Resumo Toxicologia

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Ciência dedicada ao estudo dos 
efeitos nocivos decorrentes da 
interação de substâncias químicas 
(S.Q.) com o organismo. 
Investiga experimentalmente: ocorrência, natureza, 
mecanismos e fatores de risco dos efeitos deletérios 
(nocivos, prejudiciais) de substâncias químicas (S.Q.) 
Efeito nocivo: o uso crônico de substâncias na maioria 
das vezes irá cursar para disfunção do órgão ou sistema. 
Um efeito nocivo diminui a capacidade de individuo de 
manter a homeostasia. Esses efeitos podem ser 
reversíveis ou não. As S.Q. podem não gerar efeitos 
nocivos, mas preparar o ambiente para potencializar 
efeitos de outras substâncias. Aumentando a 
suscetibilidade aos efeitos indesejáveis de outros 
fatores ambientais. 
Resumidamente: Algo que resulta na perca de 
capacidade funcional, perca da homeostasia ou 
potencializa efeito nocivo de outra substância. 
Variabilidade dos efeitos tóxicos: 
Leves: irritação ocular, alergia dérmica... Algum 
desconforto passageiro. 
Severos: Dano hepático, dano renal, incapacidade 
permanente de um órgão (câncer ou cirrose) etc. 
 
Efeito nocivo/tóxico pode ser: 
Efeito idiossincrático: respostas anormais a certos 
agentes tóxicos, geralmente originadas por efeitos 
genéticos. Nesse caso a primeira exposição a pessoa já 
vai ter reação, mesmo sem exposição prévia. (Ex. 
reações alérgicas) 
Reações alérgicas: reações adversas que ocorrem 
somente após uma prévia sensibilidade do organismo 
ao agente tóxico (AT) ou produto quimicamente 
semelhante. 
Efeitos reversíveis e irrversiveis: quando o tecido pode 
ou não se recuperar de uma lesão. Ex. lesoes hepaticas 
são normalmente reversíveis e lesões no SNC são 
irreversiveis. 
Efeitos locais: refere-se aquele que ocorre no local do 
primeiro contato do AT com o organismo. 
Efeitos sistemicos: ocorre após uma absorção e 
distribução do AT para atngi o sitio de ação. 
Agente tóxico ou toxicante: causam danos a um 
sistema biológico. Podem culminar na morte do 
indivíduo. São substancias químicas que interage com o 
organismo ocasionando alterações na capacidade 
funcional. O conceito envolve: 
Aspecto qualitativo: O que aconteceu, o resultado 
observado. 
Aspecto quantitativo: Quantificação, quanto que 
precisa para que ocorra. Se ultrapassar a janela 
terapêutica, o aspecto qualitativo irá aparecer (existem 
exceções, como quem tem alergia). Uma substância 
nociva para uma espécie ou linhagem, pode ser 
desprovida de perigo para outra espécie. 
 
Classificação dos agentes: 
• Natureza: naturais e sintéticos 
• Órgão de ação: SNC, fígado 
• Uso: inseticida, medicamento 
• Fonte: industrial, alimento 
• Efeito: depressor do SNC, câncer 
• Estado: físico aerossol, líquido 
• Estrutura química: aminas, hidrocarbonetos 
• Potencial tóxico: muito tóxico, moderadamente tóxico 
• Mecanismo de ação: metemoglobinizante, 
anticolinesterásico 
• Geral agentes ocupacionais, poluentes do ar/agua 
 
Efeitos relacionados a duas substâncias em conjunto: 
Efeito sinérgico ou sinergismo: produzido quando o 
efeito dos agentes químicos somados é maior do que a 
soma dos efeitos individuais. Ex. hepatotoxicidade 
resultante da interação entre CCl4 e álcool (Cada um 
tem efeito na proporção de 1 isoladamente, dentro do 
efeito sinérgico 1=1=10, ou seja, em conjunto ele 
amplificam a capacidade tóxica). 
Efeito aditivo ou adição: efeito final dos dois agentes 
é igual à soma dos efeitos individuais, eles não se 
potencializam o efeito (1+1=2). 
Potenciação: quando um agente que não tem ação 
sobre um órgão aumenta a ação de um outro agente 
sobre este órgão (0+1= 10) Ex. isopropanol não é 
hepatotóxico e aumenta a hepatotoxicidade do CCl4. 
Efeito antagônico: ocorre quando dois agentes 
interferem na ação, diminiuindo o efeito final. 
Antagonismo quimico: o antagonista reage 
quimicamente com o agonista. Ex. EDTA sequestram 
metais. 
Antagonismo funcional: dois agentes produzem efeitos 
contrarios. 
Antagonismo competitivo: quando dois agentes atuam 
no mesmo receptor biológico, um antagonizando o 
efeito do outro. São bloqueadores. 
 
