2Aula-Bioeletrogenese2009.1

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Tenho em mim todos 
os sonhos do mundo.
Fernando Pessoa
Nacht
V van Gogh
Bioeletrogênese
Neurofisiologia
Prof. Adj. Dr. med. Valdeci J. Pomblum
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Introdução
Níveis de investigação
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Introdução
A sinalização neuronal depende de alterações rápidas da 
diferença de potencial elétrico através das membranas 
celulares.
a) Receptores da retina
b) Neurônios olfatórios;
c) Células ciliadas da orelha interna;
d) Células ciliadas do sistema vestibular ...
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Introdução
Uma pessoa pisa em um Percevejo ...
Equivalente Eletroquímico
BioeletrogêneseBioeletrogênese
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Introdução
Reflex arc
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Citosol e o Fluido Extracelular
Os fluidos salinos, a membrana e as proteínas (da 
membrana) contribuem para o estabelecimento do 
potencial de repouso. Os íons dissolvidos nos fluidos 
intra- e extracelulares são os responsáveis pelos 
potenciais de repouso e de ação.
Água: distribuição desigual de carga elétrica; íons
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Membrana Fosfolipídica
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Estrutura Protéica
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Canais Iônicos
Consistem de proteínas que se estendem através da 
membrana formando um poro.
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Canais Iônicos
Propriedade da maioria dos canais iônicos: seletividade 
iônica e a existência de „portões“.
Gated channels significa „canais ativados (pela 
abertura de portões)“.
Voltage-gated
ion channel
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Vários Tipos de Estímulos Controlam a 
Abertura e o Fechamento dos Canais Iônicos
Canais dependentes de ligantes. A energia proveniente da 
ligação do ligante leva o canal para a sua conformação 
aberta.
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Vários Tipos de Estímulos Controlam a 
Abertura e o Fechamento dos Canais Iônicos
Regulado por fosforilação: a energia para a abertura 
provém da transferência do grupo fosfato (Pi) de alta 
energia.
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Vários Tipos de Estímulos Controlam a 
Abertura e o Fechamento dos Canais Iônicos
Dependente de voltagem: a energia para a abertura e 
fechamento do canal provém da alteração da diferença de 
potencial elétrico através da membrana.
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Vários Tipos de Estímulos Controlam a 
Abertura e o Fechamento dos Canais Iônicos
Dependentes de estiramento ou pressão: a energia para 
a abertura e fechamento do canal pode resultar de 
forças mecânicas transmitidas ao canal através do 
citoesqueleto.
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Modelos Físicos para a Abertura e 
Fechamento dos Canais Iônicos
Uma alteração conformacional localizada ocorre em 
uma região do canal.
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Modelos Físicos para a Abertura e 
Fechamento dos Canais Iônicos
Uma alteração conformacional global ocorre ao longo 
do canal.
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Modelos Físicos para a Abertura e 
Fechamento dos Canais Iônicos
Uma partícula bloqueadora se desloca para dentro e 
para fora do canal.
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Movimentos de Íons
Difusão
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Movimentos de Íons
Eletricidade
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Potencial de Repouso 
das Membranas
O potencial da membrana (Vm) 
é a voltagem através da 
membrana neuronal em 
qualquer momento, podendo 
ser de “repouso” ou não, 
durante o “potencial de ação”.
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Potencial de Membranas
O pequeno tamanho da maior parte dos neurônios fez 
com que os pioneiros da neurociência fizessem seus 
experimentos com invertebrados.
Na lula (Squid, Loligo pealii), 
por exemplo, seus axônios 
foram, no início, 
confundidos com vasos 
sangüíneos. 
O grande diâmetro do 
axônio (1 mm) permitia a 
introdução de eletrodos e a 
troca de soluções no meio 
interno. 
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Potencial de Membranas
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Potenciais de Equilíbrio
A diferença de potencial elétrico que contrabalança 
exatamente um gradiente de concentração iônico é
chamado de potencial de equilíbrio iônico (Eíon).
