Metabolismo 1 - Hormônios e seus Receptores

Prévia do material em texto

Sistema Endócrino - (Princípios Gerais da Fisiologia Endócrina - Molina, cap.1) 
O sistema endócrino é definido como uma rede integrada de múltiplos órgãos, de diferentes origens 
embriológicas, que liberam hormônios que exercem seus efeitos em células-alvo próximas ou distantes, 
sendo constituído essencialmente por três componentes básicos: 
- Glândulas Endócrinas: não possuem conexão anatômica e estão distribuídas por todo o corpo, sendo que 
sua comunicação entre os diferentes órgãos é assegurada pela liberação de hormônios na circulação 
sanguínea. 
- Hormônios: produtos químicos, liberados pela célula em quantidades muito pequenas, que exercem uma 
ação biológica sobre uma célula-alvo. 
- Órgãos-Alvo: contém células que expressam receptores hormonais específicos e que respondem à 
ligação de determinado hormônio. 
 
Hormônios 
Os hormônios podem ser classificados em proteínas, esteróides e derivados de aminoácido s (aminas), ao 
passo que a estrutura do hormônio é que determina a localização do receptor hormonal e, também, 
influencia sua meia-vida. 
 
● Hormônios Proteicos ou Peptídicos 
- São sintetizados na forma de pré-pró-hormônios e sofrem 
processamento pós-tradução , sendo armazenados em 
grânulos secretores antes de sua liberação por exocitose. 
- Ribossomos → RE → Golgi → Vesículas Secretoras → 
Meio Extracelular. 
- Os hormônios peptídicos são sintetizados na forma de 
pré-pró-hormônios nos ribossomos e processados em 
pró-hormônio no retículo endoplasmático (RE). 
- No aparelho de Golgi, o pró-hormônio, é acondicionado 
em vesículas secretoras , que são liberadas da célula em 
resposta a um influxo de Ca2+ , necessária para o encaixe 
das vesículas secretoras na membrana plasmática e para 
a exocitose do conteúdo vesicular. 
- O hormônio e os produtos do processamento 
pós-tradução, que ocorrem no interior das vesículas 
secretoras, são liberados no espaço extracelular. 
- Muitos desses hormônios contém também carboidratos 
(glicoproteínas), os quais desempenham um importante 
papel na determinação das atividades biológicas e das 
taxas de depuração dos hormônios glicoproteicos na 
circulação. 
 
● Hormônios Esteróides 
- Derivam do colesterol e são sintetizados no córtex da suprarrenal, nas gônadas e na placenta . 
- São lipossolúveis , circulando no plasma ligados às proteínas, sendo necessário atravessar a membrana 
plasmática para se conectarem aos receptores intracelulares. 
 
● Hormônios derivados de Aminoácidos 
- São sintetizados a partir do aminoácido tirosina , incluem as catecolaminas noradrenalina, adrenalina e 
dopamina, além dos hormônios tireoidianos. 
 
 
Ação dos Hormônios 
Dependendo da relação local de produção/local de liberação, o efeito dos hormônios pode ser classificado 
em: 
- Endócrino: efeito sobre células-alvo distantes. 
- Parácrino: efeito sobre células vizinhas, em geral localizadas no mesmo órgão ou tecido. 
- Autócrino: efeito sobre membrana celular da mesma célula que o libera. 
- Intrácrino: efeito de atuação intracelular sobre a mesma célula que o produz, observado no peptídeo 
relacionado com o paratormônio em células malignas . 
 
Transporte dos Hormônios 
Os hormônios liberados na circulação podem circular em sua forma livre (que constitui a forma ativa) ou 
ligados a proteínas carreadoras , denominadas proteínas de ligação , que atuam como reservatório para o 
hormônio e prolongam sua meia-vida , sendo em sua maioria, globulinas sintetizadas no fígado. Além 
disso, como a maior parte dessas proteínas é sintetizada no fígado, a ocorrência de alterações na função 
hepática podem resultar em anormalidades nos níveis de proteínas de ligação, podendo afetar 
indiretamente os níveis totais dos hormônios. 
 
