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Sedativos e Hipnóticos

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FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
Sedativos e Hipnóticos 
OBJETIVOS DA AULA 
 Identifique os principais medicamentos em cada 
subgrupo sedativo-hipnótico. 
 Lembre-se das características farmacocinéticas 
significativas dos medicamentos sedativos-hipnóticos 
comumente usados no tratamento de distúrbios de 
ansiedade e sono. 
 Descreva os mecanismos de ação propostos para 
benzodiazepínicos, barbitúricos e zolpidem. 
 Liste os usos clínicos e os efeitos adversos dos 
principais hipnóticos sedativos. 
 Identifique as propriedades distintas de buspirona, 
eszopiclona, ramelteon, zaleplon e zolpidem. 
 Descrever os sintomas e tratamento da 
sobredosagem de sedativos-hipnóticos e abandono 
da dependência fisiológica 
CASO CLÍINICO 
 
 
 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA DOS SEDATIVOS E 
HIPNÓTICOS 
 O efeito esperado de um sedativo (ansiolítico) é a 
redução da ansiedade, exercendo um efeito calmante 
 O grau de depressão do SNC produzido por um 
sedativo deve ser o mínimo compatível com sua 
eficácia terapêutica 
 Um fármaco hipnótico deve produzir sonolência e 
estimular o início e a manutenção de um estado de 
sono. 
 Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais 
pronunciada do SNC do que a sedação, o que pode 
ser obtido com muitos fármacos pertencentes a essa 
classe, simplesmente pelo aumento da dose. 
 A depressão da função do SNC, graduada e 
dependente da dose, constitui uma característica da 
maioria dos fármacos sedativos-hipnóticos. 
Entretanto, cada fármaco difere na relação entre a 
dose e o grau de depressão do SNC. 
 
 Podemos falar que o fármaco A é um barbitúrico, 
sua dose crescente evolui com efeitos adversos 
como depressão do centro respiratório que pode 
levar a morte. O fármaco B podemos dizer que 
são os benzodiazepínicos, hipnóticos mais novos, 
para termos esse efeito adverso a dose deve ser 
aumentada em níveis grandiosos 
FARMACOCINÉTICA 
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO 
 As taxas de absorção oral dos sedativos-hipnóticos 
diferem, dependendo de vários fatores, incluindo 
lipofilicidade – afinidade com gordura. 
 Por exemplo, a absorção do triazolam é 
extremamente rápida, ao passo que a do diazepam e 
do metabólito ativo do clorazepato é mais rápida que 
a de outros benzodiazepínicos de uso comum. 
 O clorazepato, um profármaco, é convertido em sua 
forma ativa, o desmetildiazepam (nordiazepam), por 
hidrólise ácida no estômago. 
 Os barbitúricos e outros sedativos-hipnóticos mais 
antigos, bem como os hipnóticos mais recentes 
(eszopiclona, zaleplona, zolpidem), são, em sua 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
maioria, absorvidos rapidamente no sangue após 
administração oral. 
 Todos os sedativos-hipnóticos atravessam a barreira 
placentária durante a gravidez. 
 Se forem administrados durante o período pré-parto, 
podem contribuir para a depressão das funções vitais 
do recém-nascido. 
 Os agentes sedativos-hipnóticos também são 
detectáveis no leite materno e podem exercer 
efeitos depressores no lactente amamentado pela 
mãe. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
 A transformação metabólica em metabólitos mais 
hidrossolúveis é necessária para a depuração dos 
sedativos-hipnóticos do corpo. 
 Os sistemas enzimáticos microssômicos de 
metabolismo dos fármacos no fígado são de suma 
importância nesse aspecto, de modo que a meia-vida 
de eliminação desses fármacos depende 
principalmente da taxa de sua transformação 
metabólica. 
 Em paciente hepatopata, por exemplo o cirrótico em 
fase avançada, posso usar benzodiazepínico? Se sim, 
qual seria a característica desse benzodiazepínico? 
1- BENZODIAZEPÍNICOS 
 O metabolismo hepático é responsável pela 
depuração de todos os benzodiazepínicos. 
 Os padrões e as taxas de metabolismo dependem de 
cada fármaco em particular. 
 A maioria dos benzodiazepínicos sofre oxidação 
microssômica principalmente no citocrmo P450, pela 
isozimas CYP3A4. 
 Subsequentemente, os metabólitos são conjugados 
 para formar glicuronídeos, que são excretados na 
urina. Todavia, muitos metabólitos de 
benzodiazepínicos são farmacologicamente ativos, 
alguns com meias-vidas longas (figura a seguir). Por 
exemplo, o desmetildiazepam, cuja meia-vida de 
eliminação é de mais de 40 horas, é um metabólito 
ativo do clordiazepóxido, do diazepam, do prazepam 
e do clorazepato. 
 
 O alprazolam e o triazolam sofrem a-hidroxilação, e 
os metabólitos resultantes parecem exercer efeitos 
farmacológicos de curta duração, visto que são 
conjugados com rapidez para formar glicuronídeos 
inativos. A meia-vida de eliminação do triazolam (2 a 
3 horas) favorece seu uso como hipnótico, e não 
como agente sedativo. 
 A formação de metabólitos ativos tem complicado os 
estudos da farmacocinética dos benzodiazepínicos 
nos seres humanos, visto que a meia-vida de 
eliminação do fármaco original pode ter pouca 
relação com a sequência temporal dos efeitos 
farmacológicos. 
 Os benzodiazepínicos cujo fármaco original ou cujos 
metabólitos ativos apresentam meias-vidas longas 
têm mais tendência a causar efeitos cumulativos 
com a administração de múltiplas doses. 
 Os efeitos cumulativos e residuais, como a sonolência 
excessiva, parecem constituir um problema menor 
com certos fármacos, como o estazolam, o oxazepam 
e o lorazepam, que apresentam meias-vidas 
relativamente curtas e que são metabolizados de 
forma direta a glicuronídeos inativos. 
 O estazolam, o oxazepam e o lorazepam não 
apresentam efeito acumulativo residual 
 A Tabela 22-1 fornece algumas propriedades 
farmacocinéticas de benzodiazepínicos selecionados 
e de hipnóticos mais recentes. 
 O metabolismo de vários benzodiazepínicos de uso 
comum, incluindo o diazepam, o midazolam e o 
triazolam, é afetado por inibidores e indutores das 
isozimas P450 hepáticas 
2- BARBITÚRICOS 
 Com exceção do fenobarbital, apenas uma 
quantidade insignificante dos barbitúricos é 
excretada em sua forma inalterada. 
