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FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO Sedativos e Hipnóticos OBJETIVOS DA AULA Identifique os principais medicamentos em cada subgrupo sedativo-hipnótico. Lembre-se das características farmacocinéticas significativas dos medicamentos sedativos-hipnóticos comumente usados no tratamento de distúrbios de ansiedade e sono. Descreva os mecanismos de ação propostos para benzodiazepínicos, barbitúricos e zolpidem. Liste os usos clínicos e os efeitos adversos dos principais hipnóticos sedativos. Identifique as propriedades distintas de buspirona, eszopiclona, ramelteon, zaleplon e zolpidem. Descrever os sintomas e tratamento da sobredosagem de sedativos-hipnóticos e abandono da dependência fisiológica CASO CLÍINICO FARMACOLOGIA BÁSICA DOS SEDATIVOS E HIPNÓTICOS O efeito esperado de um sedativo (ansiolítico) é a redução da ansiedade, exercendo um efeito calmante O grau de depressão do SNC produzido por um sedativo deve ser o mínimo compatível com sua eficácia terapêutica Um fármaco hipnótico deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de um estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais pronunciada do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com muitos fármacos pertencentes a essa classe, simplesmente pelo aumento da dose. A depressão da função do SNC, graduada e dependente da dose, constitui uma característica da maioria dos fármacos sedativos-hipnóticos. Entretanto, cada fármaco difere na relação entre a dose e o grau de depressão do SNC. Podemos falar que o fármaco A é um barbitúrico, sua dose crescente evolui com efeitos adversos como depressão do centro respiratório que pode levar a morte. O fármaco B podemos dizer que são os benzodiazepínicos, hipnóticos mais novos, para termos esse efeito adverso a dose deve ser aumentada em níveis grandiosos FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO As taxas de absorção oral dos sedativos-hipnóticos diferem, dependendo de vários fatores, incluindo lipofilicidade – afinidade com gordura. Por exemplo, a absorção do triazolam é extremamente rápida, ao passo que a do diazepam e do metabólito ativo do clorazepato é mais rápida que a de outros benzodiazepínicos de uso comum. O clorazepato, um profármaco, é convertido em sua forma ativa, o desmetildiazepam (nordiazepam), por hidrólise ácida no estômago. Os barbitúricos e outros sedativos-hipnóticos mais antigos, bem como os hipnóticos mais recentes (eszopiclona, zaleplona, zolpidem), são, em sua FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO maioria, absorvidos rapidamente no sangue após administração oral. Todos os sedativos-hipnóticos atravessam a barreira placentária durante a gravidez. Se forem administrados durante o período pré-parto, podem contribuir para a depressão das funções vitais do recém-nascido. Os agentes sedativos-hipnóticos também são detectáveis no leite materno e podem exercer efeitos depressores no lactente amamentado pela mãe. BIOTRANSFORMAÇÃO A transformação metabólica em metabólitos mais hidrossolúveis é necessária para a depuração dos sedativos-hipnóticos do corpo. Os sistemas enzimáticos microssômicos de metabolismo dos fármacos no fígado são de suma importância nesse aspecto, de modo que a meia-vida de eliminação desses fármacos depende principalmente da taxa de sua transformação metabólica. Em paciente hepatopata, por exemplo o cirrótico em fase avançada, posso usar benzodiazepínico? Se sim, qual seria a característica desse benzodiazepínico? 1- BENZODIAZEPÍNICOS O metabolismo hepático é responsável pela depuração de todos os benzodiazepínicos. Os padrões e as taxas de metabolismo dependem de cada fármaco em particular. A maioria dos benzodiazepínicos sofre oxidação microssômica principalmente no citocrmo P450, pela isozimas CYP3A4. Subsequentemente, os metabólitos são conjugados para formar glicuronídeos, que são excretados na urina. Todavia, muitos metabólitos de benzodiazepínicos são farmacologicamente ativos, alguns com meias-vidas longas (figura a seguir). Por exemplo, o desmetildiazepam, cuja meia-vida de eliminação é de mais de 40 horas, é um metabólito ativo do clordiazepóxido, do diazepam, do prazepam e do clorazepato. O alprazolam e o triazolam sofrem a-hidroxilação, e os metabólitos resultantes parecem exercer efeitos farmacológicos de curta duração, visto que são conjugados com rapidez para formar glicuronídeos inativos. A meia-vida de eliminação do triazolam (2 a 3 horas) favorece seu uso como hipnótico, e não como agente sedativo. A formação de metabólitos ativos tem complicado os estudos da farmacocinética dos benzodiazepínicos nos seres humanos, visto que a meia-vida de eliminação do fármaco original pode ter pouca relação com a sequência temporal dos efeitos farmacológicos. Os benzodiazepínicos cujo fármaco original ou cujos metabólitos ativos apresentam meias-vidas longas têm mais tendência a causar efeitos cumulativos com a administração de múltiplas doses. Os efeitos cumulativos e residuais, como a sonolência excessiva, parecem constituir um problema menor com certos fármacos, como o estazolam, o oxazepam e o lorazepam, que apresentam meias-vidas relativamente curtas e que são metabolizados de forma direta a glicuronídeos inativos. O estazolam, o oxazepam e o lorazepam não apresentam efeito acumulativo residual A Tabela 22-1 fornece algumas propriedades farmacocinéticas de benzodiazepínicos selecionados e de hipnóticos mais recentes. O metabolismo de vários benzodiazepínicos de uso comum, incluindo o diazepam, o midazolam e o triazolam, é afetado por inibidores e indutores das isozimas P450 hepáticas 2- BARBITÚRICOS Com exceção do fenobarbital, apenas uma quantidade insignificante dos barbitúricos é excretada em sua forma inalterada. As principais vias metabólicas envolvem a oxidação por enzimas hepáticas, formando álcoois, ácidos e cetonas, que aparecem na urina sob a forma de conjugados