Intoxicação: Processo patológico causado por S.Q. 
endógenas ou exógenas e caracterizado por 
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desequilíbrio fisiológico, em consequência das 
alterações bioquímicas do organismo. 
Intoxicação é diferente de infecção, pois infecção ocorre 
devido um microrganismo. 
Antídoto: agente capaz de antagonizar os efeitos 
tóxicos de S.Q. 
 
Toxicidade 
Capacidade inerente do toxicante de ocasionar o efeito 
toxico no organismo. 
Quando S.Q. é muito 
tóxica ela causa efeito 
toxico em baixa [ ] e 
quando é pouca toxica o 
efeito tóxico ocorrem 
com alta [ ]. 
Estimativa aproximada da toxicidade pelo 
conhecimento do toxicante: estrutura química, 
propriedades físico-químicas e relação com mecanismo 
de ação. Influenciada por características do toxicante, 
tipo de tecido/órgão, fatores genéticos, gênero, idade, 
estado nutricional, estado de saúde ou patológico, 
características da exposição (duração e frequência); 
fatores ambientais (radiação, temperatura). 
 
Avaliação toxicológica 
Parâmetros para avaliar a 
exposição: tempo e 
quantidade. Limite da 
tolerância é o quanto que 
aquele agente é aceitável. 
Avaliada através da Dose letal 50 (DL50): é a dose ou 
concentração de um agente químico que pode 
determinar 50% de mortalidade em uma população de 
organismo, em condições experimentais definidas 
(normalmente medida em mg da substância testada por 
quilograma de massa corpórea dos indivíduos testados). 
 
 
 
DL1 é o mínimo necessário para começar gerar efeito 
tóxico. 
DL99 é a quantidade de 
droga máxima, que gera o 
máximo de resposta tóxica. 
Janela de segurança é o 
mínimo que pode causar 
efeito tóxico dividido pelo 
máximo. 
 
Índice terapêutico 
calculado pra saber o 
quanto que pode dar de 
droga que ainda vai ser 
terapêutico, relação custo benefício. Se a razão está 
pequena não vale a pena usar na terapia. 
Se o IT for pequeno não tem vantagem usar na 
população, exemplo cloroquina e se o IT for alto, ou 
seja, mais efeito eficaz do que tóxico como a vacina 
astrazeneza. 
Os produtos naturais ficam muito no abstrato com 
relação a isso. 
Margem de segurança para usar 
determinada substância química, quanto 
que pode ser aplicado que irá manter o 
índice terapêutico. 
• Dose quantidade de uma substância química 
administrada, a qual pode não ser idêntica à dose 
absorvida. 
• Efeito alteração biológica 
• Resposta proporção de uma população que 
manifesta um efeito definido 
Fases da intoxicação 
 
 
 
 
 
 
Fase I – exposição depende da disponibilidade química 
do toxicante. Condições pós exposição: 
A) Dose ou concentração: concentração por m3 de ar 
B) Via de introdução: Intravenosa > pulmonar > 
subcutânea > intramuscular > intradérmica > TGI > 
dérmica. 
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A via intravenosa é uma das principais vias que vai 
garantir os efeitos tóxicos, terá uma biodisponibilidade 
do agente toxico muito maior do que quando 
comparado com outra via. 
C) Duração ou frequência da exposição: 
• Aguda – entrou em contato com o agente toxico 
em uma dose única ou no prazo 24h. 
• Sub- aguda – dura mais de 24h até 7 dias 
• Crônica – passa de uma semana 
Quanto maior a frequência, maior a duração, maior a 
disponibilidade, consequentemente maior letalidade. 
A longo prazo os efeitos passam para outros sistemas. 
D) Suscetibilidade individual: Quatro coisas que pode 
deixar o indivíduo mais ou menos suscetível 
1 – Causas genéticas (idiossincrasia) 
2 – Sexo (Em geral mulheres são mais suscetíveis a 
agentes tóxicos exógenos e quanto aos agentes 
endógenos geralmente são mais protegidas pois os 
hormônios estrógeno e progesterona tem papel 
protetor. Mulher normalmente é mais sensível ao 
etanol que o homem). 
3 – Idade (Crianças absorve 50% de Pb adulto só 10%). 
Quanto menor a idade, maior a chance de efeitotoxico, 
assim como os idosos. 
4 – Peso, para compostos altamente lipossolúveis, a 
camada de gordura promove maior retenção das 
substancias antes destas chegarem a corrente 
sanguínea. Compostos lipossolúveis ficam retidos em 
camadas de gordura, quando faz lipólise libera tudo de 
uma vez e a grande quantidade na concentração levara 
ao efeito tóxico. No individuo eutrófico, pequenas 
quantidades durante o dia vão absorver, metabolizar e 
jogar para fora do corpo, não gerando efeito tóxico. O 
indivíduo obeso não consegue metabolizar e parte vai 
ficar armazenada. 
E) Propriedades físico-químicas do AT 
1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição 
óleo e água. Quanto mais lipofílico maior a possibilidade 
de absorção e quanto maior o CP o/a, maior a 
possibilidade de absorção. 
 