 As principais vias metabólicas envolvem a oxidação 
por enzimas hepáticas, formando álcoois, ácidos e 
cetonas, que aparecem na urina sob a forma de 
conjugados glicuronídeos. 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
 Nos seres humanos, a taxa global de metabolismo 
hepático depende de cada fármaco em particular, 
porém costuma ser lenta (com exceção dos 
tiobarbitúricos). 
 As meias-vidas de eliminação do secobarbital e do 
pentobarbital variam de 18 a 48 horas em diferentes 
indivíduos. 
 A meia-vida de eliminação do fenobarbital nos seres 
humanos é de 4 a 5 dias. 
 A administração de múltiplas doses desses fármacos 
pode levar a efeitos cumulativos 
3- HIPNÓTICOS MAIS RECENTES 
 Após a administração oral da formulação padrão, o 
zolpidem alcança níveis plasmáticos máximos em 1 a 
3 horas (tabela a seguir). 
 Dispõe-se também de formulações do zolpidem em 
aerossol sublingual e oral. 
 O zolpidem é rapidamente metabolizado a 
metabólitos inativos por meio de oxidação e 
hidroxilação pela CYP3A4 hepática. 
 
 A meia-vida de eliminação do fármaco é maior nas 
mulheres e aumenta significativamente no idoso. 
Uma formulação de liberação prolongada bifásica 
estende os níveis plasmáticos do fármaco em 
aproximadamente 2 horas. 
 A zaleplona é metabolizada a metabólitos inativos, 
principalmente pela aldeído-oxidase hepática e, em 
parte, pela isoforma CYP3A4 do citocromo P450. 
 Deve-se reduzir a dose em pacientes com 
comprometimento hepático e idosos. 
 A cimetidina, que inibe tanto a aldeído 
desidrogenase como a CYP3A4, aumenta 
acentuadamente o nível plasmático máximo da 
zaleplona – interação farmacocinética que deve ser 
evitada 
 A eszopiclona é metabolizada pelo citocromo P450 
hepático (particularmente CYP3A4), formando o 
derivado N-óxido inativo e a desmetil-eszopiclona 
fracamente ativa. 
 A meia-vida de eliminação da eszopiclona é 
prolongadano idoso e na presença de inibidores da 
CYP3A4 (p. ex., cetoconazol). 
 Os indutores da CYP3A4 (p. ex., rifampicina) 
aumentam o metabolismo hepático da eszopiclona – 
meia vida diminuída 
EXCREÇÃO 
 Os metabólitos hidrossolúveis dos sedativos-
hipnóticos, que são formados, em sua maior parte, 
pela conjugação de metabólitos de fase II, são 
excretados principalmente pelo rim. 
 Na maioria dos casos, as alterações da função renal 
não exercem efeito pronunciado sobre a eliminação 
dos fármacos originais. 
 O fenobarbital é excretado até certo grau (20 a 30% 
nos seres humanos) de modo inalterado na urina, e a 
sua taxa de eliminação pode ser significativamente 
aumentada pela alcalinização da urina. Isso se deve, 
em parte, a um aumento da ionização em pH alcalino, 
visto que o fenobarbital é um ácido fraco, com pKa 
de 7,4. 
BIODISPONIBILIDADE 
 A biodisposição dos agentes sedativos-hipnóticos 
pode ser influenciada por diversos fatores, 
particularmente alterações da função hepática em 
decorrência de doença – hepatopata crônico - ou 
aumentos ou reduções induzidas por fármacos na 
atividade das enzimas microssômicas. 
 Em pacientes muito idosos e naqueles com doença 
hepática grave, a meia-vida de eliminação desses 
fármacos com frequência está aumentada de modo 
significativo. Nesses casos, a administração de 
múltiplas doses normais desses sedativos-hipnóticos 
pode resultar em efeitos excessivos sobre o SNC. 
 A atividade das enzimas microssômicas hepáticas 
envolvidas no metabolismo de fármacos pode estar 
aumentada em pacientes expostos por longo período 
a certos sedativos-hipnóticos mais antigos. 
 Os barbitúricos (particularmente o fenobarbital) e o 
meprobamato têm mais tendência a causar esse 
efeito, podendo resultar em aumento de seu próprio 
metabolismo hepático, bem como no de outros 
fármacos. 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
 O aumento da biotransformação de outros agentes 
farmacológicos em consequência da indução 
enzimática por barbitúricos constitui um mecanismo 
potencial subjacente às interações medicamentosas. 
 Por outro lado, os benzodiazepínicos e os hipnóticos 
mais recentes não alteram a atividade das enzimas 
hepáticas. 
FARMACODINÂMICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS, 
BARBITÚRICOS E HIPNÓTICOS MAIS RECENTES 
FARMACOLOGIA MOLECULAR DO RECEPTOR GABA -A 
 É importante estudar o receptor GABA-A, pois uma 
série de medicamentos atuam nesse receptor 
 Os benzodiazepínicos, os barbitúricos, o zolpidem, a 
zaleplona, a eszopiclona e muitos outros fármacos 
ligam-se a componentes moleculares do receptor 
GABAA presente nas membranas neuronais do SNC. 
Esse receptor, que atua como canal iônico de cloreto, 
é ativado pelo neurotransmissor inibitório GABA. 
 O receptor GABAA possui uma estrutura pentamérica 
organizada a partir de cinco subunidades 
(apresentando, cada uma delas, quatro domínios que 
atravessam a membrana) selecionadas a partir de 
múltiplas classes polipeptídicas (a, b, g, d, e, p, r, etc) 
 Foram caracterizadas múltiplas subunidades de 
várias dessas classes, por exemplo, seis diferentes a, 
quatro b e três g. A figura a seguir apresenta um 
modelo do complexo macromolecular do receptor de 
GABAA-canal iônico de cloreto. 
 
 
 
 Receptor vazio = canal de cloreto fechado, a 
ligação do neurotransmissor gaba que é um 
depressor do SNC, vai abrir o canal de cloreto 
levando a hiperpolarização, o que dificulta a 
despolarização, ou seja, dificulta a excitabilidade 
da célula. 
 Receptor gaba é potencializado pelo 
benzodiazepínico 
 
 Uma isoforma importante do receptor GABAA, que é 
encontrada em muitas regiões do cérebro, consiste 
em duas subunidades a1, duas subunidades b2 e uma 
subunidade g2. Nessa isoforma, os dois sítios de 
ligação do GABA estão localizados entre as 
subunidades a1 e b2 adjacentes, e a bolsa de ligação 
para os benzodiazepínicos (o sítio de BZ do receptor 
de GABAA) situa-se entre uma subunidade a1 e a 
subunidade g2. 
 Todavia, os receptores GABA-A em diferentes áreas 
do SNC consistem em várias combinações das 
subunidades essenciais, e os benzodiazepínicos 
ligam-se a muitos desses receptores, incluindo 
isoformas que contêm subunidades a2, a3 e a5. 
