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PORFIRINAS
As porfirinas estão presentes nos 2 processos vitais = respiração e fotossíntese;
Trata-se de uma estrutura cíclica com 4 anéis pirrólicos e ligações duplas;
Apresentam características fluorescentes.
No organismo, sempre se encontra ligada com outros compostos (complexado com metais):
Na vitamina B12, o centro do anel porfirínico possui cobalto; a vitamina pode ser obtida via consumo
de alimentos de coloração amarela/alaranjada, os quais contém vitaminas do complexo B; necessitamos
de B12 para o processo de maturação e multiplicação celular na MO e, para que essa vitamina possa ser
absorvida, necessitamos do Fator Intrínseco Gástrico.
Funções do Heme:
O grupo heme (protoporfirina IX de ferro) encontra-se em proteínas como a hemoglobina, a mioglobina,
a catalase e os citocromos, TODOS constituídos de um grupo prostético + um grupo Heme
(porfirinas + Fe).
Hemoglobina e Mioglobina = íon Fe2+ tem a função de ligar uma molécula de O2, possibilitando o
transporte e armazenamento de O2;
Catalase = O ferro catalisa a dismutação do peróxido de hidrogênio;
Citocromos (a, b, c …) = Função de transferência de elétrons na parte final da cadeia de elétrons para a
produção de energia.
BIOSSÍNTESE DAS PORFIRINAS
Tecidos como medula óssea e fígado.
Localização celular → Mitocôndria (início e fim) e citoplasma (processos intermediários).
Requer: Succinil-SCoA (proveniente do CKBs e doador dos grupamentos carbônicos) e glicina
(doador dos grupamentos amínicos e carbônicos) como substratos e Vitamina B6 para fornecer a
coenzima PAL (fosfato de piridoxal). Também necessitamos do átomo de ferro (encontrado em carne -
tipo Heme - e vegetais verdes escuros folhosos - tipo não heme).
ATENÇÃO: alimentação x biossíntese das porfirinas
Em torno de 6 a 7 g de hemoglobina são sintetizados por dia para substituir o Heme perdido na
renovação normal dos eritrócitos; essa renovação encontra-se coordenada com a síntese e a
degradação simultâneas das porfirinas associadas às hemeproteínas e com a reciclagem dos íons ferro
a elas ligados.
1. Formação de ácido delta-aminolevulínico (ALA)
Glicina e succinil-CoA condensam, na mitocôndria, para formar o ALA em uma reação catalisada pela
AmLev sintase (ALAS), o que requer a coenzima PAL (deficiência de vit. B6 → diminuição da síntese
de Heme → indivíduo desenvolve estado anêmico).
É a primeira etapa exclusiva da via e também controla a velocidade de formação de porfirinas.
O ácido alfa-amino-beta-cetoadípico (intermediário) formado é instável, portanto, a sua
descarboxilação é espontânea, assim, sua formação nem é retratada em livros.
O ALA consegue atravessar a membrana da mitocôndria e se acumula no citoplasma.
2. Formação de porfobilinogênio
Para formar o porfobilinogênio é necessário a condensação de 2 moléculas de ALA, processo
catalisado pela ALA-desidratase (porfobilinogênio-sintase), uma enzima que contém Zinco e é
extremamente sensível à inibição por íons de metais pesados (elevação do ALA e anemia observada
no envenenamento por chumbo).
Em vermelho racial acetil; em azul radical propionil
Para sintetizar um anel porfirínico (uroporfirinogênio) são necessários 4 anéis pirrólicos (ou seja, 4
porfobilinogênios).
3. Formação do uroporfirinogênio
Haverá a condensação de 4 moléculas de porfobilinogênio, perdendo 4 grupamentos amínicos (vão para
a síntese da uréia) e sintetizando água.
Nós conseguimos sintetizar as porfirinas do tipo I e do tipo III, sendo as enzimas
uroporfirinogênio-1-sintase e uroporfirinogênio-3-co-sintetase as responsáveis por catalisar a
reação.
Terminações → -ênio = sem coloração;
→ -ina = com cor, após sofrer oxidação.
Porfirinas do tipo I são desconhecidas quanto sua atividade fisiológica, sendo utilizada para ver se está
tudo certo com a síntese de porfirinas, já que pode ser medida na urina (significado patológico).
Porfirinas do tipo III são aquelas com importância clínica conhecida e são as que apresentam torção no
anel pirrólico (assimetria), invertendo a posição dos radicais acetil e propinoil.
4. Formação do coproporfirinogênio III
O uroporfirinogênio sofre descarboxilação (saída de 4 CO2) de seus 4 grupos acetato, gerando o
coproporfirinogênio III.
5. Formação do protoporfirinogênio
O coproporfirinogênio III entra na mitocôndria, perdendo 2 CO2 (por enzimas mitocondriais) dos grupos
propionil, formando radical vinil. Se transforma em protoporfirinogênio.
