Farmacos do SNC

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FARMACOLOGIA AULA 4 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
Fármacos do Sistema Nervoso Central 
INTRODUÇÃO AO SNC 
DEFINIÇÃO DO SNC 
 Constituído pelo encéfalo e pela medula espinal 
 É responsável pela integração da informação sensorial 
e geração de saída motora e outros comportamentos 
necessários para interagir com sucesso com o 
ambiente e aprimorar a sobrevivência da espécie 
ORGANIZAÇÃO DO SNC 
 O cérebro humano contém cerca de 100 bilhões de 
neurônios interconectados circundados por diversas 
células gliais de sustentação. 
 Em todo o SNC, os neurônios estão reunidos em 
grupos, denominados núcleos, ou presentes em 
estruturas em camadas, como o cerebelo ou o 
hipocampo. 
 As conexões entre neurônios dentro desses 
agrupamentos e entre eles formam o circuito que 
regula o fluxo de informação através do SNC. 
NEURÔNIOS 
 Os neurônios são células eletricamente excitáveis que 
processam e transmitem a informação por meio de 
um processo eletroquímico. 
 Existem muitos tipos de neurônios no SNC, que são 
CLASSIFICADOS das seguintes maneiras: de acordo 
com a sua função, com base na sua localização e pelo 
neurotransmissor que eles liberam 
 O NEURÔNIO TÍPICO possui um corpo celular (ou 
soma) e prolongamentos especializados, 
denominados dendritos e axônios. 
o Os dendritos, que formam “árvores” 
dendríticas complexas e altamente 
ramificadas, recebem e integram a 
informação proveniente de outros neurônios 
e a conduzem para o corpo celular. 
o O axônio transporta o sinal de saída do 
corpo celular de um neurônio, algumas 
vezes, por longas distâncias. 
 Os neurônios podem apresentar centenas de 
dendritos, porém geralmente possuem apenas um 
axônio, embora os axônios possam se ramificar 
distalmente para entrar em contato com múltiplos 
alvos. 
 A terminação axônica estabelece contato com outros 
neurônios em junções especializadas, denominadas 
sinapses, onde substâncias químicas 
neurotransmissoras são liberadas para interagir com 
receptores presentes em outros neurônios. 
 
 
Corpo celular, dendritos, segmento inicial do axônio, 
axônio, sinapses, bainha de mielina que é formada pelos 
oligodendrócitos, astrócitos que fazem conexões entre os 
corpos celulares dos neurônios. Um neurônio típico 
possui corpo celular que recebe resposta sináptica 
proveniente da árvore dendrítica, a resposta é integrada 
no segmento inicial do axônio – que apresenta uma alta 
concentração de canais de sódio voltagem dependente. 
 
