O QUE VOCÊ NÃO PODE DEIXAR DE SABER DE IMUNOLOGIA -- INTERAÇÕES CELULARES NA RESPOSTA IMUNE

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O QUE VOCÊ NÃO PODE DEIXAR DE SABER DE IMUNOLOGIA – INTERAÇÕES CELULARES NA RESPOSTA IMUNE
Compartimentos do sistema imune. O Sistema imune abrange muitas populações celulares distintas (linfócitos T, B e NK, fagócitos como os macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células secretórias de muitos tipos, como os mastócitos e basófilos, e, até mesmo, em funções específicas, hemácias e plaquetas). Contudo, essas claramente se dividem entre aquelas compostas por CLONES de linfócitos T e B, e todas as outras populações não-clonais. Cada clone T ou B é específico para um epítopo, reconhecido pelo receptor clonal, TCR ou BCR. As demais células só reconhecem antígeno especificamente se adquirirem imunoglobulinas do meio extracelular, através dos seus receptores Fc, seja na forma de anticorpo puro (FcRI), seja na forma de imunocomplexos (demais FcR). COOPERAÇÃO CELULAR ocorre em muitos níveis diferentes e em muitos momentos distintos na resposta imune. Esta cooperação pode resultar em iniciação, amplificação, ou supressão de respostas imunes específicas. Interações celulares podem também resultar em TOLERÂNCIA (abolição da capacidade de resposta a um antígeno específico, seja ele um auto-antígeno ou um produto microbiano, alergeno ambiental, etc.). 
Cooperação celular e coordenação na resposta imune. A cooperação celular permite ao sistema imune realizar muitas coisas que não seriam possíveis em respostas de células isoladas, como as que foram propostas na versão original da TEORIA DA SELEÇÃO CLONAL. Uma das suas conseqüências mais importantes é que a cooperação gera uma interdependência dos diferentes componentes do sistema imune. Por exemplo, as células T portadoras de TCR  precisam de células apresentadoras de antígeno para serem ativadas; muitos linfócitos B, mas também os linfócitos Tc (CD8+) necessitam de linfócitos TH para responder eficientemente a antígenos. Com isso, essas populações celulares se mostram dependentes de informações e sinais dados pelas outras células. Isto é vantajoso, especialmente porque permite à células necessária centralizar uma grande quantidade de informações sobre as condições em que o material antigênico foi encontrado (como, por exemplo, a presença de infecção), e, portanto, controlar a iniciação de uma resposta imune apenas quando necessária. Células apresentadoras de antígeno, como a célula dendrítica, INSTRUEM as células da imunidade adquirida quanto à necessidade de reagir e a forma de faze-lo; os linfócitos T Helper COORDENAM a resposta imune ao interagir com células TC, B, macrófagos, etc.
Instrução da resposta imune específica pela resposta imune inata. As células apresentadoras de antígeno transmitem aos linfócitos T informações importantes sobre os materiais que estão sendo apresentados em suas membranas. Uma das mais importantes é a informação de que o material em questão representa alguma coisa de potencialmente perigoso para o organismo, e que requer, portanto, a iniciação de uma resposta com capacidade de eliminá-lo. Este sinal é geralmente dado através de MOLÉCULAS CO-ESTIMULATÓRIAS, como B7 (CD86), expressas na membrana da célula apresentadora, na proximidade do antígeno (mais precisamente, o complexo MHC mais peptídeo derivado de um componente microbiano). Outro sinal importante é dado por CITOCINAS presentes nesta fase de ativação, como IL-12 ou IL-4, que polarizam ou direcionam o futuro padrão de expressão gênica da célula T, no sentido de adquirir um perfil TH1, TH2 ou outro.
Interações positivas e negativas. Muitos sinais são transmitidos de uma célula para outra nas interações entre diferentes populações celulares. Alguns são positivos, ou seja fortemente estimulatórios para a resposta imune. Como exemplo, podemos citar a interação B7 (na célula apresentadora de antígenos) com CD28 (na célula T ativada). Outros são positivos, como a interação do mesmo B7 (célula apresentadora de antígenos) com CTLA-4 (célula T já numa fase avançada da expansão clonal, quando esta começa a ser contida por uma série de mecanismos regulatórios). Um importante sinal positivo é dado para muitos tipos celulares pelo ligante de CD40 (CD40L), cujo receptor existe em muitos tipos diferentes de células (células dendríticas, células B). A sinalização por CD40 leva a resultados diferentes de uma célula-alvo para outra, mas um efeito estimulatório é encontrado em todos esses diferentes casos. 
Mutualismo na cooperação celular. Uma das características mais importantes da cooperação celular é que ela evolui com o tempo. Um sinal dado por uma das células que interagem pode INDUZIR uma resposta na outra célula que viabiliza uma nova fase da interação. Por exemplo, a interação de antígeno apresentado pela célula dendrítica com o TCR na célula T induz a expressão de novos receptores de superfície, que lhe permitem, agora, passar a responder a novos sinais, como B7 ou a citocina mitogênica, IL-2. um sinal no sentido contrário. A sinalização no sentido contrário também se torna possível. Por exemplo, células T ativadas passam a exprimir CD40L, que lhes permite dar sinais positivos em células exprimindo CD40, inclusive a célula dendrítica que deu início a toda esta seqüência de eventos. Portanto, a cooperação celular envolve a troca de sinais que são importantes para as duas células envolvidas, beneficiando a atividade fisiológica das duas partes.