6. Formação das ligações metênicas e da protoporfirina (IX)
Rearranjo em todo o anel porfirínico (sofrendo oxidação), formando a Protoporfirina IX (Terminação
-INA indica composto colorido, nesse caso apresenta coloração púrpura). Haverá perda de
Hidrogênios, captados pelo NAD+.
7. Formação do grupo Heme
A introdução do ferro na protoporfirina ocorre espontaneamente, mas a velocidade da reação é
aumentada pela ação de ferroquelatase ou heme sintetase → Inserção de Fe2+ na protoporfirina para
formar HEME. Essa enzima também é inibida pelo chumbo.
0BS: São utilizados 8 ALA’s para produzir uma molécula Heme.
CONTROLE METABÓLICO
AmLev. Sintase (ALAS) -
+ Queda na concentração de Heme
- Aumento da concentração de Heme (seu excesso ocorre por falta de globina ou excesso de
Fe2+); Hemina; Isoniazida (medicamento fornecido para tratamento da tuberculose, por
aproximadamente 6 meses), que tem estrutura semelhante a do anel porfirínico e, portanto,
age como inibidor competitivo da enzima.
Anemia Ferropriva→ queda na concentração de Hb, pela não síntese do grupo Heme, pois o indivíduo
tem uma dieta pobre em Ferro.
Hemina → o Heme acumulado (devido a falta da proteína para se conjugar) pode se autoxidar,
formando a Hemina e liberando o Fe3+, que atua como radical livre e ataca as membranas celulares
(lise de hemácias).
Talassemia → indivíduos talassêmicos vão ter falta de síntese globinas (cadeia alfa ou beta) em
algum momento, o que vai aumentar a [Heme].
***PORFIRIAS***
É o aumento da concentração de qualquer um dos intermediários da síntese de porfirinas.
Classificadas como:
1. Hereditárias:
- Hepáticas;
- Eritropoiéticas.
2. Adquiridas:
- Chumbo → inibe AmLev desidratase
Nas da M.O. → Aumento de depósito dos intermediários na pele → oxidação dos porfirinogênios
desprovidos de cor, formando porfirinas coloridas que aumentam a absorção de Luz →
Fotossensibilidade → Bolhas.
A manifestação das porfirias hereditárias se dá, geralmente, na 2ª década de vida, com os seguintes
sintomas:
- Dor abdominal (mais comum);
- Fotossensibilidade;
- Excreção de urina com cor alterada.
Já no caso da porfiria adquirida por chumbo:
- inibe a enzima de síntese (ALA-desidratase) e isso aumenta a [ALA]→ falta Hb (anemia grave)
→ queda na oxigenação → predomínio do metabolismo anaeróbico;
- inibe (irreversível) o complexo piruvato DH (responsável pela descarboxilação do piruvato) e
a alfa-cetoglutarato descarboxilase (não tem a formação do alfa-cetoglutarato para a
produção de succinil-CoA, um substrato das porfirinas)→ queda do met. aeróbico→ aumenta
[lactato] → acidose metabólica.
Visão Geral da Estrutura Anatômica do Fígado
CATABOLISMO DO HEME
Cerca de 85% do heme destinado à degradação é proveniente dos eritrócitos já envelhecidos, e 15%
provêm da renovação de eritrócitos imaturos e citocromos de tecidos extra eritróides.
Todos os dias há produção e catabolismo de células sanguíneas, inclusive a hemoglobina.
Heme oxigenase→ atua no sistema retículo-endotelial do baço e do fígado.
1. Formação de bilirrubina
Na presença de NADPH (proveniente da via das pentoses) e O2, o sistema microssomal heme-oxigenase
das células reticuloendoteliais (fagócitos) oxida o anel da porfirina (por adição de hidroxilas), causando
sua abertura e liberando íon férrico (Fe3+) e CO (apresenta função biológica de sinalizador e
vasodilatador). O composto formado é a biliverdina, cuja coloração é verde.
A enzima biliverdina redutase utiliza hidrogênios do NADPH e reduz a biliverdina em bilirrubina, cuja
coloração é amarela/alaranjada.
2. Captação da bilirrubina pelo fígado
A Bilirrubina livre/indireta/nãoconjugada formada é pouco solúvel no plasma e, por isso, é
transportada para o fígado de modo não covalente à albumina (1 albumina transporta 2 Br-I). A
bilirrubina dissocia-se de seu carreador e entra no hepatócito por difusão facilitada, onde se liga a
proteínas intracelulares, especialmente a ligandina/glutationa transferase.
