ExpressividadeGRP

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(Mais uma exceção...)
Modelo Mendeliano: um alelo = um fenótipo
Quem herda o mesmo alelo deve ter o Quem herda o mesmo alelo deve ter o 
mesmo fenmesmo fenóótipo.tipo.
PorPoréém ...m ...
Quando vQuando váárias famrias famííliaslias
com o mesmo distcom o mesmo distúúrbio são estudadasrbio são estudadas
ObservaObserva--se variase variaçções entre os indivões entre os indivííduos afetados duos afetados 
Para alguns distúrbios
Entre famílias Dentro da mesma família
Como explicar a variabilidade na Como explicar a variabilidade na 
manifestamanifestaçção ão fenotfenotíípicapica entre famentre famíílias?lias?
Essa é fácil!Famílias diferentes podem ter....
A) Alelos mutantes diferentes ...
B) O fenótipo pode ser causado por locos diferentes
(Distúrbio com heterogeneidade alélica)
(Distúrbios com heterogeneidade de loco)
E quando a variabilidade na manifestaE quando a variabilidade na manifestaçção ão 
fenotfenotíípicapica for dentro da mesma famfor dentro da mesma famíília?lia?
O mesmo alelo esta sendo transmitido de uma 
geração para outra....
(Não sendo instabilidade alélica ...)
Porque o fenótipo não é ““exatamenteexatamente”” monogênico ...
Por que dois indivíduos que herdam
o mesmo alelo podem ter manifestações diferentes?
Outros locos gênicos e/ou fatores ambientais
Devem contribuir para o fenótipo final.
(Quais são e como interagem com o loco principal?)
A próxima exceção!
PolidactiliaPolidactilia
Heterogeneidade de loco
(pode ser HLX, HAD ou HAR, dependendo da família)
Fenótipos variáveis dentro da mesma família
Não é possível prever quantos serão e onde estarão
os dedos extranumerários
(nem se irão existir!)
Exemplo de distúrbio com expressividade variável
NeurofibromatoseNeurofibromatose II
((DoenDoenççaa de de vonvon RecklinghausenRecklinghausen))
HADHAD
IncidênciaIncidência 1/3.0001/3.000--4.0004.000
Gene: Gene: NF1 (loco em NF1 (loco em 17 q11.2) 17 q11.2) 
350 350 kbkb (61 (61 ééxonsxons))
splicingsplicing alternativo para 4 alternativo para 4 ééxonsxons
Não altera o quadro de leituraNão altera o quadro de leitura
isoformasisoformas da proteda proteíína:na:
10, 15 e 21 10, 15 e 21 aaaa na região 5na região 5’’
18 18 aaaa na extremidade 3na extremidade 3’’
NeurofibromatoseNeurofibromatose II
Gene Gene classificadoclassificado comocomo
SUPRESSOR DE TUMORSUPRESSOR DE TUMOR
ProteProteíína codificada :na codificada :
NeurofibrominaNeurofibromina
(atua no citoplasma (atua no citoplasma –– especialmente de especialmente de 
neurônios, cneurônios, céélulas de lulas de Schwann,Schwann,
oligodendroligodendróócitoscitos, , astrastróócitoscitos & leuc& leucóócitos)citos)
Apenas 2 domApenas 2 domíínios funcionais definidos: nios funcionais definidos: 
SEC14 (de proteSEC14 (de proteíínas reguladas por lipnas reguladas por lipíídios) dios) 
RasGAPRasGAP (dom(domíínio ativador de protenio ativador de proteíína na 
GAP GAP -- que acelera a hidrque acelera a hidróólise de protelise de proteíínas nas rasras ))
FunFunççõesões dada neurofibrominaneurofibromina: : 
associaassociaççãoão com com microtmicrotúúbulosbulos,,
participaparticipaççãoão emem viasvias de de sinalizasinalizaççãoão
CaracterCaracteríísticas clsticas clíínicas da nicas da neurofibromatoseneurofibromatose::
neurofibromasneurofibromas,,
manchas manchas ““cafcaféé--auau--laitlait””,,
sardas,sardas,
nnóódulos de dulos de LischLisch,,
deformidades deformidades óósseas,sseas,
problemas de aprendizagem,problemas de aprendizagem,
baixa estatura,baixa estatura,
macrocefalia,macrocefalia,
predisposipredisposiçção para neoplasias.ão para neoplasias.
??????
DistDistúúrbio com expressividade varirbio com expressividade variáávelvel
(dentro das fam(dentro das famíílias)lias)
NeurofibromatoseNeurofibromatose I (ou tipo 1)I (ou tipo 1) HADHAD
Expressão “mínima” Manchas “café com leite”
NeurofibromatoseNeurofibromatose I (ou tipo 1)I (ou tipo 1)
(nem sempre aparecem)
NeurofibromatoseNeurofibromatose I (ou tipo 1)I (ou tipo 1)
Neurofibromas (nem sempre aparecem)
(Número, localização e desenvolvimento variáveis)
NeurofibromatoseNeurofibromatose I (ou tipo 1)I (ou tipo 1)
Neurofibromas (nem sempre aparecem)
(Número, localização e desenvolvimento variáveis)
Distúrbios com expressividade variada
&
Informação genética
ÉÉ posspossíível fazer previsões ?vel fazer previsões ?
(DE QUE TIPO?)(DE QUE TIPO?)