 Os barbitúricos ligam-se também a múltiplas 
isoformas do receptor de GABAA, porém em sítios 
diferentes daqueles com os quais os 
benzodiazepínicos interagem 
 Ao contrário dos benzodiazepínicos, o zolpidem, a 
zaleplona e a eszopiclona ligam-se mais 
seletivamente, visto que esses fármacos só interagem 
com isoformas do receptor de GABAA que contêm 
subunidades a1 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
 A heterogeneidade dos receptores de GABAA pode 
constituir a base molecular para as ações 
farmacológicas variadas dos benzodiazepínicos e de 
fármacos relacionados. 
 Em contrapartida com o GABA, os benzodiazepínicos 
e outros sedativos-hipnóticos exibem baixa afinidade 
pelos receptores de GABAB, que são ativados pelo 
fármaco espasmolítico, o baclofeno. 
NEUROFARMACOLOGIA 
 O GABA (ácido g-aminobutírico) é um importante 
neurotransmissor inibitório do SNC. Estudos 
eletrofisiológicos mostraram que os 
benzodiazepínicos potencializam a 
inibiçãoGABAérgica em todos os níveis do neuroeixo, 
incluindo a medula espinal, o hipotálamo, o 
hipocampo, a substância negra, o córtex cerebelar e 
o córtex cerebral. 
 Os benzodiazepínicos parecem aumentar a eficiência 
da inibição sináptica GABAérgica 
 Eles não substituem o GABA, mas parecem 
potencializar seus efeitos de modo alostérico, sem 
ativar diretamente os receptores de GABAA ou abrir 
os canais de cloreto associados. 
 O aumento da condutância dos íons cloreto, induzido 
pela interação dos benzodiazepínicos com o GABA, 
assume a forma de um aumento da frequência de 
eventos de abertura dos canais. 
 Os barbitúricos também facilitam as ações do GABA 
em múltiplos locais do SNC; todavia, diferentemente 
dos benzodiazepínicos, parecem aumentar a duração 
de abertura dos canais de cloreto regulados pelo 
GABA. 
 Tanto os barbitúricos quanto os benzoadiazepínicos 
abrem os canais de cloreto do receptor GABA, mas 
os barbitúricos são capazes de manter esses canais 
abertos por mais tempo, ou seja, causam uma 
depressão maior, por maior tempo, do SNC 
 Em altas concentrações, os barbitúricos também 
podem ser GABAmiméticos, ativando diretamente os 
canais de cloreto. Esses efeitos envolvem um ou mais 
sítios de ligação distintos dos sítios de ligação dos 
benzodiazepínicos. 
 Os barbitúricos são menos seletivos do que os 
benzodiazepínicos nas suas ações, visto que também 
deprimem as ações do neurotransmissor 
excitatório, o ácido glutâmico, por meio de sua 
ligação ao receptor de AMPA. 
 Os barbitúricos não só potencializam o efeito do 
GABA – que é depressor – mas também inibe o 
neurotransmissor excitatório 
 Os barbitúricos também exercem efeitos sobre as 
membranas não sinápticas, paralelamente a seus 
efeitos sobre a neurotransmissão do GABA e do 
glutamato 
 Essa multiplicidade de locais de ação dos 
barbitúricos pode constituir a base de sua capacidade 
de induzir anestesia cirúrgica completa e de seus 
efeitos depressores centrais mais pronunciados (que 
resultam em sua baixa margem de segurança), em 
comparação com os benzodiazepínicos e os 
hipnóticos mais recentes 
SÍTIOS DE LIGAÇÃO DOS BENZODIAZEPINICOS 
 Os componentes da macromolécula do receptor de 
GABAA-canal iônico de cloreto que atuam como sítios 
de ligação dos benzodiazepínicos exibem 
heterogeneidade. 
 Foram relatados três tipos de interações ligante-
receptor de benzodiazepínicos: 
 Os agonistas facilitam as ações do GABA, e isso 
ocorre em múltiplos sítios de ligação de BZ no 
caso dos benzodiazepínicos. 
 Conforme assinalado anteriormente, os não 
benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e eszopiclona 
são agonistas seletivosnos sítios de BZ que contêm 
uma subunidade a1 
 Foram propostos ligantes agonistas endógenos para 
os sítios de ligação de BZ, visto que foram isoladas 
substâncias químicas semelhantes aos 
benzodiazepínicos do tecido cerebral de animais que 
nunca foram expostos a esses fármacos. 
 Moléculas não benzodiazepínicas que possuem 
afinidade pelos sítios de BZ no receptor de GABAA 
também foram detectadas no cérebro humano. 
2. Os antagonistas são exemplificados pelo 
derivado benzodiazepínico sintético, o 
flumazenil, que bloqueia as ações dos 
benzodiazepínicos, da eszopiclona, da 
zaleplona e do zolpidem, mas não 
antagoniza as ações dos barbitúricos, do 
meprobamato ou do etanol. 
 Certos neuropeptídeos endógenos também são 
capazes de bloquear a interação dos 
benzodiazepínicos com os sítios de ligação de BZ. 
3. Os agonistas inversos atuam como 
moduladores alostéricos negativos da 
função do receptor de GABA. 
 Sua interação com sítios de BZ no receptor GABAA 
pode produzir ansiedade e convulsões, uma ação que 
foi demonstrada para vários compostos. 
 A importância fisiológica dos moduladores 
endógenos das funções do GABA no SNC ainda não foi 
esclarecida. 
 Até o momento, não foi estabelecido que os supostos 
ligantes endógenos dos sítios de ligação de BZ 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
desempenham algum papel no controle dos estados 
de ansiedade, padrões de sono ou qualquer outra 
expressão comportamental característica da função 
do SNC. 
EFEITOS EM NÍVEL ORGÂNICO 
1. Sedação – Os benzodiazepínicos, os barbitúricos e a 
maioria dos fármacos sedativos-hipnóticos mais 
antigos exercem efeitos calmantes, com redução 
concomitante da ansiedade em doses relativamente 
baixas. Todavia, na maioria dos casos, as ações 
ansiolíticas dos sedativos-hipnóticos são 
acompanhadas de alguns efeitos depressores sobre 
as funções psicomotoras e cognitivas 
 Em modelos de animais de laboratório, os 
benzodiazepínicos e os fármacos sedativos-
hipnóticos mais antigos são capazes de desinibir o 
comportamento suprimido por punição. 
 Essa desinibição tem sido considerada equivalente 
aos efeitos ansiolíticos dos sedativos-hipnóticos e 
não constitui uma característica de todos os fármacos 
que exercem efeitos sedativos, como os 
antidepressivos tricíclicos e os anti-histamínicos. 