1 2
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Potenciais de Equilíbrio
Observações importantes:
1) Grandes alterações no potencial de membrana são 
causadas por alterações mínimas nas 
concentrações iônicas;
2) A diferença líquida na carga elétrica ocorre nas 
superfícies interna e externa da membrana;
3) Íons são impelidos através da membrana em uma 
velocidade proporcional à diferença entre o 
potencial de membrana e o potencial de equilíbrio;
4) Se a diferença de concentração para um íon através 
da membrana é conhecida, o potencial de equilíbrio 
para este íon pode ser calculado.
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Equação de Nerst
Cada íon tem o seu próprio potencial, o potencial de 
repouso que seria estabelecido se a membrana fosse 
permeável somente aquele íon.
Ex.: EK = - 80 mV, ENa = 62 mV
EK = ln
[K[K++]]inin
[K[K++]]outout
-RT
zKF
R = 8.31 J/(mol-deg)
T = 310o K
F= 96,500 coul/mol
ln to log (x2.303) Prêmio Nobel 1920
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Equação de Nerst e o Potencial de Membrana
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Distribuição dos Íons
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Distribuição dos Íons Através da Membrana
Como surgem os gradientes de concentração ?
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Equação de Goldman-Hodgin-Katz (GHK)
É importante destacar que o K+ está mais concentrado 
no meio intracelular do que no meio extracelular e o Na+
e Ca2+ estão mais concentrados no meio extracelular do 
que no meio intracelular.
Além disso, em repouso, o K+ é 40 vezes mais permeável 
que o sódio.
PK[K+]out + PNa[Na+]out + PCl [Cl-]in
Vm ≅ -60 mV
log
PK[K+]in + PNa[Na+]in + PCl
[Cl-]out
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Canal de Potássio
A maioria dos canais de potássio possui 4 subunidades 
arranjadas, formando um “barril”.
A alça do poro é a parte que dá seletividade aos K+.
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Canal de Potássio
Os canais de K+ dependentes de voltagem apresentam 
uma grande variedade de velocidades de inativação.
O canal de K+ retificador tardio (ou de saída), Shaw, que 
é ativado com a despolarização e é o principal 
responsável pela repolarização no PA de axônios e do 
músculo esquelético, é inativado muito lentamente (s) 
em comparação com a duração do PA (ms).
O canal KA, descrito em um nudibrânquio (Anisodoris) e 
depois em uma mutante da mosca Drosophila
melanogaster denominado Shaker.
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Canal de Potássio „Shaker“
A estrutura terciária da 
subunidade protéica contém uma 
alça do poro, uma parte da cadeia 
polipeptídica que forma uma 
curva de um grampo dentro do 
plano da membrana.
A alça do poro é a parte crítica do 
filtro que torna o canal 
seletivamente permeável a K+.
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Canal de Potássio „Shaker“
Através da determinação da seqüência de DNA 
completa do gene Shaker, em 1987, revelou-se que a 
proteína codificada pelo gene Shaker forma um canal 
de potássio.
Shaker e sono: em 2005, descobriu-se que as D. 
melanogaster, que dormem de 6 a 12 horas, como os 
humanos, e que apresentam os canais Shaker dormem 
menos, abrindo novas fronteiras para a pesquisa do 
sono (Cirelli et al., 2005).
Lily e
Yuh Nung Jan
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Canal de Potássio
Uma cepa de camundongo chamada Weaver tem uma 
mutação de um único aminoácido na alça do poro do 
canal de potássio encontrado em neurônios específicos 
do cerebelo.
Os camundongos têm dificuldade em manter a postura e 
se movimentar normalmente.
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Regulação do 
Potássio Extracelular
Devido à alta 
permeabilidade do 
potássio, o potencial de 
membrana é bastante 
sensível a alterações na 
concentração extracelular 
de potássio.
Mecanismos Protetivos: 
barreira hematoencefálica e 
astrócitos Tamponamento Espacial
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Regulação do Potássio 
Extracelular
Como em repouso membrana 
neuronal(e muscular) é muito 
permeável ao K+, uma 
alteração de 10 vezes em sua 
concentração extracelular (de 
5 para 50 mM) causa uma 
despolarização de 48 mV, 
eliminando o potencial de 
repouso de – 80 mV e não 
gerando os impulsos que 
causam a contração cardíaca, 
por exemplo.