 
 Local de ação dos fármacos, desenho esquemático 
 
 
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Esse esquema mostra a sinapse de glutamato, a via 
glutamatérgica é uma via excitatória. 
NEURÓGLIA 
 Além dos neurônios, existe um grande número de 
células de sustentação não neuronais, denominadas 
neuróglia ou glia, que desempenham uma variedade 
de funções essenciais no SNC. 
ASTRÓCITOS 
 São as células gliais mais abundantes no cérebro, 
desempenham funções de sustentação 
homeostáticas, incluindo o fornecimento de 
nutrientes metabólicos aos neurônios e a 
manutenção de concentrações de íons 
extracelulares. 
 Além disso, os prolongamentos dos astrócitos estão 
estreitamente associados às sinapses neuronais, 
onde estão envolvidos na remoção e reciclagem de 
neurotransmissores após a sua liberação e onde 
desempenham funções cada vez mais reconhecidas 
na regulação da neurotransmissão. 
OLIGODENDRÓCITOS 
 São células que envolvem os axônios de neurônios de 
projeção no SNC, formando a bainha de mielina. 
 À semelhança das células de Schwann nos neurônios 
periféricos, a bainha de mielina produzida pelos 
oligodendrócitos isola os axônios e aumenta a 
velocidade de propagação dos sinais. 
 A lesão dos oligodendrócitos é observada na 
esclerose múltipla e, portanto, constitui um alvo nos 
esforços envidados na descoberta de fármacos. 
MICRÓGLIA 
 A micróglia é constituída por macrófagos 
especializados derivados da medula óssea, que são 
encontrados no SNC e que constituem o principal 
sistema de defesa imune no cérebro. 
 Essas células estão ativamente envolvidas nos 
processos neuroinflamatórios de muitos estados 
patológicos, incluindo doenças neurodegenerativas 
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA 
 A barreira hematencefálica (BHE) é uma separação 
funcional protetora entre o sangue circulante e o 
líquido extracelular do SNC, que limita a penetração 
de substâncias, incluindo fármacos. 
 Essa separação é obtida pela presença de zônulas de 
oclusão entre as células endoteliais dos capilares, 
bem como de uma camada circundante de pés 
terminais de astrócitos. 
 Por conseguinte, para entrar no SNC, os fármacos 
precisam ser altamente hidrofóbicos ou recorrer a 
mecanismos de transporte específicos. Por exemplo, 
os anti-histamínicos de segunda geração (alegra, por 
exemplo) causam menos sonolência, uma vez que 
foram desenvolvidos para serem significativamente 
mais polares do que os antihistamínicos antigos, 
limitando, assim, a sua passagem pela BHE. 
 Muitos nutrientes, como a glicose e os aminoácidos 
essenciais, possuem transportadores específicos que 
possibilitam a sua passagem através da BHE. A L-
dopa, um precursor do neurotransmissor dopamina, 
pode entrar no cérebro utilizando um transportador 
de aminoácidos, já a dopamina não consegue 
atravessar a BHE. 
 Por conseguinte, pode-se usar um fármaco 
administrado por via oral, a L-dopa, mas não a 
dopamina, para aumentar os níveis de dopamina do 
SNC no tratamento da doença de Parkinson. 
 Algumas partes do cérebro, os denominados órgãos 
circunventriculares, carecem de uma BHE normal. 
Incluem regiões que coletam o sangue, como o 
centro do vômito na área postrema e regiões que 
secretam neuro-hormônios na circulação. 
CANAIS IÔNICOS E RECEPTORES DE 
NEUROTRANSMISSORES 
 As membranas dos neurônios contêm dois tipos de 
canais definidos com base nos mecanismos que 
controlam os seus portões (abertura e fechamento): 
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os canais regulados por voltagem e os canais 
regulados por ligantes. 
 
A = seu potencial de ação cria um gradiente que abre o 
canal 
 
B = a ligação do neutrotransmissor ao receptor do canal 
iônico, controla a abertura do canal 
 Nas células nervosas, esses canais estão altamente 
concentrados no segmento inicial do axônio, que 
inicia o potencial de ação rápido tudo-ou-nada, bem 
como ao longo da extensão do axônio, onde 
propagam o potencial de ação até o terminal 
nervoso. 
 Existem muitos tipos de canais de cálcio e de potássio 
sensíveis à voltagem no corpo celular, nos dendritos 
e no segmento inicial, que atuam em uma escala de 
tempo muito mais lenta e que modulam a frequência 
de descarga do neurônio. 
 Alguns tipos de canais de potássio abertos por 
despolarização da célula resultam em retardo da 
despolarização adicional e atuam como freio para 
limitar uma descarga adicional do potencial de ação. 
 As toxinas vegetais e animais direcionadas para vários 
canais iônicos regulados por voltagem têm sido de 
inestimável valor para o estudo das funções desses 
canais. 
 
 
 Os neurotransmissores exercem seus efeitos 
sobre os neurônios por sua ligação a duas classes 
distintas de receptores. 
 A PRIMEIRA CLASSE são os canais regulados 
por ligantes ou receptores ionotrópicos. Esses 
receptores consistem em múltiplas subunidades, 
e a ligação do neurotransmissor ligante abre 
diretamente o canal, que constitui uma parte 
integrante do complexo do receptor. 
 