glicuronídeos. FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO Nos seres humanos, a taxa global de metabolismo hepático depende de cada fármaco em particular, porém costuma ser lenta (com exceção dos tiobarbitúricos). As meias-vidas de eliminação do secobarbital e do pentobarbital variam de 18 a 48 horas em diferentes indivíduos. A meia-vida de eliminação do fenobarbital nos seres humanos é de 4 a 5 dias. A administração de múltiplas doses desses fármacos pode levar a efeitos cumulativos 3- HIPNÓTICOS MAIS RECENTES Após a administração oral da formulação padrão, o zolpidem alcança níveis plasmáticos máximos em 1 a 3 horas (tabela a seguir). Dispõe-se também de formulações do zolpidem em aerossol sublingual e oral. O zolpidem é rapidamente metabolizado a metabólitos inativos por meio de oxidação e hidroxilação pela CYP3A4 hepática. A meia-vida de eliminação do fármaco é maior nas mulheres e aumenta significativamente no idoso. Uma formulação de liberação prolongada bifásica estende os níveis plasmáticos do fármaco em aproximadamente 2 horas. A zaleplona é metabolizada a metabólitos inativos, principalmente pela aldeído-oxidase hepática e, em parte, pela isoforma CYP3A4 do citocromo P450. Deve-se reduzir a dose em pacientes com comprometimento hepático e idosos. A cimetidina, que inibe tanto a aldeído desidrogenase como a CYP3A4, aumenta acentuadamente o nível plasmático máximo da zaleplona – interação farmacocinética que deve ser evitada A eszopiclona é metabolizada pelo citocromo P450 hepático (particularmente CYP3A4), formando o derivado N-óxido inativo e a desmetil-eszopiclona fracamente ativa. A meia-vida de eliminação da eszopiclona é prolongadano idoso e na presença de inibidores da CYP3A4 (p. ex., cetoconazol). Os indutores da CYP3A4 (p. ex., rifampicina) aumentam o metabolismo hepático da eszopiclona – meia vida diminuída EXCREÇÃO Os metabólitos hidrossolúveis dos sedativos- hipnóticos, que são formados, em sua maior parte, pela conjugação de metabólitos de fase II, são excretados principalmente pelo rim. Na maioria dos casos, as alterações da função renal não exercem efeito pronunciado sobre a eliminação dos fármacos originais. O fenobarbital é excretado até certo grau (20 a 30% nos seres humanos) de modo inalterado na urina, e a sua taxa de eliminação pode ser significativamente aumentada pela alcalinização da urina. Isso se deve, em parte, a um aumento da ionização em pH alcalino, visto que o fenobarbital é um ácido fraco, com pKa de 7,4. BIODISPONIBILIDADE A biodisposição dos agentes sedativos-hipnóticos pode ser influenciada por diversos fatores, particularmente alterações da função hepática em decorrência de doença – hepatopata crônico - ou aumentos ou reduções induzidas por fármacos na atividade das enzimas microssômicas. Em pacientes muito idosos e naqueles com doença hepática grave, a meia-vida de eliminação desses fármacos com frequência está aumentada de modo significativo. Nesses casos, a administração de múltiplas doses normais desses sedativos-hipnóticos pode resultar em efeitos excessivos sobre o SNC. A atividade das enzimas microssômicas hepáticas envolvidas no metabolismo de fármacos pode estar aumentada em pacientes expostos por longo período a certos sedativos-hipnóticos mais antigos. Os barbitúricos (particularmente o fenobarbital) e o meprobamato têm mais tendência a causar esse efeito, podendo resultar em aumento de seu próprio metabolismo hepático, bem como no de outros fármacos. FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO O aumento da biotransformação de outros agentes farmacológicos em consequência da indução enzimática por barbitúricos constitui um mecanismo potencial subjacente às interações medicamentosas. Por outro lado, os benzodiazepínicos e os hipnóticos mais recentes não alteram a atividade das enzimas hepáticas. FARMACODINÂMICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS, BARBITÚRICOS E HIPNÓTICOS MAIS RECENTES FARMACOLOGIA MOLECULAR DO RECEPTOR GABA -A É importante estudar o receptor GABA-A, pois uma série de medicamentos atuam nesse receptor Os benzodiazepínicos, os barbitúricos, o zolpidem, a zaleplona, a eszopiclona e muitos outros fármacos ligam-se a componentes moleculares do receptor GABAA presente nas membranas neuronais do SNC. Esse receptor, que atua como canal iônico de cloreto, é ativado pelo neurotransmissor inibitório GABA. O receptor GABAA possui uma estrutura pentamérica organizada a partir de cinco subunidades (apresentando, cada uma delas, quatro domínios que atravessam a membrana) selecionadas a partir de múltiplas classes polipeptídicas (a, b, g, d, e, p, r, etc) Foram caracterizadas múltiplas subunidades de várias dessas classes, por exemplo, seis diferentes a, quatro b e três g. A figura a seguir apresenta um modelo do complexo macromolecular do receptor de GABAA-canal iônico de cloreto. Receptor vazio = canal de cloreto fechado, a ligação do neurotransmissor gaba que é um depressor do SNC, vai abrir o canal de cloreto levando a hiperpolarização, o que dificulta a despolarização, ou seja, dificulta a excitabilidade da célula. Receptor gaba é potencializado pelo benzodiazepínico Uma isoforma importante do receptor GABAA, que é encontrada em muitas regiões do cérebro, consiste em duas subunidades a1, duas subunidades b2 e uma subunidade g2. Nessa isoforma, os dois sítios de ligação do GABA estão localizados entre as subunidades a1 e b2 adjacentes, e a bolsa de ligação para os benzodiazepínicos (o sítio de BZ do receptor de GABAA) situa-se entre uma subunidade a1 e a subunidade g2. Todavia, os receptores GABA-A em diferentes áreas do SNC consistem em várias combinações das subunidades essenciais, e os benzodiazepínicos ligam-se a muitos desses receptores, incluindo isoformas que contêm subunidades a2, a3 e a5. Os barbitúricos ligam-se também a múltiplas isoformas do receptor de GABAA, porém em sítios diferentes daqueles com os quais os benzodiazepínicos