 Entretanto, a desinibição de comportamento 
previamente suprimido pode estar mais relacionada 
com os efeitos de desinibição comportamental dos 
sedativos-hipnóticos, incluindo euforia, 
comprometimento do discernimento e perda do 
autocontrole, que podem ocorrer com doses na faixa 
daquelas usadas para o tratamento da ansiedade. 
 Os benzodiazepínicos também exercem efeitos 
amnésicos anterógrados dependentes da dose 
(incapacidade de lembrar eventos que ocorrem 
durante a duração da ação do fármaco) 
2. Hipnose – Por definição, todos os sedativos 
hipnóticos induzem o sono quando administrados 
em doses altas o suficiente. Os efeitos dos 
sedativoshipnóticos sobre os estágios do sono 
dependem de diversos fatores, incluindo o fármaco 
específico, a dose e a frequência de sua 
administração. 
 Os efeitos gerais dos benzodiazepínicos e dos 
sedativos-hipnóticos mais antigos sobre os padrões 
do sono normal são os seguintes: 
1. a latência até o início do sono é reduzida 
(tempo até adormecer); 
2. a duração do estágio 2 do sono NREM 
(movimento ocular não rápido) aumenta; 
3. a duração do sono REM (movimento 
ocular rápido) diminui; e 
4. a duração do sono de ondas lentas NREM 
do estágio 4 é reduzida. 
 Todos os hipnóticos mais recentes diminuem a 
latência até o sono persistente. 
 O zolpidem diminui o sono REM, porém exerce efeito 
mínimo sobre o sono de ondas lentas. 
 A zaleplona diminui a latência até o início do sono, 
com pouco efeito sobre a duração total do sono, o 
sono NREM ou o sono REM. 
 A eszopiclona aumenta o tempo total de sono, 
principalmente por meio de aumento do estágio 2 do 
sono NREM, e, em doses baixas, tem pouco efeito 
sobre os padrões do sono. Na dose mais alta 
recomendada, a eszopiclona diminui o sono REM. 
 O início mais rápido do sono e o prolongamento do 
estágio 2 representam, presumivelmente, efeitos 
úteis do ponto de vista clínico. 
 Entretanto, o significado dos efeitos dos fármacos 
sedativos-hipnóticos sobre o sono REM e o sono de 
ondas lentas ainda não foi esclarecido. 
 A interrupção deliberada do sono REM provoca 
ansiedade e irritabilidade, seguidas de aumento de 
rebote do sono REM no final do experimento. 
 Pode-se detectar um padrão semelhante de “rebote 
do sono REM” após a interrupção abrupta do 
tratamento com sedativos-hipnóticos mais antigos, 
particularmente quando fármacos com curta duração 
de ação (p. ex., triazolam) são usados em altas doses. 
 Quanto ao zolpidem e aos outros hipnóticos mais 
recentes, existem poucas evidências de rebote do 
sono REM quando são interrompidos após o uso das 
doses recomendadas. 
 Todavia, ocorre insônia de rebote com o zolpidem e 
a zaleplona se esses fármacos forem administrados 
em doses mais altas. 
 Apesar de possíveis reduções do sono de ondas 
lentas, não há qualquer relato de distúrbio na 
secreção dos hormônios hipofisários ou suprarrenais 
quando barbitúricos ou benzodiazepínicos são 
usados como hipnóticos. 
 A administração de sedativos hipnóticos por mais de 
1 a 2 semanas resulta em alguma tolerância a seus 
efeitos sobre os padrões de sono 
3. Anestesia – Alguns sedativos-hipnóticos, quando 
administrados em altas doses, deprimem o SNC até o 
ponto conhecido como estágio III de anestesia geral. 
Entretanto, a conveniência de determinado fármaco 
como adjuvante da anestesia depende 
principalmente das propriedades físico-químicas que 
determinam a velocidade de seu início e a duração 
dos efeitos 
 Entre os barbitúricos, o tiopental e o metoexital são 
muito lipossolúveis, penetrando rapidamente no 
tecido cerebral após administração intravenosa, uma 
característica que favorece seu uso para indução da 
anestesia. A rápida redistribuição tecidual (mas não a 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
rápida eliminação) responde pela curta duração de 
ação desses fármacos, o que constitui uma 
característica útil na recuperação da anestesia. 
 Os benzodiazepínicos – incluindo o diazepam, o 
lorazepam e o midazolam – são usados por via 
intravenosa na anestesia frequentemente em 
associação com outros agentes. 
 Não é surpreendente verificar que os 
benzodiazepínicos, quando administrados em altas 
doses como adjuvantes de anestésicos gerais, podem 
contribuir para uma depressão respiratória pós-
anestésica persistente. 
 É provável que isso esteja relacionado com suas 
meias-vidas relativamente longas e com a formação 
de metabólitos ativos. Entretanto, essas ações 
depressoras dos benzodiazepínicos são geralmente 
reversíveis com flumazenil. 
4. Efeitos anticonvulsivantes – Os sedativos-hipnóticos 
são, em sua maioria, capazes de inibir o 
desenvolvimento e a propagação da atividade 
elétrica epileptiforme no SNC. Existe alguma 
seletividade, visto que alguns membros do grupo 
podem exercer efeitos anticonvulsivantes, sem 
causar acentuada depressão do SNC (embora possa 
haver comprometimento da função psicomotora) 
 Vários benzodiazepínicos – incluindo o clonazepam, 
o nitrazepam, o lorazepam e o diazepam – são 
seletivos o suficiente para serem clinicamente úteis 
no tratamento das convulsões. 
 Entre os barbitúricos, o fenobarbital e o metarbital 
(convertido em fenobarbital no corpo) mostram-se 
efetivos no tratamento das crises tônico-clônicas 
generalizadas, embora não sejam os fármacos de 
primeira escolha. 
 O zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona não têm 
efeito anticonvulsivante, pela sua ligação mais 
seletiva a isoformas do receptor de GABAA, em 
comparação com os benzodiazepínicos.5. Relaxamento muscular – Alguns sedativos 
hipnóticos, em particular membros dos grupos dos 
carbamatos (p. ex., meprobamato) e dos 
benzodiazepínicos, exercem efeitos inibitórios sobre 
os reflexos polissinápticos e sobre a transmissão 
internuncial e, em altas doses, também podem 
deprimir a transmissão na junção neuromuscular 
esquelética. 
 Em animais, é possível demonstrar facilmente ações 
um tanto seletivas desse tipo, que produzem 
relaxamento muscular, levando a sustentar sua 
utilidade no relaxamento do músculo voluntário 
contraído no espasmo muscular (ver “Farmacologia 
clínica dos sedativos-hipnóticos”). 