A interação entre determinado hormônio e sua proteína carreadora encontra-se em equilíbrio dinâmico , o 
que impede cenários de deficiência ou de excesso hormonal , uma vez que a secreção do hormônio é 
rapidamente regulada após alterações nos níveis das proteínas transportadoras. 
 
Depuração Metabólica 
A remoção dos hormônios da circulação, denominada taxa de depuração metabólica , corresponde ao 
volume de depuração plasmática do hormônio por unidade de tempo e, uma vez liberados na circulação, os 
hormônios possuem três destinos distintos: podem se ligar a seus receptores específicos em um 
órgão-alvo, sofrer transformação metabólica pelo fígado ou ser excretados na urina. No fígado, os hormônios 
podem ser inativados pelas reações de fase I (hidroxilação ou oxidação) e/ou de fase II (glicuronidação, 
sulfatação ou redução com glutationa) e, em seguida, excretados pelo fígado através da bile ou pelo rim. 
Além disso, alguns hormônios podem ser degradados em suas células-alvo pela internalização do 
complexo hormônio-receptor . 
 
Efeitos Celulares dos Hormônios 
A resposta biológica aos hormônios é desencadeada pela ligação a receptores hormonais específicos no 
órgão-alvo, de modo que o receptor deve ter afinidade (taxas de associação e dissociação) e especificidade 
(capacidade do receptor de discriminar os hormônios) elevadas pelo hormônio para produzir uma resposta 
biológica. 
 
Os receptores hormonais são classificados em receptores de membrana celular ou receptores 
intracelulares , e a ligação dos hormônios a seus receptores é passível de saturação , existindo um número 
finito de receptores ao qual um hormônio pode se ligar, sendo os receptores que não são ocupados, 
denominados de receptores de reserva . 
 
A função endócrina anormal resulta de excesso ou deficiência na ação dos hormônios, podendo decorrer da 
produção anormal de determinado hormônio ou de redução no número ou na função dos receptores, sendo 
que, nesses casos, agonistas e antagonistas dos receptores podem ser utilizados na clínica para restaurar 
a função endócrina. 
 
Receptores de Membrana Celular 
Esses receptores são glicoproteínas integrantes da membrana cujo domínio extracelular reconhece um 
ligante. Essas proteínas receptoras localizam-se dentro da dupla camada fosfolipídica da membrana 
celular das células-alvo, formando um complexo hormônio-receptor que desencadeia uma cascata de 
sinalização de eventos intracelulares, resultando em uma resposta biológica específica.A transmissão do sinal se inicia quando um ligante extracelular, denominado primeiro mensageiro, liga se a 
seu receptor específico → mudança conformacional no receptor → receptor passa de sua forma inativa à 
ativa e inicia a transdução de sinal (várias formas) → geração de cascata de sinalização → formação de 
segundos mensageiros intracelulares → atuação sobre proteínas alvo (transportadoras, reguladoras da 
expressão gênica, do citoesqueleto e reguladoras do ciclo celular e enzimas) → ação hormonal. 
 
● Canais Iônicos Regulados por Ligantes 
Funcionalmente acoplados aos canais iônicos , convertem um sinal químico (hormônio) em um sinal elétrico 
e podem levar à despolarização celular, pois, a ligação de um hormônio a esse receptor determina a abertura 
dos canais iônicos na membrana celular, produzindo fluxos de íons no interior da célula-alvo. 
 
● Receptores que Regulam a Atividade das Proteínas Intracelulares 
Consistem em proteínas transmembrana que transmitem sinais a alvos intracelulares quando ativadas, 
tendo como receptores principais os acoplados à proteína G e os receptores de tirosina-quinases: 
 