interagem Ao contrário dos benzodiazepínicos, o zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona ligam-se mais seletivamente, visto que esses fármacos só interagem com isoformas do receptor de GABAA que contêm subunidades a1 FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO A heterogeneidade dos receptores de GABAA pode constituir a base molecular para as ações farmacológicas variadas dos benzodiazepínicos e de fármacos relacionados. Em contrapartida com o GABA, os benzodiazepínicos e outros sedativos-hipnóticos exibem baixa afinidade pelos receptores de GABAB, que são ativados pelo fármaco espasmolítico, o baclofeno. NEUROFARMACOLOGIA O GABA (ácido g-aminobutírico) é um importante neurotransmissor inibitório do SNC. Estudos eletrofisiológicos mostraram que os benzodiazepínicos potencializam a inibiçãoGABAérgica em todos os níveis do neuroeixo, incluindo a medula espinal, o hipotálamo, o hipocampo, a substância negra, o córtex cerebelar e o córtex cerebral. Os benzodiazepínicos parecem aumentar a eficiência da inibição sináptica GABAérgica Eles não substituem o GABA, mas parecem potencializar seus efeitos de modo alostérico, sem ativar diretamente os receptores de GABAA ou abrir os canais de cloreto associados. O aumento da condutância dos íons cloreto, induzido pela interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a forma de um aumento da frequência de eventos de abertura dos canais. Os barbitúricos também facilitam as ações do GABA em múltiplos locais do SNC; todavia, diferentemente dos benzodiazepínicos, parecem aumentar a duração de abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA. Tanto os barbitúricos quanto os benzoadiazepínicos abrem os canais de cloreto do receptor GABA, mas os barbitúricos são capazes de manter esses canais abertos por mais tempo, ou seja, causam uma depressão maior, por maior tempo, do SNC Em altas concentrações, os barbitúricos também podem ser GABAmiméticos, ativando diretamente os canais de cloreto. Esses efeitos envolvem um ou mais sítios de ligação distintos dos sítios de ligação dos benzodiazepínicos. Os barbitúricos são menos seletivos do que os benzodiazepínicos nas suas ações, visto que também deprimem as ações do neurotransmissor excitatório, o ácido glutâmico, por meio de sua ligação ao receptor de AMPA. Os barbitúricos não só potencializam o efeito do GABA – que é depressor – mas também inibe o neurotransmissor excitatório Os barbitúricos também exercem efeitos sobre as membranas não sinápticas, paralelamente a seus efeitos sobre a neurotransmissão do GABA e do glutamato Essa multiplicidade de locais de ação dos barbitúricos pode constituir a base de sua capacidade de induzir anestesia cirúrgica completa e de seus efeitos depressores centrais mais pronunciados (que resultam em sua baixa margem de segurança), em comparação com os benzodiazepínicos e os hipnóticos mais recentes SÍTIOS DE LIGAÇÃO DOS BENZODIAZEPINICOS Os componentes da macromolécula do receptor de GABAA-canal iônico de cloreto que atuam como sítios de ligação dos benzodiazepínicos exibem heterogeneidade. Foram relatados três tipos de interações ligante- receptor de benzodiazepínicos: Os agonistas facilitam as ações do GABA, e isso ocorre em múltiplos sítios de ligação de BZ no caso dos benzodiazepínicos. Conforme assinalado anteriormente, os não benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e eszopiclona são agonistas seletivosnos sítios de BZ que contêm uma subunidade a1 Foram propostos ligantes agonistas endógenos para os sítios de ligação de BZ, visto que foram isoladas substâncias químicas semelhantes aos benzodiazepínicos do tecido cerebral de animais que nunca foram expostos a esses fármacos. Moléculas não benzodiazepínicas que possuem afinidade pelos sítios de BZ no receptor de GABAA também foram detectadas no cérebro humano. 2. Os antagonistas são exemplificados pelo derivado benzodiazepínico sintético, o flumazenil, que bloqueia as ações dos benzodiazepínicos, da eszopiclona, da zaleplona e do zolpidem, mas não antagoniza as ações dos barbitúricos, do meprobamato ou do etanol. Certos neuropeptídeos endógenos também são capazes de bloquear a interação dos benzodiazepínicos com os sítios de ligação de BZ. 3. Os agonistas inversos atuam como moduladores alostéricos negativos da função do receptor de GABA. Sua interação com sítios de BZ no receptor GABAA pode produzir ansiedade e convulsões, uma ação que foi demonstrada para vários compostos. A importância fisiológica dos moduladores endógenos das funções do GABA no SNC ainda não foi esclarecida. Até o momento, não foi estabelecido que os supostos ligantes endógenos dos sítios de ligação de BZ FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO desempenham algum papel no controle dos estados de ansiedade, padrões de sono ou qualquer outra expressão comportamental característica da função do SNC. EFEITOS EM NÍVEL ORGÂNICO 1. Sedação – Os benzodiazepínicos, os barbitúricos e a maioria dos fármacos sedativos-hipnóticos mais antigos exercem efeitos calmantes, com redução concomitante da ansiedade em doses relativamente baixas. Todavia, na maioria dos casos, as ações ansiolíticas dos sedativos-hipnóticos são acompanhadas de alguns efeitos depressores sobre as funções psicomotoras e cognitivas Em modelos de animais de laboratório, os benzodiazepínicos e os fármacos sedativos- hipnóticos mais antigos são capazes de desinibir o comportamento suprimido por punição. Essa desinibição tem sido considerada equivalente aos efeitos ansiolíticos dos sedativos-hipnóticos e não constitui uma característica de todos os fármacos que exercem efeitos sedativos, como os antidepressivos tricíclicos e os anti-histamínicos. Entretanto, a desinibição de comportamento previamente suprimido pode estar mais relacionada com os efeitos de desinibição comportamental dos sedativos-hipnóticos, incluindo euforia, comprometimento do discernimento e perda do autocontrole, que