteja presente em excesso.
Há dois tipos principais de inibição: competitiva e não competitiva. Na inibição competitiva o fármaco compete com o substrato pelo mesmo local da enzima e combina-se com ele de maneira reversível. Nesse processo, portanto, as concentrações relativas do substrato e do fármaco são de fundamental importância, pois delas é que dependerá o grau de inibição. Na inibição não competitiva o fármaco combina-se com a enzima ou com o complexo enzima-substrato com igual facilidade, mas em local diferente daquele ao qual o substrato é atraído. Isso indica que o inibidor se liga a sítios diferentes da enzima, e não ao centro cataIítico do substrato, isto é, o centro ativo. Essa inibição, que pode ser reversível ou não, não é afetada pela concentração do substrato, mas depende exclusivamente da concentração do fármaco e da constantede dissociação desse inibidor; por maior que seja a concentração de substrato, ele jamais desloca o inibidor. 
Além disso, enzimas inibidas por fármacos específicos podem ser reativadas por substâncias que desloquem os inibidores de seus centros ativos.
Antagonismo
Cinco tipos de antagonismos: químico, funcional, fisiológico, farmacológico e metabólico.
- Químico: o antagonista interage quimicamente com o agonista e assim o inativa. Produz complexo relativamente inerte (por exemplo, reação entre agentes quelantes e compostos organometálicos tóxicos, formando quelatos: Cu++-penicilamina, Fe++-deferoxamina e lewissite-dimercaprol) ou complexo com atividade fisiológica diminuída (por exemplo, a reação entre tiossulfato de sódio e cianeto, dando produto de toxicidade reduzida).
- Funcional: é aquele entre dois agonistas que atuam sobre o mesmo sistema enzimático, mas em sentidos opostos no desencadeamento de determinada resposta celular. Esse é o tipo de antagonismo que ocorre entre a histamina e a isoprenalina quando atuam sobre o tecido muscular liso da árvore brônquica.
- Fisiológico: antagonismo entre dois agonistas, mas estes manifestam efeitos opostos mediante ação seletiva sobre sistemas celulares diferentes. Esses agonistas não são antagonistas verdadeiros; eles não se antagonizam reciprocamente. Mas produzem efeitos opostos e que se equilibram. Exemplos de antagonistas fisiológicos são os pares adrenalina X acetilcolina, insulina X glucagon, glicosídios cardiotônicos X bloqueadores alfa-adrenérgicos.
- Farmacológico: ocorre entre o agonista e seu antagonista, o último reduzindo ou impedindo o efeito causado pelo primeiro. Pode ser competitivo ou não competitivo. No antagonismo competitivo presume-se que os agonistas e seus respectivos antagonistas atuam sobre receptores comuns. Espera-se que sua estrutura química seja complementar à de seus respectivos receptores. Apresentam, consequentemente, parentesco químico. Isso ocorre com determinados fármacos (morfina, por exemplo) e seus antagonistas. No antagonismo não competitivo, os agonistas e antagonistas atuam sobre locais diferentes e não apresentam parentesco químico. Enquanto o agonista se liga ao receptor, o antagonista combina-se com outro local, mas estreitamente relacionado com o receptor, impedindo assim a produção do efeito causado pelo agonista quando este ocupa o receptor. Exemplo desse antagonismo é aquele entre a adrenalina, agente adrenomimético, e a dibenamina, agente adrenolítico. 
- Metabólico: não ocorre reação química direta entre o metabólito e seu antagonista. Na verdade esse antagonista é análogo estrutural do metabólito e inibe sua ação, competindo com o mesmo receptor celular. Antimetabólitos clássicos são aqueles que apresentam nítida semelhança estrutural com os metabólitos normais, porque geralmente resultam de substituição isostérica de apenas um ou dois átomos ou grupo de metabólitos essenciais. Eles podem atuar como inibidores enzimáticos ou causar síntese letal. Os antimetabólitos não clássicos apresentam somente remota semelhança estrutural com a de metabólitos normais. A única parte de sua estrutura que é análoga à do substrato é aquela que se liga ao local do substrato-enzima específica.
Supressão da função gênica
São, em sua maioria, agentes quimioterápicos, encontrados entre antibióticos, antimaláricos, antineoplásicos, antivirais, esquistossomicidas e tripanocidas.
Os fármacos podem atuar como:
- Inibidores da biossíntese dos ácidos nucleicos: geralmente são altamente tóxicos. Podem ser divididos em dois grupos: os que interferem na biossíntese dos precursores dos nucleotídios e os que interferem na polimerização dos nucleotídios em ácidos nucleicos.