Sinapse imunológica. Algumas interações envolvem contato direto entre as células envolvidas, com a participação de uma área relativamente grande da superfície celular, de um lado e de outro, na troca de sinais. Em geral, as duas superfícies celulares envolvidas na interação estabelecem contatos duradouros, graças à participação de uma grande quantidade de moléculas de superfície (receptores para antígeno, produtos do MHC, proteínas de adesão e seus ligantes, co-receptores CD4 ou CD8 e seus ligantes de classe II ou classe I, etc.). Estas interações múltiplas, que estabilizam consideravelmente a interação celular, se fazem em regiões concêntricas das duas membranas, organizadas por categorias de proteína envolvida. A junção celular transitória que daí resulta recebe o nome de SINAPSE IMUNOLÓGICA, e viabiliza a troca de muitos sinais importantes, ao longo do tempo. São sinapses importantes aquelas formadas entre linfócitos T e células apresentadoras de antígeno, ou aquelas formadas entre células citotóxicas e seus alvos. Claramente, no entanto, embora a morfologia e os mecanismos celulars sejam semelhantes nesses dois casos, o resultado final (expansão clonal ou morte do alvo celular) é completamente diferente.
Ativação de células B. Respostas timo-independentes e timo-dependentes. Em algumas situações, linfócitos B podem ser ativados por antígeno de forma timo-independente, ou seja, na ausência de células TH. Isto acontece quase sempre quando eles reconhecem determinados antígenos (ditos timo-independentes, como muitos polissacarídeos de origem microbiana) que têm em comum estruturas repetitivas, as quais possibilitam a interação de múltiplas cópias de um mesmo epítopo com a Ig de membrana de um mesmo clone B. Outros antígenos, como o lipopolissacarídeo de bactérias gram-negativas, ativa linfócitos T de forma timo-independente ao gerar um forte sinal ativador por outros mecanismos. A grande maioria dos linfócitos B envolvidos nas respostas imunes à infecção, no entanto, reconhecem antígenos protéicos, onde as estruturas raramente são repetitivas. Tais células (timo-dependentes) necessitam de linfócitos TH para completar seu processo de ativação com eficiência, e, particularmente, para realizarem a mudança de classe no curso de uma resposta secundária. Isto coloca esses clones numa aparente desvantagem do ponto de vista da ativação por antígeno sozinho. No entanto, esta desvantagem é amplamente compensada pelo benefício que vem da interação com células TH, na forma de um controle mais fino e de maiores possibilidades de regulação. Uma conseqüência importante da timo-dependência é que a responsabilidade por responder ou não a um antígeno,originalmente atribuída à célula B, recai, em parte, sobre o linfócito TH. Isso explica porque o processo de seleção do repertório T no timo é tão importante para a prevenção de doenças auto-imunes, mesmo quando estas são caracterizadas predominantemente pela produção de autoanticorpos.
Anticorpos naturais, mudança de classe de Ig e resposta timo-dependente. Em diferentes organismos, a produção de Ig de diferentes classes apresenta diferentes graus de dependência em relação às células TH. Em geral, IgM é menos dependente do que as demais classes (IgG, IgE, IgA), e, por isto, as situações em que a cooperação T-B é prejudicada IgM pode estar presente, inclusive em quantidades elevadas (como, por exemplo, na deficiência de CD40 ou de seu ligante, CD40L, o que caracteriza a chamada síndrome de Hiper-IgM). Esta informação é importante para entender a resposta humoral aos haptenos A e B, do sistema de grupos sanguíneos ABO, tem padrões diferentes em indivíduos que desenvolveram anticorpos naturais (sem imunização conhecida), que são a maioria, e em pessoas que tiveram uma imunização conhecida, porque foram transfundidas com sangue incompatível. Na maioria dos casos, os anticorpos naturais são de classe IgM e estão presentes em quantidades relativamente pequenas e constantes; nos pacientes que sofreram transfusão incompatível, a destruição das hemácias pelos anticorpos IgM naturais leva a uma reestimulação (reforço) desta resposta primária, evoluindo para uma resposta secundária típica, com grande quantidade de IgG. A evolução para IgG, ao contrário da produção de anticorpos naturais, é altamente timo-dependente, neste caso. A produção de anticorpos naturais, que estacionam num patamar de baixas concentrações, é considerada como resultante de uma resposta a antígenos A e B presentes na superfície de micro-organismos (bactérias, fungos) não-patogênicos, presentes no meio ambiente. Em contraste, a resposta aos antígenos Rh, que são proteínas de membrana, e não açúcares, é timo-dependente e não dá origem a anticorpos naturais. Mesmo no primeiro contato, hemácias portadoras de antígenos Rh (Rh+) podem despertar uma resposta de IgG num indivíduo Rh-.