Fármacos para Parkinson

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1 FARMACOLOGIA 6ª ETAPA – M1 EDUELY TURBINO 
Fármacos para Parkinson 
PARKINSON 
 
 
QUAL SUBSTÂNCIA ESTÁ EM FALTA NA SÍNDROME DE 
PARKINSON? 
FALTA DE DOPAMINA 
 
OBS: Na esquizofrenia há excesso de dopamina 
 Ao tratar o Parkinson e aumentar a dopamina, 
pode causar esquizofrenia, com alucinações; 
 Ao tratar a Esquizofrenia e diminuir a 
dopamina, pode causar Parkinson medicamentoso 
 
COMO AUMENTAR A DOSAGEM DE DOPAMINA 
• Inibindo enzima de degradação (MAO-B) 
• Agonistas de dopamina (receptores dopaminérgicos) 
• ↑ síntese de dopamina ao aumentar o substrato = 
↑L-DOPA (levodopa**) 
o Tirosina → L-DOPA → Dopamina → 
Norepinefrina → Epinefrina 
• ↓ recaptação da dopamina 
o Não diminui a recaptação só de dopamina 
 
 
 
SISTEMA DOPAMINÉRGICO 
DISTRIBUIÇÃO DE DOPAMINA NO CÉREBRO 
• 75% se encontra na via nigro-estriada, importante no 
controle da atividade motora somática; 
• Altas concentrações também são encontradas na via 
mesolímbica / mesocortical → regulação do 
comportamento emocional; 
• Via túbero-hipofisária, regulando a secreção de 
hormônios da hipófise. 
RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS 
Dopamina atua nos 5 receptores dopaminérgicos, 
mas em cada um atua de um jeito 
RECEPTOR D1e D5 = EXCITATÓRIOS 
RECEPTOR D2, D3, D4 = INIBITÓRIOS 
 
2 FARMACOLOGIA 6ª ETAPA – M1 EDUELY TURBINO 
 
RECEPTORES EXCITATÓRIOS 
(FAMÍLIA DO RECEPTOR D1) 
 Dopamina se liga aos receptores D1 ou D5 no 
neurônio → promove mobilização de Ca++ → aumenta 
a concentração de cálcio → liberação de glutamina / 
glutamato 
RECEPTORES INIBITÓRIOS 
(FAMÍLIA DO RECEPTOR D2) 
 Dopamina se liga a receptores D2, D3 ou D4 → 
neurônio não faz nada / não libera nada → diminui 
Ca++ → neurônio fica paralisado 
COMO ACONTECE O MOVIMENTO? 
CÓRTEX MOTOR → LIBERA GLUTAMATO → SE COMUNICA 
NOS NÚCLEOS BASAIS POR VIA DOPAMINÉRGICA → 
TÁLAMO → RESPOSTA PARA O CÓRTEX MOTOR 
• Glutamato é o NT que comunica o tálamo com o 
córtex motor 
 ↓ GABA = ↑ glutamato = ↑ movimento 
 ↑ GABA = ↓ glutamato = ↓ movimento 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 FARMACOLOGIA 6ª ETAPA – M1 EDUELY TURBINO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VIA DIRETA – D1 
EXCITATÓRIO 
• Córtex estimula o nigro-estriado através da liberação 
de glutamato → estriado inibe o globo pálido interno 
(GPi) → diminui liberação de GABA no tálamo → 
libera glutamato (no córtex motor) → favorece o 
movimento 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VIA INDIRETA -D2 
INIBITÓRIO 
• Córtex → libera glutamato no estriado → globo pálido 
externo (GPe) é inibido → globo pálido interno (GPi) 
→ aumenta GABA no tálamo → diminui glutamato 
no córtex motor → diminui movimento. 
• A via indireta tem que estar inibida (por meio dos 
receptores inibitórios D2) para ter movimento → 
pois, ao estar inibida, terá ↑ glutamato 
 
OBS: INTERCOMUNICAÇÃO SECUNDÁRIA ENTRE AS VIAS 
DIRETA E INDIRETA → receptores muscarínicos 
(neurônios que liberam acetilcolina) → USAR 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS (2ª linha, como 
coadjuvante) → inibir comunicação entre via direta e 
indireta, pois a via indireta faz um feedback negativo 
na via direta 
 
 
 
 
 
 
 