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Hiperpotassemia (hipercalemia)
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Canal de Sódio
Síndrome de Brugada (SCN5A) – ler artigos Hallake, 2004
e Gussak et al., 1999.
Analgesia (SCN9A) – ler artigo Cox et al., 2006.
Epilepsia (SCN1B, SCN1A) – ler artigos Wallace et al., 
1998 e Escayg et al., 2000.
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Potencial de Ação
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Potencial de Ação
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Potencial de Ação
O potencial de ação é uma redistribuição de cargas 
elétricas através da membrana.
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Potencial de Ação – “Voltage Clamp”
Criado por Kenneth Stewart Cole e empregado 
decisivamente por Hodgkin e Huxley, o fixador de 
voltagem (voltage clamp) permitiu que o potencial de 
membrana de um axônio fosse “fixado” e fossem 
medidas as condutâncias através da membrana.
Alan Lloyd Hodgkin e Andrew Fielding Huxley (Nobel 1963)
1914-1998 1917-1900-1984
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Potencial de Ação – “Voltage Clamp”
“Fixação de Voltagem”
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Potencial de Ação
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Potencial de Ação
O potencial de membrana muda pela alteração da 
permeabilidade iônica relativa da membrana.
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Potencial de Ação
Source: 
http://faculty.washington.edu/chudler/ap.html
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Potencial de Ação
1 - A stimulus is received by the dendrites of a nerve
cell. This causes the Na+ channels to open. If the
opening is sufficient to drive the interior potential from
- 70 mV up to - 55 mV, the process continues.
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Potencial de Ação
2 - Having reached the action threshold, more Na+
channels (sometimes called voltage-gated channels) 
open. The Na+ influx drives the interior of the cell
membrane up to about +30 mV. The process to this point
is called depolarization. 
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Potencial de Ação
3 - The Na+ channels close and the K+ channels open. 
Since the K+ channels are much slower to open, the
depolarization has time to be completed. Having both
Na+ and K+ channels open at the same time would drive
the system toward neutrality and prevent the creation of
the action potential. 
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Potencial de Ação
4 - With the K+ channels open, the membrance begins to 
repolarize back toward its rest potential. 
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Potencial de Ação
5 - The repolarization typically overshoots the rest
potential to about - 90 mV. This is called
hyperpolarization and would seem to be
counterproductive, but it is actually important in the
transmission of information. Hyperpolarization prevents
the neuron from receiving another stimulus during this
time, or at least raises the threshold for any new 
stimulus. Part of the importance of hyperpolarization is in 
preventing any stimulus already sent up an axon from
triggering another action potential in the opposite
direction. In other words, hyperpolarization assures that
the signal is proceeding in one direction. 
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Potencial de Ação
6 - After hyperpolarization, the Na+-K+ pumps eventually
bring the membrane back to its resting state of - 70 mV . 
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Potencial de Ação - Despolarização
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Bomba de Na+-K+-ATPase
Usa, diretamente, a energia obtida da hidrólise da 
adenosina trifosfato (ATP) para transportar substâncias 
contra um gradiente energético (de concentração ou 
elétrico).
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Bomba de Na+-K+-ATPase
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Bomba de Na+-K+-ATPase
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Canal de Sódio Dependente de Voltagem
(voltage-gated)
A molécula do canal de sódio consiste de quatro 
domínios.
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Canal de Sódio Dependente de Voltagem
(voltage-gated)
Cada domínio consiste de 6 segmentos de alfa-hélice
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Canal de Sódio Dependente de Voltagem
(voltage-gated)
Os domínios se organizam, formando um poro entre 
eles.
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Potencial de Membrana
Medida do potencial de membrana da fibra nervosa por
meio de micropipeta.
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Potencial de Ação
“Patch Clamping” (fixação de membrana)
electrode
electrode electrode
A
B
glass pipet
Prêmio Nobel
1991-
Erwin Neher
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Potencial de Ação
“Patch Clamping” (fixação de membrana)
reference
electrode
membrane
patch
electrode in
patch pipet
amplifier with
voltage control
salt solution
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Potencial de Ação
“Patch Clamping” (fixação de membrana)
open
closedc u
r
r
e
n
t
time
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Condução do Potencial de Ação
Após vencer o limiar, para transferir informação de um 
ponto a outro no sistema nervoso é necessário que o 
potencial de ação, uma vez gerado, seja conduzido ao 
longo do axônio.