podem ocorrer com doses na faixa daquelas usadas para o tratamento da ansiedade. Os benzodiazepínicos também exercem efeitos amnésicos anterógrados dependentes da dose (incapacidade de lembrar eventos que ocorrem durante a duração da ação do fármaco) 2. Hipnose – Por definição, todos os sedativos hipnóticos induzem o sono quando administrados em doses altas o suficiente. Os efeitos dos sedativoshipnóticos sobre os estágios do sono dependem de diversos fatores, incluindo o fármaco específico, a dose e a frequência de sua administração. Os efeitos gerais dos benzodiazepínicos e dos sedativos-hipnóticos mais antigos sobre os padrões do sono normal são os seguintes: 1. a latência até o início do sono é reduzida (tempo até adormecer); 2. a duração do estágio 2 do sono NREM (movimento ocular não rápido) aumenta; 3. a duração do sono REM (movimento ocular rápido) diminui; e 4. a duração do sono de ondas lentas NREM do estágio 4 é reduzida. Todos os hipnóticos mais recentes diminuem a latência até o sono persistente. O zolpidem diminui o sono REM, porém exerce efeito mínimo sobre o sono de ondas lentas. A zaleplona diminui a latência até o início do sono, com pouco efeito sobre a duração total do sono, o sono NREM ou o sono REM. A eszopiclona aumenta o tempo total de sono, principalmente por meio de aumento do estágio 2 do sono NREM, e, em doses baixas, tem pouco efeito sobre os padrões do sono. Na dose mais alta recomendada, a eszopiclona diminui o sono REM. O início mais rápido do sono e o prolongamento do estágio 2 representam, presumivelmente, efeitos úteis do ponto de vista clínico. Entretanto, o significado dos efeitos dos fármacos sedativos-hipnóticos sobre o sono REM e o sono de ondas lentas ainda não foi esclarecido. A interrupção deliberada do sono REM provoca ansiedade e irritabilidade, seguidas de aumento de rebote do sono REM no final do experimento. Pode-se detectar um padrão semelhante de “rebote do sono REM” após a interrupção abrupta do tratamento com sedativos-hipnóticos mais antigos, particularmente quando fármacos com curta duração de ação (p. ex., triazolam) são usados em altas doses. Quanto ao zolpidem e aos outros hipnóticos mais recentes, existem poucas evidências de rebote do sono REM quando são interrompidos após o uso das doses recomendadas. Todavia, ocorre insônia de rebote com o zolpidem e a zaleplona se esses fármacos forem administrados em doses mais altas. Apesar de possíveis reduções do sono de ondas lentas, não há qualquer relato de distúrbio na secreção dos hormônios hipofisários ou suprarrenais quando barbitúricos ou benzodiazepínicos são usados como hipnóticos. A administração de sedativos hipnóticos por mais de 1 a 2 semanas resulta em alguma tolerância a seus efeitos sobre os padrões de sono 3. Anestesia – Alguns sedativos-hipnóticos, quando administrados em altas doses, deprimem o SNC até o ponto conhecido como estágio III de anestesia geral. Entretanto, a conveniência de determinado fármaco como adjuvante da anestesia depende principalmente das propriedades físico-químicas que determinam a velocidade de seu início e a duração dos efeitos Entre os barbitúricos, o tiopental e o metoexital são muito lipossolúveis, penetrando rapidamente no tecido cerebral após administração intravenosa, uma característica que favorece seu uso para indução da anestesia. A rápida redistribuição tecidual (mas não a FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO rápida eliminação) responde pela curta duração de ação desses fármacos, o que constitui uma característica útil na recuperação da anestesia. Os benzodiazepínicos – incluindo o diazepam, o lorazepam e o midazolam – são usados por via intravenosa na anestesia frequentemente em associação com outros agentes. Não é surpreendente verificar que os benzodiazepínicos, quando administrados em altas doses como adjuvantes de anestésicos gerais, podem contribuir para uma depressão respiratória pós- anestésica persistente. É provável que isso esteja relacionado com suas meias-vidas relativamente longas e com a formação de metabólitos ativos. Entretanto, essas ações depressoras dos benzodiazepínicos são geralmente reversíveis com flumazenil. 4. Efeitos anticonvulsivantes – Os sedativos-hipnóticos são, em sua maioria, capazes de inibir o desenvolvimento e a propagação da atividade elétrica epileptiforme no SNC. Existe alguma seletividade, visto que alguns membros do grupo podem exercer efeitos anticonvulsivantes, sem causar acentuada depressão do SNC (embora possa haver comprometimento da função psicomotora) Vários benzodiazepínicos – incluindo o clonazepam, o nitrazepam, o lorazepam e o diazepam – são seletivos o suficiente para serem clinicamente úteis no tratamento das convulsões. Entre os barbitúricos, o fenobarbital e o metarbital (convertido em fenobarbital no corpo) mostram-se efetivos no tratamento das crises tônico-clônicas generalizadas, embora não sejam os fármacos de primeira escolha. O zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona não têm efeito anticonvulsivante, pela sua ligação mais seletiva a isoformas do receptor de GABAA, em comparação com os benzodiazepínicos.5. Relaxamento muscular – Alguns sedativos hipnóticos, em particular membros dos grupos dos carbamatos (p. ex., meprobamato) e dos benzodiazepínicos, exercem efeitos inibitórios sobre os reflexos polissinápticos e sobre a transmissão internuncial e, em altas doses, também podem deprimir a transmissão na junção neuromuscular esquelética. Em animais, é possível demonstrar facilmente ações um tanto seletivas desse tipo, que produzem relaxamento muscular, levando a sustentar sua utilidade no relaxamento do músculo voluntário contraído no espasmo muscular (ver “Farmacologia clínica dos sedativos-hipnóticos”). O relaxamento muscular não constitui uma ação característica do zolpidem, da zaleplona e da eszopiclona. EFEITOS SOBRE A RESPIRAÇÃO E A FUNÇÃO CARDIOVASCULAR Em doses hipnóticas administradas