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 Esses canais são insensíveis ou apenas 
fracamente sensíveis ao potencial de membrana. 
A ativação desses canais costuma resultar em 
uma breve abertura (de alguns milissegundos até 
dezenas de milissegundos) do canal. Os canais 
regulados por ligantes são responsáveis pela 
transmissão sináptica rápida típica das viashierárquicas do SNC. 
 A SEGUNDA CLASSE de receptor de 
neurotransmissores é designada como 
receptores metabotrópicos Trata-se de 
receptores acoplados à proteína G que 
atravessam sete vezes a membrana. 
 A ligação do neurotransmissor a esse tipo de 
receptor não resulta em regulação direta de um 
canal. Na verdade, a ligação ao receptor envolve 
uma proteína G, resultando na produção de 
segundos mensageiros que medeiam cascatas 
de sinalização intracelulares.
 
 Nos neurônios, a ativação dos receptores 
metabotrópicos de neurotransmissores 
frequentemente leva à modulação de canais 
regulados por voltagem. Essas interações podem 
ocorrer inteiramente dentro da membrana e são 
designadas como vias delimitadas pela membrana.
 
 Nesse caso, a proteína G (frequentemente a 
subunidade βγ) interage diretamente com o canal 
iônico regulado por voltagem. Em geral, dois tipos de 
canais iônicos regulados por voltagem constituem os 
alvos dessa forma de sinalização: os canais de cálcio 
e os canais de potássio. 
 Quando as proteínas G interagem com os canais de 
cálcio, elas inibem a função do canal 
 Esse mecanismo é responsável pela inibição da 
liberação do neurotransmissor que ocorre quando 
os receptores metabotrópicos pré-sinápticos são 
ativados. 
 Em contrapartida, quando esses receptores são pós-
sinápticos, eles ativam os canais de potássio 
(causam sua abertura), resultando em inibição pós-
sináptica lenta. 
 Os receptores metabotrópicos também podem 
modular os canais regulados por voltagem de 
maneira menos direta, pela geração de segundos 
mensageiros difusíveis – pode ser uma enzima por 
exemplo.
 