OBS: No Parkinson é necessário aumentar a dopamina 
 As vezes nós confundimos e achamos que 
precisamos diminuir o movimento para tratar 
o Parkinson, mas na verdade é necessário 
aumentar o movimento, pois estão 
relacionados aos movimentos finos 
 Na falta de dopamina = tremor = perda dos 
movimentos finos e simples = “movimento de 
pílula” “enrolando algo” 
DOENÇA DE PARKINSON 
• Perda Seletiva dopaminérgica da parte compacta da 
substância negra 
 50% das células 
 70% das células 
 95% das células → sintomas muito graves 
 
 
 
•ATIVA VIA DIRETA D1 
•INATIVA VIA INDIRETA D2 
•PROMOVE MOVIMENTO 
 
•INIBE VIA DIRETA D1 
•ATIVA VIA INDIRETA D2 
•DIMINUI MOVIMENTO 
 
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• FATORES: 
 Fatores predisponentes genéticos: 5 genes 
descritos 
 Fatores tóxicos ambientais e tóxicos 
endógenos = alterações neurodegenerativas e 
deficiência dopaminérgica 
o Meperidina, Fármacos, Pesticidas. 
ESTÁGIOS DA DOENÇA DE PARKINSON 
LEVE: o paciente apresenta sintomas leves e continua 
independente para suas atividades habituais 
MODERADA: ele mantém sua independência, mas passa 
a necessitar de ajuda ou apresenta limitações para 
atividades específicas 
AVANÇADA: o paciente começa a ter severas limitações 
para realizara atividades do seu dia a dia 
 Está última fase acontece geralmente após 10 
a 15 anos de evolução da doença. É quando 
podem aparecer sintomas cognitivos e 
psiquiátricos relacionados ao Parkinson. 
TRATAMENTO 
 
OBS: Se tiver < 60 anos e sem déficit cognitivo: 
• Selegilina (inibidor de MAO-B) 
• Biperideno (antagonista muscarínico) 
• Amantadina (agonista de NMDA – glutamato) 
OBS: Se tiver > 60 anos: 
• Com déficit cognitivo: levodopa + carbidopa 
(precursor de DA) 
• Sem déficit cognitivo: agonistas 
dopaminérgicos (bromocriptina, ropinirol..) 
 
 
 
INIBIDORES DA MAO 
SELEGILINA – MAO B (seletiva em baixas doses) 
 Não interfere no metabolismo secundário da 
Dopamina 
 Não interfere com a ingestão da tiramina 
 Forma um metabolito tóxico (anfetamina) → 
causa insônia e confusão (principalmente idosos) 
ASSOCIAÇÃO DA SELEGILINA E LEVODOPA: esta associação 
tem sido utilizada por efeito de classe (inibidor da 
MAO-B) da selegilina 
 
RASAGILINA – MAO B (mais recente) 
 Não interfere no metabolismo secundário da 
Dopamina 
 Não interfere com a ingestão da tiramina 
 Não forma um metabolito tóxico 
 
• RAM: Hemorragia gastrointestinal (aumento de 
dopamina e pode causar interferência na 
noradrenalina e serotonina), hipotensão ortostática, 
discinesia, exantema, cefaleia, perda de peso 
 Selegilina – insônia e confusão 
 
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE 
DOPAMINA 
DERIVADOS DO ESPORÃO DO CENTEIO 
BROMOCRIPTINA – D2 
PERGOLIDA – D1 E D2 
CARBERGOLINA – D1 E D2 
LISURIDA – D2 
• RAM: arritmias, infarto do miocárdio, fibrose 
pulmonar e derrame pleural 
 Náusea, Tontura, Discinesia, hipotensão 
ortostática, movimentos extrapiramidais, 
sonolência, tontura, alucinações, transtornos 
do sono, amnésia 
NÃO DERIVADOS DO ESPORÃO DO CENTEIO 
PRAMIPEXOLE 
ROPINIROL (D3 MAIOR QUE D2) 
ROTIGOTINA - SELETIVO DE D2 – FASE INICIAL 
• PRECURSORES DA DOPAMINA (DA) 
• AGONISTA DOS RECEPTORES DA DOPAMINA (AGONISTAS 
DOPAMINÉRGICOS) 
• INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA DOPAMINA 
• FARMACOLOGIA NÃO DOPAMINÉRGICA 
 
5 FARMACOLOGIA 6ª ETAPA – M1 EDUELY TURBINO 
• RAM: discinesia, hipotensão ortostática, movimentos 
extrapiramidais, sonolência, tontura, alucinações, 
transtornos do sono, amnésia 
 VANTAGEM: Sem efeitos cardíacos! São mais 
específicos, atuando mais no receptor D2 
 