a pacientes sadios, os efeitos dos sedativos-hipnóticos sobre a respiração são comparáveis às alterações observadas durante o sono natural. Entretanto, mesmo em doses terapêuticas, os sedativos-hipnóticos podem produzir depressão respiratória significativa em pacientes com doença pulmonar. Os efeitos sobre a respiração estão relacionados com a dose, e a depressão do centro respiratório medular constitui a causa habitual de morte por superdosagem de sedativos-hipnóticos. Em doses que produzem hipnose, não se observa qualquer efeito significativo sobre o sistema cardiovascular de pacientes saudáveis. Entretanto, nos estados de hipovolemia, na insuficiência cardíaca e em outras doenças que comprometem a função cardiovascular, os agentes sedativos-hipnóticos, quando administrados em doses normais, podem causar depressão cardiovascular, provavelmente em consequência de suas ações sobre os centros vasomotores medulares. Em doses tóxicas, tanto a contratilidade do miocárdio como o tônus vascular podem ser deprimidos por efeitos centrais e periféricos, possivelmente por meio de facilitação das ações da adenosina, resultando em colapso circulatório. Os efeitos respiratórios e cardiovasculares são mais pronunciados quando os sedativos-hipnóticos são administrados por via intravenosa. TOLERANCIA: DEPENDENCIA PSICOLÓGICA E FISIOLÓGICA A tolerância – isto é, a diminuição da responsividade a determinado fármaco após exposição repetida – constitui uma característica comum do uso dos sedativos-hipnóticos. Pode levar à necessidade de aumentar a dose necessária para manter uma melhora sintomática ou para promover o sono – muito comum, dependência fisiológica e psicológica. É importante reconhecer a ocorrência de tolerância cruzada parcial entre os sedativos-hipnóticos descritos aqui e também com o etanol – uma característica que possui certa importância clínica, conforme explicado adiante. FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO Os mecanismos responsáveis pela tolerância aos sedativos-hipnóticos ainda não foram bem elucidados. Um aumento na taxa de metabolismo do fármaco (tolerância metabólica) pode ser parcialmente responsável no caso da administração crônica de barbitúricos, porém as alterações na responsividade do SNC (tolerância farmacodinâmica) são mais importantes para a maioria dos sedativos-hipnóticos. No caso dos benzodiazepínicos, o desenvolvimento de tolerância em animais tem sido associado a uma infrarregulação dos receptores de benzodiazepínicos no cérebro. Há relato de ocorrência de tolerância com o uso extenso do zolpidem. Foi constatada uma tolerância mínima com o uso de zaleplona por um período de cinco semanas e de eszopiclona durante um período de seis meses As propriedades desejáveis percebidas de alívio da ansiedade, euforia, desinibição e promoção do sono levaram ao uso compulsivo e incorreto de praticamente todos os agentes sedativos- hipnóticos. Por essa razão, os fármacos sedativos-hipnóticos são, em sua maioria, classificados como fármacos de Grupo III ou Grupo IV para fins de prescrição nos Estados Unidos. As consequências do abuso desses agentes podem ser definidas em termos tanto psicológicos como fisiológicos. O componente psicológico pode, no início, equivaler a padrões simples de comportamento neurótico, difíceis de diferenciar daqueles observados no consumidor inveterado de café ou no fumante inveterado. Quando o padrão de uso dos sedativos hipnóticos torna-se compulsivo, surgem complicações mais graves, incluindo dependência e tolerância fisiológica. A dependência fisiológica pode ser descrita como uma alteração do estado fisiológico, que exige a administração contínua do fármaco para impedir o aparecimento de síndrome de abstinência. No caso dos sedativos-hipnóticos, essa síndrome caracteriza-se por estados de ansiedade aumentada, insônia e excitabilidade do SNC, que pode progredir para convulsões Os sedativos-hipnóticos incluindo os benzodiazepínicos – são, em sua maioria, capazes de produzir dependência fisiológica quando usados em longo prazo. Entretanto, a gravidade dos sintomas de abstinência difere entre os fármacos e também depende da magnitude da dose administrada imediatamente antes da interrupção do uso Quando são usadas doses mais altas de sedativos- hipnóticos, a interrupção abrupta do fármaco resulta em sinais mais graves de abstinência. As diferenças na gravidade dos sintomas de abstinência de sedativos-hipnóticos específicos estão relacionadas, em parte, com a sua meia-vida, visto que os fármacos com meias-vidas longas são eliminados de modo lento o suficiente para produzir abstinência gradual, com poucos sintomas físicos. O uso de fármacos com meias-vidas muito curtas para efeitos hipnóticos pode levar a sinais de abstinência, mesmo entre as doses. Por exemplo, foi relatado que o triazolam, um benzodiazepínico com meia-vida de cerca de quatro horas, causa ansiedade diurna quando utilizado no tratamento de distúrbios do sono. A interrupção abrupta do zolpidem, da zaleplona ou da eszopiclona também pode resultar em sintomas de abstinência, embora geralmente de menor intensidade do que aqueles observados com os benzodiazepínicos. ANTAGONISTAS DOS BENZODIAZEPÍNICOS O flumazenil é um dos vários derivados 1,4- benzodiazepínicos com alta afinidade pelo sítio de ligação de benzodiazepínicos do receptor de GABAA, que atuam como antagonistas competitivos, é de ultracurta duração O flumazenil bloqueia muitas das ações dos benzodiazepínicos, do zolpidem, da zaleplona e da eszopiclona, porém não antagoniza os efeitos de outros sedativos-hipnóticos, do etanol, dos opioides ou dos anestésicos gerais sobre o SNC. O flumazenil foi aprovado para uso na reversão dos efeitos depressores da superdosagem de benzodiazepínicos sobre o SNC, bem como para acelerar a recuperação após o uso desses fármacos em procedimentos anestésicos e diagnósticos. Apesar de o flumazenil reverter os efeitos sedativos dos