- Inibidores da síntese proteica: interferem com a tradução da mensagem genética. Ex: ácido fusídico, canamicina, cloranfenicol, eritromicina, estreptomicina e tetraciclinas.
Ação sobre membranas
- Alteração da membrane celular: atuam primeiramente sobre a membrana citoplasmática causando alterações de sua permeabilidade, permitindo assim o vazamento de constituintes celulares bacterianos essenciais com subsequente morte das bactérias.
- Interferência em seus sistemas de transporte: interferência na difusão passiva, transporte ativo e/ou difusão facilitada.
Receptores farmacológicos
Receptores: interagem com substâncias endógenas, como acetilcolina, dopamina, adrenalina, histamina, noradrenalina e serotonina, bem como antagonistas dessas mesmas substâncias. Alguns autores calculam o número de receptores por célula do tecido receptor, tendo encontrado valores da ordem de 106 a 107 receptores por célula de vários tecidos.
Aceptores: macromoléculas que interagem com substâncias exógenas, como certos fármacos e venenos que não reagem com os receptores farmacológicos. O aceptor difere do receptor em seletividade por não haver sido planejado geneticamente para interagir com as substâncias de origem endógena. Segundo esse conceito, os anestésicos locais interagem com aceptores e não com receptores.
Na maioria dos casos, os receptores são segmentos de proteínas, mas também podem ser os próprios centros ativos, os centros alostéricos de enzimas, fazer parte de proteínas não-enzimáticas, ser ácidos nucleicos (no caso de quimioterápicos) ou partes de complexos lipoproteicos, principalmente de membranas celulares.
O receptor pode existir em duas conformações: ativa (A) ou inativa (I), independentemente de o fármaco estar ligado a ele. Os agonistas manifestam maior afinidade pela conformação A; os antagonistas, pela conformação I. Um fármaco será antagonista de outro quando tiver maior afinidade por I do que por A. A atividade antagonista poderá ser de dois tipos: competitiva, se o fármaco ligar-se ao mesmo local ao qual se liga o agonista; alostérica, se ligar-se a outro sítio.
Interações fármaco-receptor
Tipos: ligação covalente, ligação iônica reforçada, ligação iônica, ligação íon-dipolo, ligação dipolo-dipolo, ponte de hidrogênio, transferência de carga, interação hidrofóbica, interação de van der Waals.
No caso de as interações entre fármaco e receptores serem fracas, estas são geralmente possíveis apenas quando as superfícies moleculares apresentam estruturas complementares, de modo que um grupo saliente (ou carga positiva) numa superfície corresponda uma cavidade (ou carga negativa) na outra.
A força de uma ligação depende da distância que separa dois átomos: a distância ótima forma-se a ligação mais forte.
Em geral, as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são relativamente fracas: iônicas, polares, ligações de hidrogênio, transferência de carga, hidrofóbicas, van der Waals. Em consequência, os efeitos produzidos são reversíveis, isto é, rompem-se às ligações fármaco-receptor e o fármaco deixa de agir assim que diminui sua concentração nos fluidos extracelulares. Na maioria dos casos deseja-se isso mesmo, que a ação produzida pelo fármaco dure um tempo limitado.
Antagonistas e agonistas
Agonista é o ligante que se une aos receptores e aumenta a proporção dos que estão em forma ativa, resultando numa resposta biológica. Os agonistas convencionais aumentam essa proporção, enquanto os agonistas inversos a diminuem. O agonista pode ser uma droga, um neurotransmissor, um hormônio que, ao se combinarem com os receptores, induzem uma alteração nos receptores, a qual provoca uma resposta biológica. 
O agonista total é a droga que provoca a resposta máxima de que é capaz o tecido. É um agonista que tem elevada eficácia, no sentido de que cada interação entre droga e receptor provoca um estímulo suficientemente intenso do tecido de modo que se obtém uma resposta total. Se o número de receptores é elevado (isto é, se existem receptores de reserva), então é possível obter-se uma resposta máxima com a ocupação apenas de uma fração dos receptores ocupados. 
O agonista parcial é a droga que possui baixa eficácia de modo que, mesmo quando todos receptores estão ocupados, o estímulo ao tecido não é suficiente para provocar uma resposta máxima. 
Agonista inverso(ou contra-agonista) é uma droga que apresenta ações intrínsecas opostas àquelas do agonista, diferentemente de um antagonista neutro, que não possui ação na ausência de um agonista.