OBS: LEVODOPA (PRECURSOR DE DOPAMINA) X 
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS 
 Pacientes acima de 70 anos, por possuírem 
menores chances de desenvolver complicações 
motoras com a administração do fármaco, preferir 
levodopa 
 Presença de comorbidades: nesses casos a 
levodopa é preferível pois o tratamento com agonistas 
dopaminérgicos está associado a um maior número de 
efeitos adversos, incluindo alucinações, sonolência e 
hipotensão postural 
 Presença de prejuízo cognitivo: a levodopa é o 
medicamento de escolha 
 
PRECURSORES DA DOPAMINA 
LEVODOPA 
Dopamina – não ultrapassa BHE 
SÍNTESE DA DOPAMINA: Tirosina → L- DOPA → por meio 
da AADC → dopamina 
 Tem que se transformar em dopamina dentro 
do neurônio, precisando passar pela BHE 
 AADC no TGI → transformação em dopamina 
o Diminui dopamina no SNC 
• MECANISMO DE AÇÃO: aumenta substrato na síntese 
de dopamina, dando mais L-DOPA para o neurônio 
produzir mais dopamina 
 Não pode dar dopamina direto, pois ela não 
ultrapassa a BHE (barreira hematoencefálica) 
 Levodopa utilizatransportadores de 
aminoácidos neutros para ultrapassar a BHE 
o Transportadores de aminoácidos (AA) 
neutros competem com refeições ricas 
em proteína → não sabe se transporta 
a levodopa ou os AA da dieta → 
diminui concentração da levodopa 
o Evitar tomar junto com alimentações 
ricas em proteínas (almoço, jantar) 
 
OBS: NUNCA TOMAR LEVODOPA SOZINHA, SEMPRE COM 
CARBIDOPA 
 O objetivo é a levodopa virar dopamina dentro 
do neurônio, após ultrapassar a BHE 
 Se ele virar dopamina perifericamente → 
aumenta dopamina circulante → reações 
adversas (náuseas e vômitos) 
 Evitar que a L-DOPA vire dopamina 
perifericamente → inibe enzima AADC, 
através da carbidopa 
o Papel de inibir AADC, principalmente 
no trato gastrointestinal, para que a L-
dopa consiga chegar no SNC. Além 
disso, é possível usar doses menores 
de levodopa 
OBS: Levodopa é eficaz no início da doença, pois ela 
diminui sua efetividade com a evolução da doença, 
causando tolerância, tendo que aumentar a dose, e 
causando as flutuações motoras 
RAM: 
• Discinesias: movimentos incontroláveis da cabeça e 
tronco 
 ↑DOPA = ↓ dose 
 Para resolver, basta diminuir a dose de 
levodopa 
• Cardiopatia, hipotensão ortostática, transtornos 
psicóticos, perda de apetite, náuseas e vômitos 
• Flutuação da função motora (uma hora diminui a 
quantidade de DA no SNC, causando rigidez; outra 
hora está normal; outra hora aumenta a quantidade 
de DA, causando movimento de discinesia 
 Não há o controle total na produção de DA, 
pois está dando somente o substrato de DA, 
tendo momentos de falta de DA, outros na 
concentração normal e outros com excesso de 
DA 
 Como ajustar a dose do medicamento? Pois: 
o Se há ↓ DOPA (rigidez) = precisa ↑ dose 
o Se há ↑ DOPA (discinesia) = precisa ↓ dose 
 Quando começa com flutuação motora = 
associar com agonista dopaminérgico 
ASSOCIAÇÃO DE AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS E 
LEVODOPA: no momento que começam a ocorrer 
flutuações motoras, a associação de um agonista 
dopaminérgico (doses menores, para evitar 
alucinação) (medicamento com meia-vida superior à 
da levodopa) pode auxiliar no controle das flutuações 
 
6 FARMACOLOGIA 6ª ETAPA – M1 EDUELY TURBINO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS: O tratamento deve se iniciar com qual classe de 
medicamento? Polêmica! Pois há vantagens e 
desvantagens nos dois medicamentos, assim, deve-se 
ir trabalhando com os dois, dependendo da situação 
 