O potencial de ação iniciado em uma extremidade de um 
axônio apenas se propaga em uma direção (condução 
ortodrômica). Lei da Polarização Dinâmica de CAJAL.
O potencial de ação se propaga sem decaimento (não-
decremental).
Geralmente, os potenciais de ação apresentam uma 
velocidade de 10 m/s.
A velocidade de condução do potencial de ação aumenta 
com o diâmetro do axônio.
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Potencial de Ação
Princípio do TUDO-OU-NADA
Aplicado a todos os tecidos excitáveis normais, assegura
que uma vez que o potencial de ação tenha produzido em
qualquer ponto de uma fibra normal, o processo da
despolarização vai trafegar por toda a membrana, caso
as condições sejam adequadas, ou não o fará, se forem
inadequadas.
Período refratário
Absoluto – período (1/2500 s) durante o qual nenhum
potencial de ação pode ser produzido, mesmo com 
estímulo intenso.
Relativo – após o período refratário absoluto, existe um 
período refratário relativo. Neste período, estímulos mais
intensos que o normal podem excitar a fibra.
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Mielina e Condução Saltatória
Além do diâmetro do axônio, o seu isolamento pela 
bainha de mielina, facilita a condução do potencial de 
ação com maior rapidez.
1) Céluas de Schwann no sistema nervoso periférico;
2) Oligodendroglia no sistema nervoso central.
Ao longo da bainha de mielina, há espaços sem este 
isolamento (nodos de Ranvier) com uma grande 
concentração de canais de íons Na+ dependentes de 
voltagem.
A condução pelos nosdos de Ranvier é conhecida como 
condução saltatória, permitindo, assim, aceleração da 
condução do potencial de ação.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Células de Schwann e Oligodendroglia
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Theodor Schwann (1810-1882)
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Nodos de Ranvier
Às interrupções periódicas da bainha de mielina dá-se o 
nome de nodos de Ranvier.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Nodos de Ranvier
Nos nodos de Ranvier, os potenciais de ação 
propagados são regenerados, provavelmente, pela 
grande densidade de canais de Na+ dependentes de 
voltagem.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Louis-Antoine Ranvier (1835-1922) 
Lámina del
Leçons
sur l'Histologie
du
Système
nerveux. 
Paris, 1878.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Propagação do Potencial de Ação
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Velocidade de Condução
t = 1
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Velocidade de Condução
t = 2
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Velocidade de Condução
t = 3
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Potencial de Ação - Lidocaína
A lidocaína e outros anestésicos 
locais previnem a geração de 
potenciais de ação por se ligarem a 
canais de sódio dependentes de 
voltagem.
A lidocaína não tem acesso ao sítio 
alfa-hélice S6 dodomínio IV do lado 
de fora, precisando cruzar a 
membrana do axônio, passar pelo 
portão aberto do canal para 
encontrar o sítio de ligação por 
dentro do poro.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Tetrodotoxina (TTX) e os canais de sódio
É uma potente toxina que obstrui o poro permeável ao 
Na+ dependente de voltagem, ligando-se firmemente a 
um sítio específico no lado externo do canal.
É isolada dos ovários e fígado do baiacu, peixe-balão e 
do fugu (todos da ordem dos tetraodontiformes), do 
qual se prepara o , sashimi, sushi.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Saxitoxina (STX) e os canais de sódio
A STX, produzida por dinoflagelados do gênero 
Gonyaulax, é encontrada em alta concentração em 
mariscos, mexilhões e outros moluscos que se 
alimentam destes protozoários marinhos. 
Também bloqueia os canais de sódio.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Saxitoxina (STX) e os canais de sódio
A STX é 1.000 vezes mais tóxico que o sarin, o mais 
potente dos gases dos nervos. A reprodução 
exuberante desses dinoflagelados causa o fenômeno 
conhecido como “maré vermelha”.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Batracotoxina e os canais de sódio
Encontrada na pele da rã colombiana, a batracotoxina
faz com que os canais de Na+ abram-se em potenciais 
mais negativos e assim permaneçam por um período de 
tempo mais longo que o normal.