2- Grau de ionização: compostos ionizados não são 
normalmente absorvidos. O grau de ionização 
geralmente depende do PH do meio e do pkA do 
composto (quanto de ph do meio é necessário para 50% 
ionizar. Um PKA ideal é o quanto tem para 50 % ficar 
ionizada e 50% não ionizado). Ionizado as membranas 
vão repelir e ele não será absorvido, portanto não é um 
problema. Uma estratégia terapêutica é mudar o PH do 
meio. Pode mudar o ph da urina para aumentar a 
eliminação. 
3 – Tamanho da molécula, quanto menor, mais fácil de 
atravessar as membranas. 
4 – Estrutura da molécula, se estiverem em sua forma 
linear são mais facilmente absorvidas e esféricas são 
menos pois passam com menos facilidade pelas 
membranas. 
5 – Pressão de vapor (VP), quanto maior PV, maior o 
número de partículas no ar, maior a disponibilidade 
química do produto. Pois a pressão empurra 
determinada substancia química contra a membrana 
das células. (Quantidade de partículas de ar) Portanto, 
substancia voláteis são mais fáceis de ser absorvida. 
 
Fase II – Toxicocinética 
Absorção Passagem do agente tóxico do local de 
contato para a circulação sanguínea. 
Fatores ligados ao agente tóxico: 
• Dose/Concentração 
• Lipossolubilidade 
• Peso Molecular 
• Grau de ionização 
• Via de administração 
Ligados ao organismo: 
• Vascularização do local 
• Permeabilidade capilar 
• Superfície de contato 
• Motilidade no TGI 
• Velocidade de esvaziamento gástrico 
Principal mecanismo de absorção de AT é pelo 
transporte passivo. 
 
Moléculas hidrofóbicas passam com maior facilidade. 
Moléculas grandes podem passar por canais ou quando 
estão acopladas em proteínas carreadoras. 
Transportadores 
Facilitados (família SLC) – canais: OATP, OCT, PEPT 
Ativos (família ABC) – bombas: MDR1/P – GP, MRP, 
BCRP. 
Glicoproteína-P (gp- P) 
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Xenobioticos, doenças e polimorfismo genético 
modificam a atuação dos transportadores. Ou seja, 
agente toxico e doenças relacionadas podem modificar 
funcional ou estruturalmente os transportadores. Em 
geral fármacos comuns não fazem isso. 
Isso significa que o agente toxico pode alterar a 
seletividade do receptor, potencializando efeitos 
tóxicos, principalmente esse os agentes tóxicos 
estiverem em combinação. 
Pode acontecer de diminuir uma terapia normal, 
eliminando o fármaco que está agindo no tratamento 
para fora. Também pode potencializar. Ambos é 
problemas pois temos que estar dentro da janela 
terapêutica. 
O grau de ionização interfere na absorção, sendo que 
ionizado não absorve, não ionizado absorve. 
 
pKa= pH no qual 50 das moléculas estão na forma ionizada 
pH > pKa 
• Ácido: forma ionizada 
• Base: forma não ionizada 
pH < pKa 
• Ácido: não ionizada 
• Base: ionizada 
 