benzodiazepínicos, o antagonismo da depressão respiratória induzida pelos benzodiazepínicos é menos previsível. Quando administrado por via intravenosa, o flumazenil atua rapidamente, porém apresenta meia-vida curta (0,7 a 1,3 hora), devido à sua rápida depuração hepática. Como todos os benzodiazepínicos têm uma duração de ação mais longa que a do flumazenil, é comum haver recidiva da sedação, exigindo a administração repetida do antagonista. Os efeitos colaterais do flumazenil incluem agitação, confusão, tontura e náuseas. O flumazenil pode causar síndrome de abstinência grave precipitada FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO em pacientes que desenvolveram dependência fisiológica de benzodiazepínicos. Em pacientes que tomaram benzodiazepínicos com antidepressivos tricíclicos, podem ocorrer convulsões e arritmias cardíacas após a administração de flumazenil.FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS SEDATIVOS HIPNÓTICOS ANSIEDADE As respostas psicológicas, comportamentais e fisiológicas que caracterizam a ansiedade podem assumir muitas formas. Geralmente, a percepção psíquica da ansiedade é acompanhada de aumento da vigilância, tensão motora e hiperatividade autônoma. Com frequência, a ansiedade é secundária a estados mórbidos orgânicos – infarto agudo do miocárdio, angina de peito, úlceras gastrintestinais, etc. –, os quais exigem, eles próprios, terapia específica. Outra classe de estados de ansiedade secundários (ansiedade situacional) decorre de circunstâncias que podem ser enfrentadas apenas uma ou algumas vezes, incluindo expectativa de procedimentos médicos ou dentários assustadores, doença familiar ou outro evento estressante. Embora a ansiedade situacional tenda a ser autolimitada, o uso de sedativos-hipnóticos em curto prazo pode ser apropriado para o tratamento dessa forma de ansiedade e de alguns estados de ansiedade associados a doenças. De modo semelhante, o uso de um sedativo- hipnótico como pré-medicação antes de uma cirurgia ou de algum procedimento médico desagradável é racional e apropriado A ansiedade excessiva ou irracional sobre circunstâncias da vida (transtorno de ansiedade generalizada, TAG), os transtornos do pânico e a agorafobia também são acessíveis à terapia farmacológica, algumas vezes em associação com psicoterapia. Os benzodiazepínicos continuam sendo usados no tratamento dos estados de ansiedade aguda e para o rápido controle dos ataques de pânico. São também utilizados, embora menos comumente, no tratamento de longo prazo do TAG – transtorno de ansiedade generalizado- e dos transtornos de pânico. Os sintomas de ansiedade podem ser aliviados por vários benzodiazepínicos, porém nem sempre é fácil demonstrar a superioridade de um fármaco em relação a outro. O alprazolam tem sido usado no tratamento da síndrome do pânico e da agorafobia e parece ser mais seletivo nessas afecções do que outros benzodiazepínicos. A ESCOLHA DOS BENZODIAZEPÍNICOS PARA O TRATAMENTO DA ANSIEDADE baseia-se em vários princípios farmacológicos bem definidos: (1) rápido início de ação; (2) índice terapêutico relativamente alto, além da disponibilidade do flumazenil para o tratamento da superdosagem; (3) baixo risco de interações medicamentosas com base na indução das enzimas hepáticas; (4) efeitos mínimos sobre as funções cardiovasculares ou autônomas As desvantagens dos benzodiazepínicos incluem o risco de dependência, depressão das funções do SNC e efeitos amnésicos. Além disso, os benzodiazepínicos exercem depressão aditiva do SNC quando administrados com outras substâncias, incluindo o etanol. O paciente deve ser avisado sobre essa possibilidade, a fim de evitar o comprometimento no desempenho de qualquer tarefa que exija atividade mental e coordenação motora. No tratamento do TAG e de certas fobias, os antidepressivos mais recentes, incluindo os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e os inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSN), atualmente são considerados por muitas autoridades como os fármacos de primeira escolha. Entretanto, esses agentes apresentam início de ação lento e, portanto, eficácia limitada nos estados de ansiedade aguda. Os sedativos-hipnóticos devem ser usados com cautela, de modo a minimizar os efeitos colaterais. Deve-se prescrever uma dose que não comprometa a atividade mental ou as funções motoras durante as horas de vigília Alguns pacientes podem tolerar melhor o fármaco se a maior parte da dose diária for administrada ao deitar, com o uso de doses menores durante o dia. As prescrições devem ser feitas por curtos períodos, visto que existe pouca justificativa para um tratamento de longo prazo (definido como o uso de doses terapêuticas durante dois meses ou mais). O médico deve empenhar-se em avaliar a eficácia da terapia com base nas respostas subjetivas do paciente. É preciso evitar as associações de agentes ansiolíticos, e os indivíduos em uso de sedativos devem ser advertidos sobre o consumo de álcool e o uso concomitante de medicamentos de venda livre FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO contendo anti-histamínicos ou fármacos anticolinérgicos. DISTÚRBIOS DO SONO Os distúrbios do sono são comuns e, com frequência, resultam de tratamento inadequado de condições clínicas subjacentes ou de doença psiquiátrica. A insônia primária verdadeira é rara. As terapias não farmacológicas úteis para problemas do sono incluem dieta e exercícios físicos apropriados, evitar estimulantes antes de deitar, assegurar um ambiente confortável para dormir e recolher-se na mesma hora todas as noites. Todavia, em alguns casos, o paciente irá necessitar de um sedativo-hipnótico por um período limitado. Convém assinalar que a interrupção abrupta de muitos fármacos dessa classe pode resultar em insônia de rebote. Os benzodiazepínicos podem causar uma diminuição dependente da dose do sono REM e do sono de ondas lentas, embora em menor grau do que os barbitúricos. Os