- Receptores acoplados à proteína G: a ligação do hormônio produz uma mudança de conformação que 
estimula a liberação do difosfato de guanosina (GDP) em troca do trifosfato de guanosina (GTP), resultando 
em ativação da proteína G. Os hormônios que utilizam esse tipo de receptor são o TSH, a vasopressina e as 
catecolaminas. 
Ligação do hormônio → mudança conformacional do receptor → mudança conformacional da proteína G → 
liberação do GDP e ligação do GTP → ativação da subunidade alfa da proteína G → a subunidade alfa se 
desliga das outras subunidades → a subunidade alfa liga-se a uma enzima (o que pode acarretar estimulação 
ou inibição de sua atividade catalítica) → essas enzimas catalisam a geração de mensageiros intracelulares 
(como o AMPc) → esses segundos mensageiros desencadeiam a ação hormonal. 
- Receptores tirosina-quinases: a ligação do hormônio resulta em rápida ativação das proteínas citosólicas 
e em respostas celulares. Apresentam um domínio extracelular, um domínio transmembrana e uma porção 
intracelular que contém uma enzima chamada tirosina-quinase, a qual fosforila resíduos de tirosina (a 
enzima está no receptor e por isso é denominada intrínseca). Entre os hormônios que utilizam esses tipos de 
receptores, destacam-se a insulina e os fatores de crescimento . 
Ativação pelo ligante → ativa a tirosina-quinase → que ativa um substrato que vai atuar sobre outras 
proteínas → gera a ação celular. 
 
Receptores Intracelulares 
Os receptores incluídos nessa categoria 
pertencem à superfamília dos receptores de 
esteróides, logo, os hormônios que atuarão 
sob esses receptores são lipossolúveis. 
Esses receptores funcionam como fatores de 
transcrição regulados por ligantes 
(hormônios) , ou seja, possuem locais de 
ligação para o hormônio (ligante) e o DNA, 
sendo que a formação do complexo 
hormônio-receptor e a ligação ao DNA 
resultam em ativação ou repressão da 
transcrição gênica. 
 
 
Controle da Liberação dos Hormônios 
No feedback negativo, o corpo produz uma resposta que reduz o estímulo inicial, já no feedback positivo, a 
resposta reforça o estímulo. Esses dois mecanismos ocorrem em situações distintas, sendo o feedback 
negativo mais observado no organismo que o positivo. 
 
● Retroalimentação negativa de resposta fisiológica direcionada: na configuração da resposta 
direcionada, a secreção de um hormônio é estimulada ou inibida por uma mudança no nível de um 
parâmetro extracelular específico (ex: + glicose sanguínea > secreção de insulina). Níveis hormonais 
alterados levam a mudanças na fisiologia dos órgãos-alvo que regulam diretamente o parâmetro em 
questão (ex: gliconeogênese hepática reduzida, consumo aumentado de glicose pelo músculo), assim, tal 
parâmetro inibe a secreção adicional do hormônio. 
● Retroalimentação negativa direcionada ao eixo endócrino: a alça de retroalimentação direcionada 
envolve uma regulação de 3 níveis: 
1º nível: representado pelos neurônios neuroendócrinos hipotalâmicos que secretam hormônios de 
liberação → estimulam a produção e secreção de hormônios tróficos da glândula hipófise (2º nível). 
2º nível: representado pela glândula hipófise → os hormônios tróficos estimulam a produção e secreção 
de hormônios das glândulas endócrinas periféricas (3º nível). 
3º nível: representado pelas glândulas endócrinas periféricas → os hormônios produzidos 
perifericamente (hormônios da tireoide, cortisol, esteróides sexuais e IGF-1), tipicamente apresentam 
ações pleiotrópicas (várias atuações) em diversos tipos celulares. 
 
 
 
Ritmos Biológicos 
Existem quatro tipos de ritmos biológicos: 
- Ritmo circadiano: o ciclo de 24 horas, que inclui ciclos fisiológicos e comportamentais, como dormir (duração 
de um dia). 
- Ritmo diurno: o ritmo circadiano sincronizado com o dia e a noite. 
- Ritmo ultradiano: ciclo biológico com um período mais curto e frequência maior que o ritmo cardíaco 
(repetem várias vezes no dia). 
- Ritmo infradiano: ritmo biológico que dura mais de 24 horas , como um ciclo menstrual (demoram mais que 
o tempo de um dia para se repetirem).