Vias de administração 
Biodisponibilidade 
Fração da dose que atinge a circulação sistêmica de 
forma inalterada. Fatores interferentes: Natureza 
química; Forma farmacêutica; Dose administrada; 
Interação no TGI; Trânsito GI; Metabolismo de primeira 
passagem. 
Absorção dérmica ou cutânea 
Pele: órgão formado por múltiplas camadas de tecido 
Queratina armazena metais pesados 
Passagem pela epiderme por difusão: 
• Lipossolubilidade 
• Peso molecular 
• Permeabilidade da epiderme 
• Espessura da epiderme 
Difusão através das camadas inferiores 
• Fluxo sanguíneo 
• Movimentação do fluido intersticial 
• Interação com componentes da derme 
Podem acontecer efeitos locais ao contato como 
corrosão, sensibilidade e mutações genicas. Então não 
necessariamente precisa entrar na corrente sanguínea 
para ter efeitos colaterais. 
Dinoferol (DNT- fol) é uma droga muito lipossolúvel, na 
pele causa necrose, pois, ela diminui a formação de ATP 
nas células pela sua ação na mitocôndria. 
Absorção pela via respiratória 
Pulmonar ou inalatória 
Superfície pulmonar possui uma área extremamente 
grande (90m2). Alto fluxo sanguíneo no local, facilidade 
de dissolução de AT. 
Agentes: gases e vapores (CO, vapores ácidos), 
aerodispersóides (poeiras, fumos). 
Regiões de absorção do trato são vias superiores e 
alvéolos, essas áreas são bem vascularizadas. 
Coeficiente de partição: 
Sangue/ ar 
Tecido/sangue 
Ou acumula só no pulmão podendo causar danos direto 
como inflamação e irritação, ou acumulo local seguido 
de entrada na circulação para uma absorção sistêmica. 
Fatores que interferem na penetração e retenção: 
• Diâmetro da partícula, quanto maior mais difícil de 
entrar, mas não significa que pode reter. 
 
 
 
 
 
 
• Hidrossolubilidade fator que prejudica a retenção da 
partícula pelo trato. Mucosa nasal recoberta por um 
filme de fluido; Retenção parcial ou total; Manutenção 
da umidade das mucosas- fator favorável 
• Condensação 
• Temperatura 
Os dois últimos são fatores que muda estrutura da 
partícula, toda partícula linear entra com mais 
facilidade. 
Absorção pelo trato gastrointestinal ou oral 
Absorção desde a boca ate o reto, pode ser por ingestão 
proposital e acidental. 
Boca: Baixa absorção; Baixo tempo de contato; 
Difusão simples e filtração; Alta absorção para 
lipossolúveis (cocaína, atropina) 
Estômago: Difusão simples e filtração; Poros pequenos, 
mucosa grossa; Baixo tempo de contato; PH 1,4 
absorção de ácidos fracos. 
Intestino: Difusão passiva e transporte especial; 
melhores condições de absorção; Microvilos aumentam 
a área de absorção; PH = 5,4-6,5 absorção de bases 
fracas 
Fatores interferentes: 
Depende da característica físico-quimica do AT e do ph 
do local de absorção. 
Alta absorção de substâncias na forma molecular 
(ácidos fracos na mucosa gástrica e bases fracas 
intestino). 
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Esvaziamento gástrico e motilidade intestinal. Aumenta 
tempo de contato com a superfície do estomago 
aumentando a possibilidade de absorção. 
 
 
R: Letra b 
Curiosidade 
Curare era utilizado muito pelos indígenas como veneno 
de flechas, com o extrato de uma planta que era rico em 
tubocurarina, um agente paralisante. Uma das formas 
de paralisar o musculo é antagonizar o receptor 
nicotínico do musculo esquelético, assim a acetilcolina 
não está entrando. No índio, as MAO são responsáveis 
por destruir a tubocurarina, então não faz mal aos 
índios pois ele e metabolizado e eliminado antes de 
entrar na circulação. 
 
Distribuição do AT 
Processo onde ele se distribui pelo organismo. Tecidos 
com maior perfusão possuem maior distribuição, 
exemplo órgãos vitais como fígado, rim, cérebro, 
coração. 
Estado molecular facilita a distribuição. 
Na corrente sanguínea devera atravessar barreiras 
(membranas biológicas) a fim de alcançar seu sitio de 
ação. 
Esse deslocamento depende: 
• Habilidade do AT em atravessar estas barreias 
• Afinidade do AT por diferentes tecidos 
• Vascularização dos tecidos 
Músculos, vísceras, pele e gordura, liberação mais lenta. 
Barreiras especializadas: 
Barreiras hematoencefálica, placentária, sangue-
testículos impedem a passagem de subst. hidrofílicas. 
Transporte ativo para substancias pouco lipofílicas ou 
transporte passivo para lipofílicas. 
Na barreira placentáriaa entrada de agente toxico e 
fármacos pode ocorrer por difusão passiva. 
Na barreira hematoencefálica ausência de fenestrações 
e presença de tight junctions nos capilares cerebrais 
dificulta a passagem de substâncias hidrossolúveis, 
ionizadas ou polares. 
A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e 
o grau de ionização de ácidos e bases fracas são fatores 
importantes na transferência dos AT pela placenta e 
pelo cérebro. 
Fatores que interferem na distribuição 
 