ASSOCIAÇÃO DA RASAGILINA (INIBIDOR DA MAO) E 
LEVODOPA: a rasagilina aumenta a biodisponibilidade 
da levodopa, e estudos mostram que esta associação é 
eficaz no controle das flutuações motoras 
 Não tem os riscos de causar alucinação, como 
nos agonistas dopaminérgicos 
ASSOCIAÇÃO DE ANTICOLINÉRGICOS (BIPERIDENO) E 
LEVODOPA: presença de tremor refratário a levodopa 
ou agonistas dopaminérgicos em indivíduos sem 
contraindicações para uso dos mesmos 
ASSOCIAÇÃO DE INIBIDOR DA COMT (ENTACAPONA, 
TOLCAPONA, BENSERAZIDA) E LEVODOPA: os inibidores da 
COMT sempre devem ser utilizados com essa 
associação, pois não possuem efeito antiparkinsoniano 
se usados sem levodopa (não se dá somente inibidor 
da COMT) 
 Usados por conta da tolerância da levodopa 
(perde a efetividade) (piora dos sintomas) → 
pode-se usar os inibidores de COMT 
ASSOCIAÇÃO DE AGONISTA DOPAMINÉRGICO, LEVODOPA 
COM INIBIDOR DA COMT: pacientes com flutuações 
motoras graves não controladas com nenhum dos 
esquemas acima 
 Ex: Levodopa/Carbidopa + Entacapona + 
Selegilina 
ASSOCIAÇÃO DE AMANTADINA (GLUTAMATO) E LEVODOPA: 
a amantadina, além da possibilidade de seu uso em 
monoterapia na fase inicial da doença, é utilizada em 
pacientes com flutuações motoras e discinesias por 
melhorar esses sintomas 
 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
TRIEXIFENIDIL 
BIPERIDENO 
BENZATROPINA 
• Diminuem o tremor refratário 
• MECANISMO DE AÇÃO: Antagonista do receptor 
muscarínico → neurônios estriatais 
 Inibe o controle da via indireta na via direta 
• RAM: efeitos anticolinérgicos = glaucoma, aumento 
da pressão intraocular, psicose, tontura, visão turva, 
nervosismo, náusea, xerostomia, retenção urinária 
 
INIBIDORES DA COMT 
TOLCAPONA: lipossolúvel e hepatotoxicidade 
ENTACAPONA: atua mais na periferia 
BENSERAZIDA: SNP e SNC 
• MECANISMO DE AÇÃO: COMT: enzima que degrada a L-
DOPA (na periferia) e dopamina (no SNC) 
 Ao inibir a COMT = ↓ degradação da L-DOPA 
perifericamente; e ↓ degradação da 
dopamina centralmente (SNC) = ↑ 
disponibilidade 
• Usado junto com a levodopa sempre para diminuir o 
metabolismo / degradação 
• Aumenta Concentração no SNC → Diminui os 
períodos “desligados” 
Levodopa 
MENOR MEIA VIDA – MAIS DOSES 
CAUSA TOLERÂNCIA (TEM QUE IR AUMENTANDO DOSE) 
FLUTUAÇÃO DA FUNÇÃO MOTORA 
DISCINESIA 
BAIXOS EFEITOS COLATERAIS 
Agonistas dos receptores de dopamina 
MAIOR MEIA VIDA – MENOS DOSES 
NÃO CAUSA TOLERÂNCIA 
NÃO PROVOCA FLUTUAÇÃO DA FUNÇÃO MOTORA 
NÃO OCASIONA DISCINESIA 
EFEITOS COLATERAIS: COMO SEDAÇÃO, ALUCINAÇÕES, 
SINTOMAS COGNITIVOS.... 
 
7 FARMACOLOGIA 6ª ETAPA – M1 EDUELY TURBINO 
• RAM: 
 Discinesia 
 Distonia 
 Alucinações 
 Dispepsia, transtornos do sono 
 Hipotensão ortostática (tolcapona) 
 Hiperpirexia (tolcapona) 
 Insuficiência hepática fulminante = 
hepatotoxicidade (tolcapona) 
 Rabdomiólise (tolcapona) 
AMANTADINA 
• Tratamento da Discinesia tardia induzida pela 
levodopa 
• Usada em: 
 Monoterapia na fase inicial (sintomas leves) 
 Flutuação motora + discinesia 
o Última opção 
• MECANISMO DE AÇÃO: agonista de receptor NMDA 
(Glutamato) 
• RAM: síndrome maligna neuroléptica, exacerbação do 
transtorno mental, insônia, tontura, alucinações, 
agitação, hipotensão ortostática, edema periférico, 
dispepsia 
 Muitas reações adversas, por isso não é tão 
indicado