 Um exemplo clássico desse tipo de ação é fornecido 
pelo receptor β-adrenérgico, que gera AMP cíclico 
(AMPc) pela ativação da adenililciclase. 
 Enquanto as ações delimitadas pela membrana 
ocorrem dentro de microdomínios na membrana, os 
efeitos mediados pelos segundos mensageiros 
podem ocorrer em distâncias consideráveis 
 Por fim, uma importante consequência da 
participação das proteínas G na sinalização do 
receptor é o fato de que, diferentemente do efeito 
breve dos receptores ionotrópicos, os efeitos da 
ativação dos receptores metabotrópicos podem 
durar dezenas de segundos até minutos. 
 Os receptores metabotrópicos predominam nos 
sistemas neuronais difusos do SNC 
SINAPSES E POTENCIAIS SINÁPTICOS 
 A comunicação entre neurônios do SNC ocorre por 
meio de sinapses químicas na maioria dos casos. 
 Um potencial de ação que se propaga ao longo do 
axônio do neurônio pré-sináptico entra no terminal 
sináptico e ativa canais de cálcio sensíveis à voltagem 
na membrana do terminal 
 Os canais de cálcio responsáveis pela liberação do 
transmissor geralmente são resistentes aos agentes 
bloqueadores dos canais de cálcio porém são 
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sensíveis ao bloqueio por determinadas toxinas 
marinhas e íons metálicos 
 À medida que o cálcio flui para o terminal, o aumento 
na concentração intraterminal de cálcio promove a 
fusão das vesículas sinápticas com a membrana 
présináptica. 
 O neurotransmissor contido nas vesículas é liberado 
na fenda sináptica e difunde-se para os receptores na 
membrana pós-sináptica. 
 O neurotransmissor liga-se a seu receptor e abre os 
canais (direta ou indiretamente, conforme descrito 
anteriormente) causando uma breve mudança na 
condutância da membrana (permeabilidade a íons) 
da célula pós-sináptica. 
 A primeira análise sistemática dos potenciais 
sinápticos do SNC foi feita no início da década de 
1950 por Eccles e colaboradores, que os registraram 
intracelularmente a partir de neurônios motores 
espinais. Quando um microeletrodo entra em uma 
célula, ocorre uma súbita mudança no potencial 
registrado pelo eletrodo, que normalmente é de 
cerca de -60mV. Esse é o potencial de repouso da 
membrana do neurônio. Dois tipos de vias — a 
excitatória (glutamato)e a inibitória (gaba) — 
interferem no motoneurônio. 
 Quando uma via excitatória é estimulada, registra-se 
uma pequena despolarização ou potencial 
excitatório pós-sináptico (PEPS). Esse potencial é 
causado pela ação do transmissor excitatório sobre 
um receptor ionotrópico, causando um aumento da 
permeabilidade a cátions. 
 À medida que sinapses excitatórias adicionais são 
ativadas, há uma soma graduada dos PEPS para 
aumentar o tamanho da despolarização. 
 Quando um número suficiente de fibras excitatórias é 
ativado, o PEPS despolariza a célula pós-sináptica até 
o limiar, ocorrendo a geração de um potencial de 
ação tudo ou nada. 
 De modo alternativo, se houver disparo repetitivo de 
uma entrada excitatória, a soma temporal dos PEPS 
também pode alcançar o limiar do potencial de ação. 
 Quando uma via inibitória é estimulada, a 
membrana pós-sináptica é hiperpolarizada, devido à 
abertura seletiva dos canais de cloreto, produzindo 
um potencial inibitório pós-sináptico (PIPS). 
 Entretanto, tendo em vista que o potencial de 
equilíbrio para o cloreto é apenas ligeiramente mais 
negativo do que o potencial de repouso (cerca de –65 
mV), a hiperpolarização é pequena e só contribui 
modestamente para a ação inibitória. 
 A abertura do canal de cloreto durante o PIPS 
provoca “vazamento” no neurônio, de modo que é 
mais difícil alcançar mudanças no potencial de 
membrana. Esse efeito de desvio diminui a mudança 
no potencial de membrana durante o PEPS. 
 Em consequência, um PEPS que evocou um potencial 
de ação em condições de repouso não consegue 
evocar um potencial de ação durante o PIPS. 
 Um segundo tipo de inibição é a inibição pré-
sináptica. Foi descrita pela primeira vez em fibras 
sensoriais que entram na medula espinal, onde os 
terminais sinápticos excitatórios recebem sinapses 
denominadas sinapses axoaxônicas (descritas 
adiante). Quando ativadas, as sinapses axoaxônicas 
reduzem a quantidade de transmissor liberado dos 
terminais das fibras sensoriais. 
 É interessante observar a presença de receptores 
inibitórios pré-sinápticos em quase todos os 
terminais pré-sinápticos no cérebro, embora as 
sinapses axoaxônicas pareçam estar restritas à 
medula espinal. 
 No cérebro, o transmissor pode sair da sinapse e 
ativar receptores pré-sinápticos, seja na mesma 
sinapse (autorreceptor) ou em sinapses vizinhas. 
LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 Praticamente todos os fármacos que atuam no SNC 