Reflete a extensão que o fármaco está presente nos 
tecidos extravasculares. 
VD= Quantidade total de droga no corpo (Q) 
 Concentração sanguínea da droga (C) 
 
Contribui para as diferenças nas concentrações dos AT 
em diferentes compartimentos corporais. Impede a 
ação da substância e geralmente limita o transporte 
e o metabolismo do mesmo. 
As principais proteínas são: 
Albumina (ácidos) Ex.: Fenobarbital (usado como 
ansiolítico) 
α1 glicoproteína ácida (bases) Ex.: quinidina (arritmias 
cardíacas) 
O grau de ligação proteica 
depende de: afinidade entre a 
substância e as proteínas; 
concentração sanguínea da 
substância; concentração 
sanguínea das proteínas. 
Motivo para gerar efeito toxico no que se refere a etapa 
de distribuição, seria aumentar a fração livre do agente 
toxico, aumentando a possibilidade de efeitos tóxicos e 
só consegue aumentar essa fração se alguns motivos 
estiverem relacionados por exemplo doença hepática 
ou renal ou interação. 
 
Armazenamento 
Tecido adiposo retem o AT, mas podem se tornar uma 
bomba. Determinado pela lipossolubilidade. 
A problemática de reter é o retardo no efeito mais o 
prolongamento do efeito pois pode começar liberar 
vagarosamente tudo que ficou retido nele podendo 
gerar os efeitos tóxicos. 
Tecido ósseo tem pouca interação metabólica (tecido 
inerte) mas pode armazenar agentes tóxicos, 
principalmente em sua matriz inorgânica que é a parte 
de fora, rígida, composta principalmente por cálcio e 
fosforo. Liberação gradativa para a corrente sanguínea. 
 
Biotransformação 
Alteração na estrutura química da S.Q. 
Xenobióticos são catalisados por enzimas inespecíficas 
(metabolizam substâncias endógenas também). 
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Degradação não enzimática, não depende da ação 
catalitica de enzima como em algumas substâncias 
como o bicarbonato de sódio reage com HCl (sal, CO2 e 
H2O). 
Reações de fase I oxidação, redução e/ou hidrólise 
• Compostos mais polares 
• Também acontecem pela enzima do citocromo P450 
• Grupamentos sulfidrila, hidroxila, amina ou carboxila 
→ hidrossolubilidade ou hidrofilicidade 
A reação de fase I não garante hidrossolubilidade 
suficiente para eliminação e os produtos gerados nessa 
reação podem ser mais tóxicos do que o composto 
original, pelo carater nucleofilico, eletrofilico, radicalar 
por ser mais instavel e apresentar risco de danos no 
organismo. Essa condição é denominada Bioativação 
(trasnformar um AT em um grau de toxicidade muito 
maior). Exemplos: 
 
Reações de Fase II glicuronidação, sulfatação 
acetilação, metilação conjugação com a glutationa e 
com aminoacidos. 
Conjugações dexam o agente tóxico mais hidrossoluvel. 
Algumas drogas de abuso conseguem ser conjugada 
diretamente pela fase II, isso é bom para o ponto de 
vista farmacologico. Exceções morfina, heroína e 
codeína sofrem diretamente a conjugação com o ácido 
glicurônico (para morfina não é bom, mas para heroina 
por exemplo é). 
Reações de fase II sintetases (síntese de cofatores) e 
transferases (catalisam a tranferência dos cofatores). 
Fatores que modificam a Biotransformação: 
Espécie e raça: determinam variações qualitativas e 
quantitativas de biotransformações. Dependem da 
presença ou ausência de enzimas e da [ ] de cada 
enzima. Existem variações que podem justificar o 
porque alguns agentes tóxicos são mais tóxicos para uns 
do que outro, pelas peculiaridade da biotransformação. 
Fatores genéticos: Acetiladores rápidos e lentos da 
isoniazida (acetilação varia com a etnia, ex entre 
caucasianos 50 a 60% são acetiladores lentos). 
Idade: Fetos e recém nascidos, são praticamente 
desprovidos da capacidade biotransformadora 
(proteínas presentes no soro fetal parecem reprimir a 
formação das enzimas do citocromo P 450). Em idosos a 
maior toxicidade de certos xenobióticos está 
relacionada em parte com a queda da capacidade 
biotransformadora e baixa excreção renal. 
Estado nutricional: Dieta pobre em proteínas, ferro, 
cobre, zinco, vit do complexo B, ác ascórbico, e tocoferol 
gerando diminuição da atividade biotransformadora. 
Estado patológico: Doenças hepáticas como cirrose, 
hepatite, icterícia obstrutiva, carcinomas prejudica o 
metabolismo. Diminuição do fluxo sanguíneo hepático 
também cursa na diminuição da biotransformação e 
depuração de xenobióticos. 
Fatores externos: Indutores e inibidores enzimáticos do 
Cit. P 450, esses inibidores favorecem o acumulo no 
organismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Excreção 
Para eliminar alguma coisa pela urina tem que ser polar, 
hidrossolúvel. 
Principais vias de excreção: Renal, Biliar e Pulmonar 
Vias de excreção secundárias: Salivar, Mamária, 
Sudorípara, Lacrimal. 
Vias não naturais: Hemodiálise 
 