 O relaxamento muscular não constitui uma ação 
característica do zolpidem, da zaleplona e da 
eszopiclona. 
EFEITOS SOBRE A RESPIRAÇÃO E A FUNÇÃO 
CARDIOVASCULAR 
 Em doses hipnóticas administradas a pacientes 
sadios, os efeitos dos sedativos-hipnóticos sobre a 
respiração são comparáveis às alterações observadas 
durante o sono natural. 
 Entretanto, mesmo em doses terapêuticas, os 
sedativos-hipnóticos podem produzir depressão 
respiratória significativa em pacientes com doença 
pulmonar. 
 Os efeitos sobre a respiração estão relacionados com 
a dose, e a depressão do centro respiratório medular 
constitui a causa habitual de morte por 
superdosagem de sedativos-hipnóticos. 
 Em doses que produzem hipnose, não se observa 
qualquer efeito significativo sobre o sistema 
cardiovascular de pacientes saudáveis. 
 Entretanto, nos estados de hipovolemia, na 
insuficiência cardíaca e em outras doenças que 
comprometem a função cardiovascular, os agentes 
sedativos-hipnóticos, quando administrados em 
doses normais, podem causar depressão 
cardiovascular, provavelmente em consequência de 
suas ações sobre os centros vasomotores 
medulares. 
 Em doses tóxicas, tanto a contratilidade do 
miocárdio como o tônus vascular podem ser 
deprimidos por efeitos centrais e periféricos, 
possivelmente por meio de facilitação das ações da 
adenosina, resultando em colapso circulatório. Os 
efeitos respiratórios e cardiovasculares são mais 
pronunciados quando os sedativos-hipnóticos são 
administrados por via intravenosa. 
TOLERANCIA: DEPENDENCIA PSICOLÓGICA E 
FISIOLÓGICA 
 A tolerância – isto é, a diminuição da responsividade 
a determinado fármaco após exposição repetida – 
constitui uma característica comum do uso dos 
sedativos-hipnóticos. 
 Pode levar à necessidade de aumentar a dose 
necessária para manter uma melhora sintomática ou 
para promover o sono – muito comum, dependência 
fisiológica e psicológica. 
 É importante reconhecer a ocorrência de tolerância 
cruzada parcial entre os sedativos-hipnóticos 
descritos aqui e também com o etanol – uma 
característica que possui certa importância clínica, 
conforme explicado adiante. 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
 Os mecanismos responsáveis pela tolerância aos 
sedativos-hipnóticos ainda não foram bem 
elucidados. 
 Um aumento na taxa de metabolismo do fármaco 
(tolerância metabólica) pode ser parcialmente 
responsável no caso da administração crônica de 
barbitúricos, porém as alterações na responsividade 
do SNC (tolerância farmacodinâmica) são mais 
importantes para a maioria dos sedativos-hipnóticos. 
 No caso dos benzodiazepínicos, o desenvolvimento 
de tolerância em animais tem sido associado a uma 
infrarregulação dos receptores de benzodiazepínicos 
no cérebro. Há relato de ocorrência de tolerância com 
o uso extenso do zolpidem. 
 Foi constatada uma tolerância mínima com o uso de 
zaleplona por um período de cinco semanas e de 
eszopiclona durante um período de seis meses 
 As propriedades desejáveis percebidas de alívio da 
ansiedade, euforia, desinibição e promoção do sono 
levaram ao uso compulsivo e incorreto de 
praticamente todos os agentes sedativos-
hipnóticos. 
 Por essa razão, os fármacos sedativos-hipnóticos são, 
em sua maioria, classificados como fármacos de 
Grupo III ou Grupo IV para fins de prescrição nos 
Estados Unidos. 
 As consequências do abuso desses agentes podem 
ser definidas em termos tanto psicológicos como 
fisiológicos. 
 O componente psicológico pode, no início, equivaler 
a padrões simples de comportamento neurótico, 
difíceis de diferenciar daqueles observados no 
consumidor inveterado de café ou no fumante 
inveterado. 
 Quando o padrão de uso dos sedativos hipnóticos 
torna-se compulsivo, surgem complicações mais 
graves, incluindo dependência e tolerância 
fisiológica. 
 A dependência fisiológica pode ser descrita como 
uma alteração do estado fisiológico, que exige a 
administração contínua do fármaco para impedir o 
aparecimento de síndrome de abstinência. 
 No caso dos sedativos-hipnóticos, essa síndrome 
caracteriza-se por estados de ansiedade aumentada, 
insônia e excitabilidade do SNC, que pode progredir 
para convulsões 
 Os sedativos-hipnóticos incluindo os 
benzodiazepínicos – são, em sua maioria, capazes de 
produzir dependência fisiológica quando usados em 
longo prazo. 
 Entretanto, a gravidade dos sintomas de abstinência 
difere entre os fármacos e também depende da 
magnitude da dose administrada imediatamente 
antes da interrupção do uso 
 Quando são usadas doses mais altas de sedativos-
hipnóticos, a interrupção abrupta do fármaco resulta 
em sinais mais graves de abstinência. 
 As diferenças na gravidade dos sintomas de 
abstinência de sedativos-hipnóticos específicos estão 
relacionadas, em parte, com a sua meia-vida, visto 
que os fármacos com meias-vidas longas são 
eliminados de modo lento o suficiente para produzir 
abstinência gradual, com poucos sintomas físicos. 
 O uso de fármacos com meias-vidas muito curtas 
para efeitos hipnóticos pode levar a sinais de 
abstinência, mesmo entre as doses. Por exemplo, foi 
relatado que o triazolam, um benzodiazepínico com 
meia-vida de cerca de quatro horas, causa ansiedade 
diurna quando utilizado no tratamento de distúrbios 
do sono. 
 A interrupção abrupta do zolpidem, da zaleplona ou 
da eszopiclona também pode resultar em sintomas 
de abstinência, embora geralmente de menor 
intensidade do que aqueles observados com os 
benzodiazepínicos. 
ANTAGONISTAS DOS BENZODIAZEPÍNICOS 
 O flumazenil é um dos vários derivados 1,4- 
benzodiazepínicos com alta afinidade pelo sítio de 
ligação de benzodiazepínicos do receptor de GABAA, 
que atuam como antagonistas competitivos, é de 
ultracurta duração 
 O flumazenil bloqueia muitas das ações dos 
benzodiazepínicos, do zolpidem, da zaleplona e da 
eszopiclona, porém não antagoniza os efeitos de 
outros sedativos-hipnóticos, do etanol, dos opioides 
ou dos anestésicos gerais sobre o SNC. 