produzem seus efeitos ao modificar alguma etapa da 
transmissão sináptica química. Essas ações 
dependentes do transmissor podem ser divididas em 
categorias présinápticas e pós-sinápticas. 
 Os fármacos que atuam na síntese, no 
armazenamento, no metabolismo e na liberação de 
neurotransmissores são os pré-sinápticos. 
 A transmissão sináptica pode ser deprimida pelo 
bloqueio da síntese ou do armazenamento do 
transmissor. Por exemplo, a reserpina causa 
depleção das sinapses monoamínicas de 
transmissores ao interferir no armazenamento 
intracelular. 
 O bloqueio do catabolismo do transmissor no interior 
do terminal nervoso pode aumentar as 
concentrações do transmissor, e foi relatado que 
aumenta a quantidade de transmissor liberada por 
impulso. 
 Os fármacos também podem alterar a liberação dos 
transmissores. A ANFETAMINA, um estimulante, 
induz a liberação de catecolaminas das sinapses 
adrenérgicas 
 A CAPSAICINA provoca a liberação da substância P, 
um peptídeo, dos neurônios sensoriais, ao passo que 
a TOXINA TETÂNICA bloqueia a liberação dos 
transmissores. Uma vez liberado na fenda sináptica, a 
ação do transmissor termina em decorrência de sua 
captação ou degradação. 
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 No caso da maioria dos neurotransmissores, existem 
mecanismos de captação no terminal sináptico, bem 
como na neuróglia circundante. Por exemplo, a 
COCAÍNA bloqueia a captação das catecolaminas 
nas sinapses adrenérgicase, portanto, potencializa a 
ação dessas aminas. Entretanto, a ACETILCOLINA é 
inativada por meio de degradação enzimática, e não 
pela sua recaptação 
 As ANTICOLINESTERASES bloqueiam a degradação 
da acetilcolina e, portanto, prolongam a sua ação. 
Nenhum mecanismo de captação foi identificado 
para qualquer um dos numerosos peptídeos do SNC, 
e ainda não foi demonstrado se a degradação 
enzimática específica leva à interrupção da ação dos 
transmissores peptídicos 
 Na região pós-sináptica, o receptor do transmissor 
proporciona o principal local de ação dos fármacos. 
 Os fármacos podem atuar como agonistas do 
neurotransmissor, como os opioides, que 
reproduzem a ação da ENCEFALINA, ou podem 
bloquear a função do receptor. 
 O antagonismo dos receptores constitui um 
mecanismo de ação comum dos fármacos do SNC. 
Um exemplo é o bloqueio do receptor de glicina, um 
transmissor inibitório, pela ESTRICNINA. 
 Esse bloqueio, que é subjacente à ação convulsivante 
da estricnina, ilustra como o bloqueio dos processos 
inibitórios resulta em excitação. 
 Por exemplo, o anestésico QUETAMINA bloqueia o 
subtipo NMDA de receptores ionotrópicos de 
glutamato por meio de sua ligação ao poro do canal 
iônico. No caso dos receptores metabotrópicos, os 
fármacos podem atuar em qualquer uma das etapas 
distais ao receptor. Talvez o melhor exemplo seja 
fornecido pelas METILXANTINAS, que são capazes 
de modificar as respostas do neurotransmissor 
mediadas pelo segundo mensageiro, o AMPc. Em 
altas concentrações, as metilxantinas produzem 
elevação dos níveis de AMPc ao bloquear o seu 
metabolismo, prolongando, assim, a sua ação 
ORGANIZAÇÃO CELULAR DO CÉREBRO 
 Os sistemas neuronais no SNC podem ser divididos, 
em sua maioria, em duas grandes categorias: os 
sistemas hierárquicos e os sistemas neuronais 
inespecíficos ou difusos. 
SISTEMAS HIERÁRQUICOS 
 Os sistemas hierárquicos incluem todas as vias 
diretamente envolvidas na percepção sensorial e no 
controle motor. 
 Em geral, essas vias são claramente delineadas, 
sendo compostas de grandes fibras mielinizadas, que 
frequentemente podem conduzir potenciais de ação 
em uma velocidade de mais de 50 m/s. 
 A informação costuma ser fásica e ocorre em salvas 
de potenciais de ação. 
 Nos sistemas sensoriais, a informação é processada 
de modo sequencial por integrações sucessivas em 
cada núcleo de relé em seu trajeto para o córtex. A 
ocorrência de uma lesão em qualquer ligação 
incapacita o sistema. 
 Dentro de cada núcleo e no córtex, existem dois tipos 
de células: os neurônios de relé ou de projeção e os 
neurônios de circuito local. 
 Os neurônios de projeção formam as vias de 
interconexão que transmitem sinais ao longo de 
grandes distâncias 
 Os corpos celulares desses neurônios são 
relativamente grandes e seus axônios podem se 
projetar por grandes distâncias, mas também emitem 
pequenos colaterais que fazem sinapse em 
interneurônios locais. Esses neurônios são 
excitatórios e suas influências sinápticas, que 
envolvem receptores ionotrópicos, são de duração 
muito curta. O transmissor excitatório liberado 
dessas células é, na maioria dos casos, o glutamato. 
 