 
Dois parâmetros que expressam a 
eliminação dos agentes químicos 
são meia vida (t ½) e a depuração 
(Dp) ou clearence (Cl). 
 
 
 
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• A depuração é a capacidade do organismo eliminar 
uma substância do plasma. 
• Fígado elimina e excreta via biliar 
• Rins excretam produtos de biotransformação de 
caráter hidrossolúvel. 
• A depuração renal de creatinina (metabólito da 
fosfocreatina) é usada como índice de função renal pois 
sofre filtração glomerular completa e é sujeita à mínima 
secreção tubular. 
• Fatores que interferem na depuração renal: pH urina, 
fluxo sanguinio, fixação proteica da subst no plasma, 
idade, doença renal e cardiovascular. 
 
Toxicodinamica 
Estuda o mecanismo de ação tóxica exercida por 
agentes tóxicos- xenobiótico (XBT) sobre o sistema 
biológico do ponto de vista bioquímico e molecular. 
O efeito tóxico depende primordialmente do XBT 
alcançar a molécula alvo e perturbar o S.B. Além disso 
depende de propriedades F.Q. do XBT e de 
peculiaridades intrínsecas da molécula alvo como 
ocupação do receptor pelo agonista e magnitude da 
resposta tecidual. 
- Recepto inativo falta de um ligante, agente toxico 
- Receptor ativo está presente o agente toxico 
O estado de ativação de um alvo toxicológico e 
transitório podendo estar deflagrado ativando uma via 
de sinalização, mas a via ativada o receptor não precisa 
etar mais ligado pois a via já foi ativada e a resposta vai 
aparecer. 
Por exemplo: inalei a fumaça de um cigarro, o receptor 
foi rapidamente ativado, deixou de ter contato com o 
poluente, mas a via oi ativada e o efeito vai aparecer 
Existem agentes tóxicos que são mais lentos que vão 
demorar mais, tudo vai depender da característica do 
agente toxico. 
 
Hidrocarbonetos de fumaça ao ativar os receptores de 
arila. Outros demoram mais para ativar o receptor. 
 
Desvio do estado de equilíbrio 
 
Estimulação de receptor transmembrana (R acoplado 
a PG pelo ligante) 
 
 
Os dados obtidos são fundamentais para: 
1 Estimar a possibilidade do XBT causar efeitos 
deletérios e qual população pode ser atingida (avaliação 
do risco) 
2 Estabelecer a prevenção e estratégias de tratamentos 
3 Desenvolver produtos específicos, com maior 
seletividade para espécie de interesse. 
Efeitos Tóxicos e Medicamentos 
As ações adversas provocadas por doses terapêuticas 
do medicamento, ocorrem devido à baixa 
especificidade do medicamento pelo sítio alvo 
(receptor) ou pelo fato do sítio alvo estar amplamente 
distribuído no organismo (baixa seletividade). 
Porque que é difícil? Por conta da inespecidicidade, o 
excesso do AT vai começar ativar diversos receptores de 
formainespecifica e é difícil. 
Classificação das toxicidades provocadas por 
xenobióticos: 
• Agudas: única exposição, ou exposição múltiplas ao 
agente tóxico num período aprox de 24 h (ex etanol). 
Efeitos imediatos, horas, dias máximo 2 semanas 
• Crônicas: exposições repetidas ao agente tóxico por 
meses ou anos efeitos lentos e graves como 
mutagenicidade e carcinogenicidade. 
Critérios para classificação dos agentes tóxicos 
• Químico: ex aminas aromáticas, hidrocarbonetos 
halogenados etc 
• Físico: ex gás, líquido e sólido 
• Bioquímico: inibidores de sulfidrila SH) 
metemoglobenemia (forma oxidada da hemoglobina), 
ex N acetil p benzo quinona imina 
• Farmacológico: bloqueadores de receptores 
nicotínicos, ex tubocurarina inibidores da liberação 
neuronal de GABA ex neurotoxina tetânica TeNT. 
Tipos de exposições aos agentes tóxicos: 
• Exposição ocupacional: recintos fechados (fábricas e 
armazéns) exposição prolongada a metais, herbicidas, 
inseticidas etc 
• Exposição ao meio ambiente: grandes cidades 
(fábricas, intensa circulação de automóveis movidos à 
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gasolina e diesel) → hidrocarbonetos aromáticos 
policíclicos e o CO, que são poluentes do ar atmosférico 
 