 O flumazenil foi aprovado para uso na reversão dos 
efeitos depressores da superdosagem de 
benzodiazepínicos sobre o SNC, bem como para 
acelerar a recuperação após o uso desses fármacos 
em procedimentos anestésicos e diagnósticos. 
 Apesar de o flumazenil reverter os efeitos sedativos 
dos benzodiazepínicos, o antagonismo da depressão 
respiratória induzida pelos benzodiazepínicos é 
menos previsível. Quando administrado por via 
intravenosa, o flumazenil atua rapidamente, porém 
apresenta meia-vida curta (0,7 a 1,3 hora), devido à 
sua rápida depuração hepática. 
 Como todos os benzodiazepínicos têm uma duração 
de ação mais longa que a do flumazenil, é comum 
haver recidiva da sedação, exigindo a administração 
repetida do antagonista. 
 Os efeitos colaterais do flumazenil incluem agitação, 
confusão, tontura e náuseas. O flumazenil pode 
causar síndrome de abstinência grave precipitada 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
em pacientes que desenvolveram dependência 
fisiológica de benzodiazepínicos. 
 Em pacientes que tomaram benzodiazepínicos com 
antidepressivos tricíclicos, podem ocorrer convulsões 
e arritmias cardíacas após a administração de 
flumazenil.FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS SEDATIVOS 
HIPNÓTICOS 
ANSIEDADE 
 As respostas psicológicas, comportamentais e 
fisiológicas que caracterizam a ansiedade podem 
assumir muitas formas. 
 Geralmente, a percepção psíquica da ansiedade é 
acompanhada de aumento da vigilância, tensão 
motora e hiperatividade autônoma. Com frequência, 
a ansiedade é secundária a estados mórbidos 
orgânicos – infarto agudo do miocárdio, angina de 
peito, úlceras gastrintestinais, etc. –, os quais exigem, 
eles próprios, terapia específica. 
 Outra classe de estados de ansiedade secundários 
(ansiedade situacional) decorre de circunstâncias que 
podem ser enfrentadas apenas uma ou algumas 
vezes, incluindo expectativa de procedimentos 
médicos ou dentários assustadores, doença familiar 
ou outro evento estressante. 
 Embora a ansiedade situacional tenda a ser 
autolimitada, o uso de sedativos-hipnóticos em curto 
prazo pode ser apropriado para o tratamento dessa 
forma de ansiedade e de alguns estados de ansiedade 
associados a doenças. 
 De modo semelhante, o uso de um sedativo-
hipnótico como pré-medicação antes de uma cirurgia 
ou de algum procedimento médico desagradável é 
racional e apropriado 
 A ansiedade excessiva ou irracional sobre 
circunstâncias da vida (transtorno de ansiedade 
generalizada, TAG), os transtornos do pânico e a 
agorafobia também são acessíveis à terapia 
farmacológica, algumas vezes em associação com 
psicoterapia. 
 Os benzodiazepínicos continuam sendo usados no 
tratamento dos estados de ansiedade aguda e para o 
rápido controle dos ataques de pânico. 
 São também utilizados, embora menos comumente, 
no tratamento de longo prazo do TAG – transtorno 
de ansiedade generalizado- e dos transtornos de 
pânico. 
 Os sintomas de ansiedade podem ser aliviados por 
vários benzodiazepínicos, porém nem sempre é fácil 
demonstrar a superioridade de um fármaco em 
relação a outro. 
 O alprazolam tem sido usado no tratamento da 
síndrome do pânico e da agorafobia e parece ser 
mais seletivo nessas afecções do que outros 
benzodiazepínicos. 
 A ESCOLHA DOS BENZODIAZEPÍNICOS PARA O 
TRATAMENTO DA ANSIEDADE baseia-se em 
vários princípios farmacológicos bem definidos: 
(1) rápido início de ação; 
(2) índice terapêutico relativamente alto, além da 
disponibilidade do flumazenil para o tratamento da 
superdosagem; 
(3) baixo risco de interações medicamentosas com 
base na indução das enzimas hepáticas; 
(4) efeitos mínimos sobre as funções cardiovasculares 
ou autônomas 
 As desvantagens dos benzodiazepínicos incluem o 
risco de dependência, depressão das funções do SNC 
e efeitos amnésicos. 
 Além disso, os benzodiazepínicos exercem depressão 
aditiva do SNC quando administrados com outras 
substâncias, incluindo o etanol. O paciente deve ser 
avisado sobre essa possibilidade, a fim de evitar o 
comprometimento no desempenho de qualquer 
tarefa que exija atividade mental e coordenação 
motora. 
 No tratamento do TAG e de certas fobias, os 
antidepressivos mais recentes, incluindo os inibidores 
seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e os 
inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina 
(IRSN), atualmente são considerados por muitas 
autoridades como os fármacos de primeira escolha. 
Entretanto, esses agentes apresentam início de ação 
lento e, portanto, eficácia limitada nos estados de 
ansiedade aguda. 
 Os sedativos-hipnóticos devem ser usados com 
cautela, de modo a minimizar os efeitos colaterais. 
Deve-se prescrever uma dose que não comprometa 
a atividade mental ou as funções motoras durante 
as horas de vigília 
 Alguns pacientes podem tolerar melhor o fármaco se 
a maior parte da dose diária for administrada ao 
deitar, com o uso de doses menores durante o dia. 
 As prescrições devem ser feitas por curtos períodos, 
visto que existe pouca justificativa para um 
tratamento de longo prazo (definido como o uso de 
doses terapêuticas durante dois meses ou mais). 
 O médico deve empenhar-se em avaliar a eficácia da 
terapia com base nas respostas subjetivas do 
paciente. 
 É preciso evitar as associações de agentes 
ansiolíticos, e os indivíduos em uso de sedativos 
devem ser advertidos sobre o consumo de álcool e o 
uso concomitante de medicamentos de venda livre 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
contendo anti-histamínicos ou fármacos 
anticolinérgicos. 
DISTÚRBIOS DO SONO 
 Os distúrbios do sono são comuns e, com frequência, 
resultam de tratamento inadequado de condições 
clínicas subjacentes ou de doença psiquiátrica. 
 A insônia primária verdadeira é rara. As terapias não 
farmacológicas úteis para problemas do sono incluem 
dieta e exercícios físicos apropriados, evitar 
estimulantes antes de deitar, assegurar um ambiente 
confortável para dormir e recolher-se na mesma hora 
todas as noites. 
 Todavia, em alguns casos, o paciente irá necessitar de 
um sedativo-hipnótico por um período limitado. 
Convém assinalar que a interrupção abrupta de 
muitos fármacos dessa classe pode resultar em 
insônia de rebote. 
 Os benzodiazepínicos podem causar uma diminuição 
dependente da dose do sono REM e do sono de ondas 
lentas, embora em menor grau do que os 
barbitúricos. 