 Os neurônios de circuito local são em geral 
menores que os neurônios de projeção, e seus 
axônios ramificam-se na proximidade imediata 
do corpo celular. Esses neurônios são, em sua 
maioria, inibitórios, e liberam GABA ou Glicina. 
Fazem sinapse principalmente no corpo celular 
dos neurônios de projeção, mas também podem 
fazer sinapse nos dendritos dos neurônios de 
projeção, bem como entre si. 
 Os dois tipos comuns de vias para esses 
neurônios incluem as vias de retroalimentação 
recorrentes e as vias de anteroalimentação. 
 Uma classe especial de neurônios de circuito 
local na medula espinal forma sinapses 
axoaxônicas nos terminais dos axônios 
sensitivos. 
 Por exemplo, o bloqueio seletivo dos receptores 
de GABAA com uma substância como a 
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picrotoxina resulta em convulsões generalizadas. 
Por conseguinte, embora o mecanismo de ação 
da picrotoxina seja específico no bloqueio dos 
efeitos do GABA, o efeito funcional global parece 
ser bem inespecífico, visto que a inibição 
sináptica mediada pelo GABA é amplamente 
utilizada no cérebro. 
SISTEMAS NEURONAIS INEXPECÍFICOS 
 Os sistemas neuronais que contêm muitos dos 
outros neurotransmissores, incluindo as 
monoaminas e a acetilcolina, diferem de várias 
maneiras fundamentais dos sistemas 
hierárquicos. 
 Esses neurotransmissores são produzidos 
apenas por um número limitado de neurônios, 
cujos corpos celulares estão localizados em 
pequenos núcleos distintos, frequentemente no 
tronco encefálico. 
 Por exemplo, os corpos celulares 
noradrenérgicos são encontrados 
principalmente em um grupo compacto de 
células, denominado locus ceruleus, localizado 
na substância cinzenta central pontina caudal, e 
o seu número é apenas de aproximadamente 
1.500 neurônios em cada lado do cérebro do 
rato. Entretanto, a partir desses núcleos 
limitados, esses neurônios projetam-se 
amplamente e de maneira difusa por todo 
cérebro e a medula espinal. 
 Como os axônios desses neurônios de projeção 
difusa são finos e não mielinizados, a sua 
condução é muito lenta, de cerca de 0,5 m/s. Os 
axônios ramificam-se repetidamente e são muito 
divergentes. Ramificações do mesmo neurônio 
podem inervar várias partes funcionalmente 
diferente do SNC, fazendo sinapse em 
neurônios dentro dos sistemas hierárquicos e 
modulando-os. 
 No neocórtex, essas fibras exibem uma 
organização tangencial e, portanto, podem 
influenciar grandes áreas do córtex. Além disso, 
os neurotransmissores utilizados por sistemas 
neuronais difusos, incluindo a norepinefrina, 
atuam, em sua maioria, predominantemente 
nos receptores metabotrópicos e, portanto, 
iniciam efeitos sinápticos de longa duração. 
 Com base nessas observações, fica claro que os 
sistemas de monoaminas não podem transmitir 
tipos topograficamente específicos de 
informação; em vez disso, grandes áreas do SNC 
precisam ser afetadas simultaneamente e de 
maneira bastante uniforme. Por conseguinte, 
não é surpreendente que esses sistemas tenham 
sido implicados em funções globais, como iniciar 
o sono e despertar, assim como a atenção, o 
apetite e os estados emocionais. 
 
 
 
 
 Vias difusas de neurotransmissores no SNC para 
cada uma das vias de neurotransmissores 
mostradas 
NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS 
 Tendo em vista que a seletividade dos fármacos 
baseia-se no fato de que diferentes vias utilizam 
transmissores diferentes, uma das principais 
metas dos neurocientistas foi identificar os 
neurotransmissores nas vias do SNC. 
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 Estabelecer uma substância química como 
transmissor tem sido muito mais difícil para as 
sinapses centrais do que para as periféricas. 
Foram estabelecidos os seguintes critérios para a 
identificação dos transmissores 
1. Localização: um suposto transmissor deve 
residir no termino pré-sináptico da via de 
interesse. 
2. Liberação: um suposto transmissor deve ser 
liberado de um neurônio em resposta à 
atividade neuronal e de maneira 
dependente de cálcio. 
3. Mimetismo sináptico: a aplicação da 
substância pressuposta deve produzir uma 
resposta que reproduza a ação do 
transmissor liberado por estimulação 
nervosa, e a aplicação de um antagonista 
seletivo deve bloquear a resposta.