Tipos de exposições aos agentes tóxicos: 
• Exposição a medicamentos: princípio ativo, 
excipientes e solventes 
• Exposição a alimentos e bebidas: etanol, xantínicos 
corantes, conservantes etc 
 
Efeitos tóxicos indiretos 
 
Quando o indivíduo se intoxica, não são essas drogas 
que vão gerar o efeito de forma direta. Nesse caso o 
acumulo de acetilcolina que vai causar efeito tóxico, 
organofosforado são inibidores da enzima que degrada 
a acetilcolina, a actilcolinesterase. 
As diferenças fisiológicas e bioquímicas existentes entre 
as espécies determinam a variação na seletividade de 
ação de xenobióticos. 
Esse efeito vai depender da variabilidade de 
seletividade. 
Exemplos: Na agricultura fungos, ervas daninhas 
(estruturas alvo ausentes em outras espécies, 
toxicidade seletiva alta para o homem). Inseticidas na 
forma de spray os insetos absorvem maior quantidade 
do agente químico do que o homem (superfície de 
contato em relação à massa corporal, toxicidade 
seletiva dose dependente). Na medicina antibióticos 
(penicilina, cefalosporina) que atuam em parede celular 
(toxicidade seletiva alta para o homem). Na odontologia 
flúor se deposita em matriz óssea (pode causar fluorose 
→ fragilidade óssea, toxicidade seletiva baixa no 
homem). 
Os efeitos vão aparecer de acordo com o alvo. Podem 
ter resposta rápidas, lentas ou extremamente lentas. 
Interações de agentes tóxicos com receptores e 
relação com latência de efeito tóxico 
Respostas rápidas ex canais iônicos 
Respostas relativamente lentas receptores acoplados 
às proteínas G ( i, q, etc ..))(receptores metabotrópicos) 
Respostas lentas receptores para hormônios 
(citoplasmáticos nucleares que modulam a expressão 
gênica) 
 
 
 
Interferências nas funções e membranas excitáveis 
Um agente tóxico pode alterar a função das 
membranas celulares por diferentes meios: 
- Bloqueio do fluxo de íons através do axônio neuronal 
tetrodotoxina encontrada nas gônadas, fígado, baço e 
pele do peixe baiacu ou fugu no Japão, bloqueia canais 
p/ Na impedindo a liberação de ACh pela fibra nervosa 
colinérgica. 
- Na América do sul o veneno do sapo Phyllobates 
aurotaenia aumenta a permeabilidade para o sódio nas 
membranas celulares cardíacas, hiperexcitação inicial, o 
potencial de ação é prolongado, despolarização 
persistente arritmias cardíacas. 
- Da mesma maneira atuam as piretrinas (inseticidas 
extraídos do Chrysanthemum cinerariaefolium uso 
doméstico e veterinário). No homem, a toxicidade 
seletiva é dose dependente! 
- Clostridium botulinum toxina botulínica, bloqueia a 
liberação de ACh pela fibra nervosa colinérgica, 
impedindo os efeitos muscarínicos e nicotínicos da ACh. 
Xerostomia visão turva, dificuldade de deglutição 
seguida de paralisia motora e respiratória progressivas 
botulismo. Alimentos enlatados contaminados. 
- Β bungarotoxina proteína contida no veneno de 
serpentes da família Naja, possui ação semelhante à 
toxina botulínica bloqueia a liberação de ACh. O mesmo 
veneno contém outra toxina ativa, a α bungarotoxina 
que bloqueia os receptores nicotínicos da ACh causando 
paralisia muscular e morte por parada respiratória. 
- Solventes orgânicos clorofórmio, acetona pura e éter: 
Alteram a fluidez das membranas de todas as células, 
em face de sua propriedade lipofílica. A membrana 
celular fica mais rígida, efeitos depressores do SNC, 
comprometimento de processos fisiológicos que 
necessitam de mudanças rápidas e reversíveis da 
membrana celular. 
- Solventes orgânicos: Exposição crônica pode 
determinar mutagenicidade (mudanças na sequência 
dos nucleotídeos do material genético de um 
organismo, erros de cópia do material durante a divisão 
celular). 
- Álcool etílico fluidifica as membranas de todas as 
células, dissolvendo o componente lipídico e 
diminuindo a viscosidade. 
Responder se mecanismo de ação é específico ou 
inespecífico? O efeito tóxico é seletivo ou não, direto ou não? 
 