+ Proteínas circulantes (6-8 g/100ml; Sendo que a albumina 3,5-4 g/100ml) +
3. Formação de diglicuronato de bilirrubina (conjugação)
No hepatócito, a solubilidade da bilirrubina é aumentada pela adição de 2 moléculas de ácido
glicurônico (processo denominado conjugação), derivado da glicose. Essa reação é catalisada pela
glicuronil transferase, utilizando 2 UDP-glucuronato como doador do ácido. Portanto, haverá a
formação da bilirrubina conjugada/direta/diglicuronato de bilirrubina.
4. Secreção da bilirrubina para a bile
A bilirrubina conjugada é transportada ativamente (pela Proteína 2 - Resistente à Múltiplos Fármacos
→ MRP2) contra um gradiente de concentração para dentro dos canalículos biliares. Esse passo é
limitante da velocidade e suscetível a prejuízo em casos de doenças hepáticas.
5. Formação de urobilinas no intestino
A bilirrubina direta da bile é hidrolisada e reduzida por bactérias no intestino (desconjugação),
produzindo urobilinogênio (composto incolor).
A maior parte do urobilinogênio (90%) é transformado por bactérias intestinais em
estercobilinogênio que ao entrar em contato com o O2 (oxidação) torna-se estercobilina, composto
que dá a cor marrom às fezes. No entanto, parte do urobilinogênio é reabsorvida (10%) pelo intestino e
entra no sangue no sistema porta.
Parte desse urobilinogênio reabsorvido participa do ciclo entero-hepático do urobilinogênio
(9%), ou seja, é captado pelo fígado e novamente secretado para a bile.
Parte restante do urobilinogênio (1%) é transportada pelo sangue ao rim, onde, ao ser excretado, se
converte em urobilina (oxidação) de coloração amarela (dando cor amarela da urina).
OBS:
A BrD pode ser encontrada no sistema circulatório de 0-0,2 mg/100 ml→ por isso o exame de urina I
não acusa a presença de BrD em condições normais, trata-se de uma quantia irrisória para o exame
quantitativo da fita.
A BrI, conjugada à albumina, é a que se apresenta no sistema circulatório, em torno de 0,8 mg/100 ml.
Apenas a BrD (conjugada) pode aparecer na urina, uma vez que apenas essa é hidrossolúvel.
Glicuronidases → Enzimas que fazem desconjugação (intestino) da bilirrubina por ação da flora
bacteriana.
Haptoglobina é um transportador de Hb livre no sangue.
Urobilina e Estercobilina apresentam cor (após oxidação).
Mecanismo hepático
Proteína Y e Z faz entrar dentro do hepatócito (ativo) →
Glutationa transferase (ligandina) →
B Noc → Bilirrubina não conjugada
MRP2 → Proteína responsável por colocar nos canalículos biliares a bilirrubina direta ou conjugada
(solúvel).
Fígado faz a degradação principalmente do grupo heme de outras proteínas (Grupo HEME da
hemoglobina é degradado principalmente no baço).
***** Glicuronil transferase *****
A conjugação ocorre no retículo endoplasmático dos hepatócitos.
Urobilinogênio é um produto obtido a partir da bilirrubina
Íleo processo de absorção de substâncias
Analisar transferrina que faz o transporte do ferro no sangue para a MO e para o fígado →
Relacionada com anemia ferropriva.
Ferritina mantém o ferro no interior do fígado (armazenamento).
REGULAÇÃO DO CATABOLISMO DO HEME
1. Na Heme Oxigenase
a) No processo de transcrição do gene: Heme oxigenase (OH 1) é regulada na transcrição por
ativação em situações de estresse, hipóxia, exposição a raios UV e choque térmico; isso gera
maior possibilidade de quebra do Heme.
b) Regulação enzimática: A heme oxigenase é induzida pelo substrato, logo ativada pela presença
do heme.
2. No Processo de Transporte, Conjugação e Secreção de Bilirrubina
a) A bilirrubina Indireta liga-se preferencialmente ao local de alta afinidade à albumina sérica,
sendo que em condições de excesso de BrI (não é capaz de ser excretada pela urina) ou de
baixa quantidade de albumina sérica, a BrI liga-se fracamente ao local de baixa afinidade
podendo se difundir do plasma para outros tecidos (mucosas, pele) com proteínas que podem
se associar a essa BrI (ICTERÍCIA).
b) A passagem da bilirrubina conjugada ao ducto biliar ocorre por mecanismo de transporte
ativo saturável (via MRP2), passo limitante de todo o processo. Patologias que aumentam a
produção de bilirrubina podem levar a um excesso de BrD; esse excesso não é passível de ser
excretado pelo fígado nos ductos biliares (afinal, o transporte ativo é saturável), assim ocorre
derramamento da BrD na circulação.
c) Tanto a conjugação como a secreção podem ser induzidas por substâncias como o
fenobarbital. O medicamento pode favorecer a ação da glicuronil-transferase (responsável
pela conjugação) e, consequentemente, favorecer a secreção da bilirrubina na bile.

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