Agonista cativo tem ação farmacodinâmica que ultrapassa sua ,presença nos fluidos orgânicos. Presumivelmente, isso acontece porque parte da molécula se liga a uma parte da célula perto do receptor de modo que o farmacóforo pode interagir com o receptor, como acontece com o salmeterol.
Farmacóforo é a parte específica da molécula que é responsável pela atividade biológica.
Agonista primário: só são eficazes na presença de outro ligante (o coagonista, a glicina no caso do glutamato como agonista primário) que se liga a um local diferente da macromolécula do receptor. 
Antagonista é a droga que reduz a ação de outra droga, em geral um agonista. Muitos antagonistas atuam na mesma macromolécula do receptor em que o agonista atua. O antagonismo desse tipo pode ser superável ou insuperável, dependendo das condições experimentais. No antagonismo superável, a resposta máxima a um agonista pode ser estabelecida, na presença de um antagonista, quando se aumenta a concentração do agonista. Quando a resposta máxima não é mais obtida, diz-se que o antagonismo é insuperável. O antagonismo pode também resultar de combinação com a substância antagonizada (antagonismo químico), ou da produção de efeito oposto através de receptor diferente (antagonismo funcional ou fisiológico), ou também como consequência de competição por um sítio de ligação de um intermediário que associa a ativação do receptor com o efeito observado (antagonismo indireto). 
O antagonista farmacocinético reduz a concentração da outra droga no seu local de ação. 
O antagonista farmacodinâmico alotópico se liga a um local diferente do local de ligação do agonista, mas esse local diferente está intimamente associado ao receptor. Esse tipo de antagonismo é também chamado não competitivo e pode ser reversível ou irreversível.
Proteínas G
As proteínas G representam intermediários transdutores de sinal, entre determinados receptores e seus efetores (enzimas e canais iônicos). São chamadas proteínas G por causa de sua interação com os nucleotídios guanílicos GDP (guanosina difosfato) e GTP (guanosina trifosfato). 
São constituídas por três subunidades: , e · Os nucleotídios guanílicos se ligam à subunidade . Essa subunidade também possui atividade enzimática, catalisando a conversão de GTP em GDP. As subunidades e são muito hidrofóbicas e permanecem sob a forma de um complexo na superfície citoplasmática da membrana. 
No estado de repouso, a proteína G se encontra sob a forma de um trímero não ligado ao receptor, e o GDP ocupa um local na subunidade . 
Quando o receptor é ocupado por uma molécula agonista, ele sofre uma alteração conformacional. Essa alteração faz com que o receptor adquira elevada afinidade pela proteína G. 
A associação do complexo da proteína G com o receptor provoca a dissociação do GDP e a sua substituição pelo GTP. Esse passo desencadeia a separação de -GTP das subunidades . 
A -GTP é a forma ativa da proteína G que se difunde na membrana e pode associar-se a enzimas ou canais iônicos, provocando sua ativação ou inativação. 
O processo termina quando ocorre hidrólise de GTP em GDP através da atividade GTPásica da subunidade . 
O -GDP resultante se dissociado efetor e se reassocia às subunidades , completando o ciclo.
Esse mecanismo resulta, em geral, em amplificação, porque um único complexo agonista-receptor pode ativar diversas proteínas G e cada uma destas pode permanecer associada à enzima efetora, durante o tempo necessário para produzir muitas moléculas do produto, que é frequentemente um segundo mensageiro.
Enzimas, como a guanilil ciclase, fosfolipase C e a fosfolipase A2, assim como diversos canais iônicos, são igualmente controladas por proteínas G.
Os receptores associados a proteínas G são muitos, como, por exemplo, muscarínicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, opioides, receptores de peptídios, purínicos etc. 
Gs: sua subunidade ativa a adenilil ciclase
Gi: sua subunidade inativa a adenilil ciclase
Gq: ativa a fosfolipase específica de fosfoinositídio (fosfolipase C)
Go: sua subunidade regula canais iônicos no cérebro
Transducina: sua T ativa a fosfodiesterase do GMP nas células bastonetes da retina
Relação dose-efeito
A intensidade do efeito de uma substância farmacologicamente ativa é diretamente proporcional à sua concentração no local de ação.
O estudo da dose se chama posologia. A dose média é a dose com que se inicia o trata- mento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente.
Dose oficial é aquela registrada nos compêndios oficiais, isto é, nas farmacopeias. A dose oficial pode ser (e em geral é) a dose usual da droga.
Para muitas drogas, a dose correta dependerá do peso, da idade, da condição do paciente, de sua resposta ao tratamento, de sua sensibilidade e tolerância e de possível antagonismo ou sinergismo com outras medicações.