hipnóticos mais recentes, zolpidem, zaleplona e eszopiclona, têm menos tendência do que os benzodiazepínicos a modificar os padrões do sono. Entretanto, pouco se sabe sobre o impacto clínico desses efeitos, de modo que as afirmativas quanto à indicação de determinado fármaco com base nos seus efeitos sobre a arquitetura do sono são mais teóricas do que práticas. Os critérios clínicos de eficácia no alívio de determinado problema do sono são mais úteis. O fármaco selecionado deve proporcionar um sono de início bastante rápido (diminuição da latência até o sono) e de duração suficiente, com efeitos de “ressaca” mínimos, como sonolência, disforia e depressão mental ou motora no dia seguinte. Os fármacos mais antigos, como o hidrato de cloral o secobarbital e o pentobarbital, continuam sendo utilizados, porém o zolpidem, a zaleplona ou a eszopiclona são geralmente preferidos. A sedação diurna é mais comum com os benzodiazepínicos que apresentam taxas lentas de eliminação (p. ex., lorazepam) e com aqueles que sofrem biotransformação em metabólitos ativos (p. ex., flurazepam, quazepam). Se os benzodiazepínicos forem usados à noite, pode ocorrer tolerância, podendo levar a aumentos da dose pelo paciente para produzir o efeito desejado. Ocorre certo grau de amnésia anterógrada com todos os benzodiazepínicos usados como hipnóticos. A eszopiclona, a zaleplona e o zolpidem possuem eficácia semelhante à dos benzodiazepínicos hipnóticos no tratamento dos distúrbios do sono. As características clínicas favoráveis do zolpidem e dos outros hipnóticos mais recentes incluem rápido início da atividade e depressão psicomotora modesta no dia seguinte, com poucos efeitos amnésicos. O zolpidem, um dos fármacos hipnóticos prescritos com mais frequência nos Estados Unidos, está disponível em uma formulação de liberação bifásica, que proporciona níveis duradouros do fármaco para manutenção do sono. A zaleplona atua rapidamente, e, em virtude de sua meia-vida curta, o fármaco tem valor no tratamento de pacientes que acordam cedo no ciclo do sono. Nas doses recomendadas, a zaleplona e a eszopiclona (apesar de sua meia-vida relativamente longa) parecem causar menos amnésia ou sonolência no dia seguinte do que o zolpidem ou os benzodiazepínicos. TOXICOLOGIA CLINICA DOS SEDATIVOS-HIPNÓTICOS Muitos dos efeitos adversos comuns dos sedativos hipnóticos resultam da depressão do SNC relacionada com a dose. A administração de doses relativamente baixas pode produzir sonolência, comprometimento do discernimento e diminuição das habilidades motoras, algumas vezescom impacto significativo sobre a capacidade de dirigir veículos, o desempenho no trabalho e as relações pessoais. Dormir no volante e outros comportamentos de sonambulismo sem memória do evento ocorreram com o uso de sedativos-hipnóticos nos distúrbios do sono, o que levou a FDA, em 2007, a divulgar alertas sobre esse risco potencial. Os benzodiazepínicos podem causar amnésia anterógrada significativa relacionada com a dose, podendo também comprometer de modo significativo a capacidade de aprender novas informações, particularmente as que envolvem processos cognitivos que exigem esforço, ao mesmo tempo que preservam a lembrança da informação previamente aprendida. Esse efeito é usado para procedimentos clínicos desconfortáveis, como a endoscopia, visto que o paciente é capaz de cooperar durante o procedimento, porém com amnésia quanto ao evento posteriormente. O uso criminoso de benzodiazepínicos em casos de estupro baseia-se nos seus efeitos amnésicos dependentes da dose. FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO Os efeitos de ressaca não são incomuns após o uso de agentes hipnóticos com meia vida de eliminação longa. Como os pacientes idosos são mais sensíveis aos efeitos dos sedativos-hipnóticos, a administração de doses aproximadamente iguais à metade daquelas usadas em adultos mais jovens é mais segura e, em geral, igualmente efetiva. A causa reversível mais comum de estados confusionais nos indivíduos idosos consiste no uso excessivo de sedativos-hipnóticos. Em doses mais altas, a toxicidade pode manifestar-se na forma de letargia ou de estado de exaustão ou, alternativamente, como sintomas equivalentes aos da intoxicação por etanol. O médico deve estar ciente da variabilidade entre pacientes em termos das doses que provocam efeitos colaterais. O aumento da sensibilidade aos fármacos sedativos hipnóticos é mais comum em pacientes com doença cardiovascular, doença respiratória ou comprometimento hepático, bem como em pacientes idosos. Os sedativos-hipnóticos podem exacerbar os problemas respiratórios de pacientes com doença pulmonar crônica e daqueles com apneia do sono sintomática. Os sedativos-hipnóticos são os fármacos envolvidos com mais frequência em superdosagens deliberadas, em parte devido à sua disponibilidade geral como agentes farmacológicos comumente prescritos. Os benzodiazepínicos são considerados fármacos mais seguros nesse aspecto, visto que apresentam curvas de dose-resposta menos inclinadas. Os estudos epidemiológicos sobre a incidência de mortes relacionadas com fármacos sustentam essa suposição geral – por exemplo, 0,3 morte por milhão de comprimidos de Diazepam prescritos versus 11,6 mortes por milhão de cápsulas de secobarbital em um estudo. O alprazolam é significativamente mais tóxico em superdosagem do que outros benzodiazepínicos. Naturalmente, muitos outros fatores, além do sedativo-hipnótico específico, poderiam influenciar esses dados – particularmente a presença de outros depressores do SNC, incluindo o etanol. Com efeito, a maioria dos casos graves de superdosagem de fármacos, seja intencional ou acidental, envolve uma polifarmácia; quando são utilizadas associações de fármacos, a segurança prática dos benzodiazepínicos pode ser menor do que aquela indicada pelos dados anteriores. A dose letal de qualquer sedativo-hipnótico varia de acordo com o paciente e as