Phyllobates terribilis Phyllobates bicolorPhyllobates aurotaenia
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Esclerose Múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença de causa 
desconhecida e definida clinicamente pelos sintomas, 
sinais e progressão neurológica típicos.
É caracterizada patologicamente por áreas 
disseminadas de inflamação, desmielinização e 
patologia axonal afetando o cérebro, os nervos ópticos 
e a medula.
O cérebro mostra sinais de infiltração perivascular por 
linfócitos e monócitos, expressão de antígenos do MHC, 
linfocinas e monocinas secretadas pelas células 
ativadas, ...
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Esclerose Múltipla
Sugerem-se tanto fatores ambientais quanto fatores 
genéticos para a patogênese da EM.
A taxa de incidência anual da EM varia em 
diferentes populações de 1,5 até 11 por 100.000.
As mulheres são comprometidas mais que homens: 
3:2.
A miríade de sinais/sintomas depende dos locais 
anatômicos comprometidos: nervos ópticos, tratos 
piramidais, colunas posteriores, cerebelo, sistema 
vestibular, ...
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Esclerose Múltipla
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Síndrome de Guillain-Barré
(polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda)
A SGB é caracterizada por fraqueza ou paralisia 
afetando os membros, simetricamente, associada à
perda de reflexos tendinosos e aumento da proteína do 
CCR sem pleocitose.
Depois da vacinação contra a pólio, tornou-se a causa 
mais freqüente de paralisia flácida em todo o mundo.
O substrato patológico é a infiltração linfocítica das 
raízes medulares e dos nervos periféricos, com 
desmielinização mediada por macrófagos e 
degeneração axonal secundária. A SGB é certamente 
um distúrbio com mediação imunológica.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Síndrome de Guillain-Barré
A SGB segue algum tipo de infecção em 60% dos 
casos.
Os sintomas iniciais freqüentemente consistem em 
parestesias nos membros inferiores.
A fraqueza é usual nas pernas. Os reflexos 
tendinosos são perdidos, mesmo onde a força 
está preservada. A fraqueza progride e pode ser 
rápida, usualmente em 14 dias, de forma que as 
funções como respiração podem ser perdidas 
dentro de poucas horas.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Leucodistrofias
As leucodistrofias são doenças dismelienizantes e 
desmielinizantes, nas quais a formação ou a 
manutenção da mielina está comprometida por 
defeito bioquímico geneticamente determinado.
Geralmente, acometem indivíduos dos primeiros meses 
de vida até os 20 anos.
A adrenoleucodistrofia (ALD) inclui 2 distúrbios 
geneticamente determinados que causam disfunção 
das glândulas adrenais e na mielina do SN.
1) ALD ligada ao X;
2) ALD neonatal (recessiva).
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Leucodistrofias
Os tecidos e líquidos corporais dos pacientes com ALD 
ligada ao X contêm altos níveis de ácidos graxos (AG) 
de cadeia muito longa, saturados e não-ramificados.
Os AG se acumulam por causa da deficiência da 
oxidação da beta peroxissomal.
A ALD neonatal é caracterizada por retardo psicomotor
grave, convulsões, retinopatia, e características 
dismórficas.
BioeletrogêneseBioeletrogênese
A batalha de Lorenzo contra a ALD
Lorenzo Odone aos 4 e aos 20 anos com Oumouri
Hassane (http://www.myelin.org) - The Myelin Project
1983 2001
BioeletrogêneseBioeletrogênese
Bibliografia
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repouso. In: _____. Neurociências: desvendando o sistema 
nervoso. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2002. cap. 3, p. 50-72.
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Segredos em fisiologia. Porto Alegre: Artmed, 2000. cap. 1, p. 13-
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Elsevier, 2006. cap. 5, p.57-71.
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do impulso nervoso. In: Cingolani HE, Houssay AB. Fisiologia 
humana de Houssay. Porto Alegre: Artmed, 2004. cap. 59, p. 749-
68.
Böhmische Landschaft
Caspar D Friedrich (1808)
Há sonhos que ao 
enterrar-se,
Levam dentro do 
caixão,
Bocados da nossa 
alma,
Pedaços de coração !
Florbela Espanca