 Os hipnóticos mais recentes, zolpidem, zaleplona e 
eszopiclona, têm menos tendência do que os 
benzodiazepínicos a modificar os padrões do sono. 
 Entretanto, pouco se sabe sobre o impacto clínico 
desses efeitos, de modo que as afirmativas quanto à 
indicação de determinado fármaco com base nos 
seus efeitos sobre a arquitetura do sono são mais 
teóricas do que práticas. Os critérios clínicos de 
eficácia no alívio de determinado problema do sono 
são mais úteis. 
 O fármaco selecionado deve proporcionar um sono 
de início bastante rápido (diminuição da latência até 
o sono) e de duração suficiente, com efeitos de 
“ressaca” mínimos, como sonolência, disforia e 
depressão mental ou motora no dia seguinte. 
 Os fármacos mais antigos, como o hidrato de cloral o 
secobarbital e o pentobarbital, continuam sendo 
utilizados, porém o zolpidem, a zaleplona ou a 
eszopiclona são geralmente preferidos. 
 A sedação diurna é mais comum com os 
benzodiazepínicos que apresentam taxas lentas de 
eliminação (p. ex., lorazepam) e com aqueles que 
sofrem biotransformação em metabólitos ativos (p. 
ex., flurazepam, quazepam). 
 Se os benzodiazepínicos forem usados à noite, pode 
ocorrer tolerância, podendo levar a aumentos da 
dose pelo paciente para produzir o efeito desejado. 
 Ocorre certo grau de amnésia anterógrada com todos 
os benzodiazepínicos usados como hipnóticos. 
 A eszopiclona, a zaleplona e o zolpidem possuem 
eficácia semelhante à dos benzodiazepínicos 
hipnóticos no tratamento dos distúrbios do sono. 
 As características clínicas favoráveis do zolpidem e 
dos outros hipnóticos mais recentes incluem rápido 
início da atividade e depressão psicomotora modesta 
no dia seguinte, com poucos efeitos amnésicos. 
 O zolpidem, um dos fármacos hipnóticos prescritos 
com mais frequência nos Estados Unidos, está 
disponível em uma formulação de liberação bifásica, 
que proporciona níveis duradouros do fármaco para 
manutenção do sono. 
 A zaleplona atua rapidamente, e, em virtude de sua 
meia-vida curta, o fármaco tem valor no tratamento 
de pacientes que acordam cedo no ciclo do sono. 
 Nas doses recomendadas, a zaleplona e a eszopiclona 
(apesar de sua meia-vida relativamente longa) 
parecem causar menos amnésia ou sonolência no dia 
seguinte do que o zolpidem ou os benzodiazepínicos. 
TOXICOLOGIA CLINICA DOS SEDATIVOS-HIPNÓTICOS 
 Muitos dos efeitos adversos comuns dos sedativos 
hipnóticos resultam da depressão do SNC relacionada 
com a dose. 
 A administração de doses relativamente baixas pode 
produzir sonolência, comprometimento do 
discernimento e diminuição das habilidades motoras, 
algumas vezescom impacto significativo sobre a 
capacidade de dirigir veículos, o desempenho no 
trabalho e as relações pessoais. 
 Dormir no volante e outros comportamentos de 
sonambulismo sem memória do evento ocorreram 
com o uso de sedativos-hipnóticos nos distúrbios do 
sono, o que levou a FDA, em 2007, a divulgar alertas 
sobre esse risco potencial. 
 Os benzodiazepínicos podem causar amnésia 
anterógrada significativa relacionada com a dose, 
podendo também comprometer de modo 
significativo a capacidade de aprender novas 
informações, particularmente as que envolvem 
processos cognitivos que exigem esforço, ao mesmo 
tempo que preservam a lembrança da informação 
previamente aprendida. 
 Esse efeito é usado para procedimentos clínicos 
desconfortáveis, como a endoscopia, visto que o 
paciente é capaz de cooperar durante o 
procedimento, porém com amnésia quanto ao 
evento posteriormente. 
 O uso criminoso de benzodiazepínicos em casos de 
estupro baseia-se nos seus efeitos amnésicos 
dependentes da dose. 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
 Os efeitos de ressaca não são incomuns após o uso de 
agentes hipnóticos com meia vida de eliminação 
longa. 
 Como os pacientes idosos são mais sensíveis aos 
efeitos dos sedativos-hipnóticos, a administração de 
doses aproximadamente iguais à metade daquelas 
usadas em adultos mais jovens é mais segura e, em 
geral, igualmente efetiva. 
 A causa reversível mais comum de estados 
confusionais nos indivíduos idosos consiste no uso 
excessivo de sedativos-hipnóticos. 
 Em doses mais altas, a toxicidade pode manifestar-se 
na forma de letargia ou de estado de exaustão ou, 
alternativamente, como sintomas equivalentes aos 
da intoxicação por etanol. O médico deve estar 
ciente da variabilidade entre pacientes em termos 
das doses que provocam efeitos colaterais. 
 O aumento da sensibilidade aos fármacos sedativos 
hipnóticos é mais comum em pacientes com doença 
cardiovascular, doença respiratória ou 
comprometimento hepático, bem como em 
pacientes idosos. 
 Os sedativos-hipnóticos podem exacerbar os 
problemas respiratórios de pacientes com doença 
pulmonar crônica e daqueles com apneia do sono 
sintomática. 
 Os sedativos-hipnóticos são os fármacos envolvidos 
com mais frequência em superdosagens deliberadas, 
em parte devido à sua disponibilidade geral como 
agentes farmacológicos comumente prescritos. 
 Os benzodiazepínicos são considerados fármacos 
mais seguros nesse aspecto, visto que apresentam 
curvas de dose-resposta menos inclinadas. 
 Os estudos epidemiológicos sobre a incidência de 
mortes relacionadas com fármacos sustentam essa 
suposição geral – por exemplo, 0,3 morte por milhão 
de comprimidos de Diazepam prescritos versus 11,6 
mortes por milhão de cápsulas de secobarbital em um 
estudo. 
 O alprazolam é significativamente mais tóxico em 
superdosagem do que outros benzodiazepínicos. 
 Naturalmente, muitos outros fatores, além do 
sedativo-hipnótico específico, poderiam influenciar 
esses dados – particularmente a presença de outros 
depressores do SNC, incluindo o etanol. 
 Com efeito, a maioria dos casos graves de 
superdosagem de fármacos, seja intencional ou 
acidental, envolve uma polifarmácia; quando são 
utilizadas associações de fármacos, a segurança 
prática dos benzodiazepínicos pode ser menor do que 
aquela indicada pelos dados anteriores. 