circunstâncias. Se a descoberta da ingestão for feita precocemente, e se for instituído um esquema de tratamento conservador, o desfecho raramente é fatal, mesmo após a ingestão de doses muito altas Por outro lado, para a maioria dos sedativos- hipnóticos – com a exceção dos benzodiazepínicos e, possivelmente, dos agentes hipnóticos mais recentes que apresentam um mecanismo de ação semelhante –, uma dose de apenas dez vezes a dose hipnótica pode ser fatal se o paciente não for descoberto ou se não procurar ajuda a tempo. Em caso de toxicidade grave, a depressão respiratória em decorrência das ações centrais do fármaco pode ser complicada pela aspiração do conteúdo gástrico no paciente não atendido – uma ocorrência ainda mais provável na presença de etanol. A depressão cardiovascular complica ainda mais a reanimação bem sucedida. Nesses pacientes, o tratamento consiste em assegurar uma via respiratória desobstruída, com ventilação mecânica, se necessário, e manutenção do volume plasmático, do débito renal e da função cardíaca. Algumas vezes, indica-se o uso de um fármaco inotrópico positivo, como a dopamina, que preserva o fluxo sanguíneo renal. Pode-se recorrer à hemodiálise ou à hemoperfusão para acelerar a eliminação de alguns desses fármacos. O flumazenil reverte as ações sedativas dos benzodiazepínicos, bem como as da eszopiclona, da zaleplona e do zolpidem, embora a experiência com o seu uso na superdosagem dos hipnóticos mais novos seja limitada. Entretanto, a sua duração de ação é curta, seu antagonismo da depressão respiratória é imprevisível, e existe um risco de precipitar sintomas de abstinência em usuários crônicos de benzodiazepínicos. Os efeitos adversos dos sedativos-hipnóticos que não podem ser atribuídos às suas ações sobre o SNC ocorrem raramente. Apenas em certas ocasiões são observadas reações de hipersensibilidade, incluindo exantemas cutâneos, com a maioria dos fármacos dessa classe. Os relatos de teratogenicidade que resulta em deformação fetal após o uso de certos benzodiazepínicos levaram a FDA a incluir determinados benzodiazepínicos nas categorias D ou X de risco para gravidez. Os barbitúricos estão incluídos, em sua maioria, na categoria D para gravidez pela FDA. A eszopiclona, a ramelteona, a zaleplona e o zolpidem pertencem à categoria C, já a buspirona pertence à categoria B quanto ao seu uso durante a gravidez. Por FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO aumentarem a síntese de porfirinas, os barbitúricos estão absolutamente contraindicados para pacientes com história de porfiria intermitente aguda, porfiria variegada, coproporfiria hereditária ou porfiria sintomática. ALTERAÇÕES NA RESPOSTA FARMACOLÓGICA Dependendo da dosagem e da duração do uso, ocorre tolerância em graus variáveis a muitos dos efeitos farmacológicos dos sedativos-hipnóticos. Todavia, não se deve supor que o grau de tolerância obtido seja idêntico para todos os efeitos farmacológicos. Há evidências de que a faixa de doses letais não é significativamente alterada pelo uso prolongado de sedativos-hipnóticos. A tolerância cruzada entre os diferentes sedativos- hipnóticos, incluindo o etanol, pode levar a uma resposta terapêutica insatisfatória quando são administradas doses-padrão a um paciente com história recente de uso excessivo desses fármacos. Todavia, tem havido poucos relatos de desenvolvimento de tolerância quando a eszopiclona, o zolpidem ou a zaleplona são usados durante menos de quatro semanas. Com o uso crônico de sedativos-hipnóticos, particularmente se as doses forem aumentadas, pode surgir um estado de dependência fisiológica. Esse estado pode evoluir até um grau não observado com qualquer outro grupo de fármacos, incluindo os opioides. A abstinência de um sedativo-hipnótico pode ter manifestações graves e potencialmente fatais. Os sintomas de abstinência variam desde inquietação, ansiedade, fraqueza e hipotensão ortostática até reflexos hiperativos e convulsões generalizadas. Em geral, esses sintomas são mais graves após a interrupção de sedativos-hipnóticos com meias-vidas mais curtas. Entretanto, a eszopiclona, o zolpidem e a zaleplona parecem constituir exceções, visto que os sintomas de abstinência são mínimos após a interrupção abrupta desses fármacos mais novosde ação curta. Os sintomas são menos pronunciados com fármacos de ação mais longa, os quais podem, em parte, efetuar sua própria abstinência “gradual” em virtude de sua eliminação lenta. A dependência cruzada, definida como a capacidade de um fármaco de suprimir os sintomas de abstinência produzidos pela interrupção de outro fármaco, é muito acentuada entre os sedativos- hipnóticos. Isso constitui a base racional para esquemas terapêuticos utilizados no tratamento dos estados de abstinência: podem ser usados fármacos de ação mais longa, como o clordiazepóxido, o diazepam e o fenobarbital, para aliviar os sintomas de abstinência de fármacos de ação mais curta, incluindo o etanol. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS As interações medicamentosas mais comuns que envolvem os sedativos-hipnóticos consistem em interações com outros agentes depressores do SNC, resultando em efeitos aditivos. Essas interações têm alguma utilidade terapêutica quando esses fármacos são usados como adjuvantes na prática anestésica. Todavia, se não forem previstas, podem resultar em sérias consequências, incluindo aumento da depressão com o uso concomitante de muitos outros fármacos. É possível prever os efeitos aditivos com o uso concomitante de bebidas alcoólicas, analgésicos opioides, anticonvulsivantes e fenotiazinas. Menos evidente, porém igualmente importante, é o aumento da depressão do SNC observado com o uso de uma variedade de anti-histamínicos, agentes anti- hipertensivos e fármacos antidepressivos da classe dos tricíclicos. RESUMO FARMACOLOGIA AULA 5 P2 CAROL LESSA 5ºPERÍODO RESPOSTA CASO CLÍNICO QUESTÕES
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