Venenos e a inibição da fosforilação oxidativa 
• Inibem a oxidação de carboidratos e a síntese de ATP 
no citocromo oxidase ex cianeto, CO sulfeto etc... 
• rotenona (pesticida) e a antimicina A (antibiótico 
produzido por Streptomyces griseous) inibe o ciclo de 
Krebs 
9 
 
• Consequências da depleção de ATP aumento do 
consumo de O2 produção de calor, hipertermia, 
estimulação respiratória e circulatória, náusea, 
sudorese e coma. 
 
Venenos e Complexação com biomoléculas 
Com componentes enzimáticos: inseticidas 
organofosforados (inibidores da AChE) 
- Cianeto (inibe a fixação de O 2 com o citocromo a 3 da 
cadeia transportadora de elétrons, morte celular, morte 
do indivíduo de maneira muito rápida. 
 
Toxinas e complexação com biomoléculas 
Com proteínas: Metabólitos da reação de fase I -> 
intermediários eletrofílicos. Ligação covalentes com 
proteínas, polipeptídios, RNA e DNA 
- Micotoxinas (aflatoxina B1 Aspergillus flavus e A 
parasiticus) aflatoxina B1->2,3 epóxido-> ligação 
covalente com o DNA -> hepatotoxicidade e 
hepatocarcinogenicidade. 
Obs. potencialização na presença de fármacos indutores 
enzimáticos. 
 
Metabólitos eletrofílicos e complexação com 
biomoléculas 
Com ácido nucleico: As interações covalentes de 
substâncias eletrofílicas com o RNA, podem perturbar a 
síntese proteica. 
A ligação de agentes químicos ao DNA, podem alterar a 
expressão gênica. 
Consequências morte ou eventos bioquímicos 
complexos que podem originar o câncer. 
Com lipídeos: Peroxidação lipídica um dos principais 
mecanismos de morte celular envolve deterioração 
oxidativa de ácidos graxos poli insaturados rompimento 
de estruturas celulares e destruição. 
Metabólitos eletrofílicos oriundos de bioativação 
desencadeiam o processo de necrose e apoptose. 
 
Perturbação da homeostase cálcica 
O cálcio funciona como 2 º mensageiro para a 
ocorrência de várias funções vitais no organismo: 
Ativação de receptores rianodina, fosfolipases 
(remoção de fosfolipídios peroxidados ex o AA), 
proteína quinase C (fosforilação de proteínas). 
A alteração da homeostase cálcica intracelular 
elevado influxo de cálcio, liberação de íons cálcio dos 
estoques intracelulares (via receptores rianodina e 
inibição do seu efluxo pela membrana celular ATP ases. 
Agentes tóxicos que determinam a quebra da 
homeostase cálcica nitrofenóis quinonas peróxidos, 
aldeídos, dioxinas, alcanos e alcenos halogenados íons 
metálicos etc. 
A utilização desses conhecimentos para o 
desenvolvimento de antídotos e das medidas 
preventivas racionais, para evitar a intoxicação, 
constitui as principais metas dos profissionais 
envolvidos em investigações toxicológicas. 
 
Os efeitos tóxicos são consequênciasde alterações 
fisiológicas e bioquímicas normais dos órgãos. A 
extensão da lesão é diretamente proporcional à do A T 
exceto por sensibilização (reações alérgicas, onde a do 
agente alergênico é pouco relevante. 
A toxicocinética é crucial no desencadeamento dos 
fenômenos de intoxicação. A toxicocinética por sua vez 
é dependente de vários fatores vias de acesso. 
A gravidade do efeito tóxico varia conforme o órgão 
afetado (o efeito tóxico é grave quando o órgão afetado 
desempenha função vital no organismo) 
Alguns órgãos possuem a capacidade regeneradora 
após sofrem agressões e perda tecidual (ex fígado). 
O tecido nervoso possui menor capacidade de 
regeneração. 
A elucidação dos mecanismos básicos da toxicidade e os 
estudos que modificam a intensidade dos xenobióticos 
são essenciais à Toxicologia. 
A utilização desses conhecimentos para o 
desenvolvimento de antídotos e das medidas 
preventivas racionais, para evitar a intoxicação, 
constitui as principais metas dos profissionais 
envolvidos em investigações toxicológicas.