 A dose letal de qualquer sedativo-hipnótico varia de 
acordo com o paciente e as circunstâncias. 
 Se a descoberta da ingestão for feita precocemente, 
e se for instituído um esquema de tratamento 
conservador, o desfecho raramente é fatal, mesmo 
após a ingestão de doses muito altas 
 Por outro lado, para a maioria dos sedativos-
hipnóticos – com a exceção dos benzodiazepínicos e, 
possivelmente, dos agentes hipnóticos mais recentes 
que apresentam um mecanismo de ação semelhante 
–, uma dose de apenas dez vezes a dose hipnótica 
pode ser fatal se o paciente não for descoberto ou se 
não procurar ajuda a tempo. 
 Em caso de toxicidade grave, a depressão respiratória 
em decorrência das ações centrais do fármaco pode 
ser complicada pela aspiração do conteúdo gástrico 
no paciente não atendido – uma ocorrência ainda 
mais provável na presença de etanol. A depressão 
cardiovascular complica ainda mais a reanimação 
bem sucedida. 
 Nesses pacientes, o tratamento consiste em 
assegurar uma via respiratória desobstruída, com 
ventilação mecânica, se necessário, e manutenção do 
volume plasmático, do débito renal e da função 
cardíaca. 
 Algumas vezes, indica-se o uso de um fármaco 
inotrópico positivo, como a dopamina, que preserva 
o fluxo sanguíneo renal. 
 Pode-se recorrer à hemodiálise ou à hemoperfusão 
para acelerar a eliminação de alguns desses 
fármacos. 
 O flumazenil reverte as ações sedativas dos 
benzodiazepínicos, bem como as da eszopiclona, da 
zaleplona e do zolpidem, embora a experiência com 
o seu uso na superdosagem dos hipnóticos mais 
novos seja limitada. Entretanto, a sua duração de 
ação é curta, seu antagonismo da depressão 
respiratória é imprevisível, e existe um risco de 
precipitar sintomas de abstinência em usuários 
crônicos de benzodiazepínicos. 
 Os efeitos adversos dos sedativos-hipnóticos que não 
podem ser atribuídos às suas ações sobre o SNC 
ocorrem raramente. Apenas em certas ocasiões são 
observadas reações de hipersensibilidade, incluindo 
exantemas cutâneos, com a maioria dos fármacos 
dessa classe. 
 Os relatos de teratogenicidade que resulta em 
deformação fetal após o uso de certos 
benzodiazepínicos levaram a FDA a incluir 
determinados benzodiazepínicos nas categorias D ou 
X de risco para gravidez. 
 Os barbitúricos estão incluídos, em sua maioria, na 
categoria D para gravidez pela FDA. 
 A eszopiclona, a ramelteona, a zaleplona e o zolpidem 
pertencem à categoria C, já a buspirona pertence à 
categoria B quanto ao seu uso durante a gravidez. Por 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
aumentarem a síntese de porfirinas, os barbitúricos 
estão absolutamente contraindicados para 
pacientes com história de porfiria intermitente 
aguda, porfiria variegada, coproporfiria hereditária 
ou porfiria sintomática. 
ALTERAÇÕES NA RESPOSTA FARMACOLÓGICA 
 Dependendo da dosagem e da duração do uso, ocorre 
tolerância em graus variáveis a muitos dos efeitos 
farmacológicos dos sedativos-hipnóticos. 
 Todavia, não se deve supor que o grau de tolerância 
obtido seja idêntico para todos os efeitos 
farmacológicos. Há evidências de que a faixa de doses 
letais não é significativamente alterada pelo uso 
prolongado de sedativos-hipnóticos. 
 A tolerância cruzada entre os diferentes sedativos-
hipnóticos, incluindo o etanol, pode levar a uma 
resposta terapêutica insatisfatória quando são 
administradas doses-padrão a um paciente com 
história recente de uso excessivo desses fármacos. 
Todavia, tem havido poucos relatos de 
desenvolvimento de tolerância quando a eszopiclona, 
o zolpidem ou a zaleplona são usados durante menos 
de quatro semanas. 
 Com o uso crônico de sedativos-hipnóticos, 
particularmente se as doses forem aumentadas, pode 
surgir um estado de dependência fisiológica. Esse 
estado pode evoluir até um grau não observado com 
qualquer outro grupo de fármacos, incluindo os 
opioides. A abstinência de um sedativo-hipnótico 
pode ter manifestações graves e potencialmente 
fatais. Os sintomas de abstinência variam desde 
inquietação, ansiedade, fraqueza e hipotensão 
ortostática até reflexos hiperativos e convulsões 
generalizadas. 
 Em geral, esses sintomas são mais graves após a 
interrupção de sedativos-hipnóticos com meias-vidas 
mais curtas. Entretanto, a eszopiclona, o zolpidem e 
a zaleplona parecem constituir exceções, visto que os 
sintomas de abstinência são mínimos após a 
interrupção abrupta desses fármacos mais novosde 
ação curta. Os sintomas são menos pronunciados 
com fármacos de ação mais longa, os quais podem, 
em parte, efetuar sua própria abstinência “gradual” 
em virtude de sua eliminação lenta. 
 A dependência cruzada, definida como a capacidade 
de um fármaco de suprimir os sintomas de 
abstinência produzidos pela interrupção de outro 
fármaco, é muito acentuada entre os sedativos-
hipnóticos. Isso constitui a base racional para 
esquemas terapêuticos utilizados no tratamento dos 
estados de abstinência: podem ser usados fármacos 
de ação mais longa, como o clordiazepóxido, o 
diazepam e o fenobarbital, para aliviar os sintomas de 
abstinência de fármacos de ação mais curta, incluindo 
o etanol. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 As interações medicamentosas mais comuns que 
envolvem os sedativos-hipnóticos consistem em 
interações com outros agentes depressores do SNC, 
resultando em efeitos aditivos. 
 Essas interações têm alguma utilidade terapêutica 
quando esses fármacos são usados como adjuvantes 
na prática anestésica. 
 Todavia, se não forem previstas, podem resultar em 
sérias consequências, incluindo aumento da 
depressão com o uso concomitante de muitos outros 
fármacos. 
 É possível prever os efeitos aditivos com o uso 
concomitante de bebidas alcoólicas, analgésicos 
opioides, anticonvulsivantes e fenotiazinas. 
 Menos evidente, porém igualmente importante, é o 
aumento da depressão do SNC observado com o uso 
de uma variedade de anti-histamínicos, agentes anti-
hipertensivos e fármacos antidepressivos da classe 
dos tricíclicos. 
RESUMO 
 
 
FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO 
 
 
 
RESPOSTA CASO CLÍNICO 
 
QUESTÕES

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