Farmacodinâmica - Farmacologia

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Odontologia - UFSC 
 
 
 
Aula 3 – Farmacodinâmica 
Farmacodinâmica I 
A farmacodinâmica estuda a atuação dos fármacos em nosso corpo. Por definição, é o estudo dos 
efeitos biológicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. 
 
Alvos farmacológicos 
 
Os fármacos, para exercerem os seus efeitos, eles precisam entrar em contato e interagir com os 
alvos farmacológicos. Estes alvos estão divididos em dois grupos. 
Alvos proteicos: São proteínas que funcionam como alvos farmacológicos. Este grupo está dividido 
em 4 outros grupos. 
- Receptores 
- Enzimas 
- Transportadores 
- Canais iônicos 
Alvos não proteicos: Dentre deste grupo estão os ácidos nucleicos (ex.: DNA). Existem antibióticos 
que agem se ligando diretamente no DNA da bactéria. 
Exceção: Alguns fármacos não precisam se ligar a alvos, um exemplo são os antiácidos e fármacos 
que agem por osmose (diuréticos e laxantes). 
 
Transdução do sinal 
A grande maioria dos fármacos que agem se ligando a receptores e alvos farmacológicos, irão induzir 
os seus efeitos através da indução da transdução do sinal. 
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Isso quer dizer que, quando há um fármaco ligante que se liga a um receptor na membrana celular 
por exemplo, essa ligação vai induzir a ativação de sistemas efetores intracelulares que vão culminar 
com a produção de segundos mensageiros, ou seja, com a amplificação do sinal. 
Esses segundos mensageiros irão induzir na célula uma resposta biológica e dessa maneira veremos 
os efeitos farmacológicos do fármaco. 
 
Receptores Farmacológicos 
São proteínas que possuem um ou mais sítios que, quando ativados por substâncias endógenas ou 
exógenas, são capazes de desencadear uma resposta fisiológica. Ou seja, nosso coro precisa produzir 
moléculas que ativem esses receptores para que eles possam ser considerados receptores. 
Os receptores são subdivididos em 4 classes, sendo elas: Ionotrópico, metabotrópicos, ligados a 
cinases e intracelulares. 
Receptores Ionotrópicos 
Grupo de proteínas transmembrana que formam um canal iônico. Ao serem ativadas por um ligante, 
abrem-se para permitir a passagem de íons como Na+,K+, Ca2+ e/ou Cl-. 
Quando o fármaco se liga ele ativa o receptor, que é um poro na membrana, que permite a entrada 
de íons. Estes íons, dependente da sua carga, irão induzir a hiperpolarização ou despolarização da 
célula. E dependendo do tipo celular, irá induzir diferentes efeitos celulares. 
Essa hiperpolarização ou despolarização é muito rápida, a escala de tempo de ação desse receptor é 
em milissegundos. Um exemplo é o receptor nicotínico da ACh. 
Um fármaco muito conhecido que age neste receptor, é o Valium Diazepam que tem ação sedativa e 
hipnótica. 
Receptores Metabotrópicos 
Conhecidos também por GPCRs, são proteínas transmembrana que quando ocupadas pelo ligante 
interagem com uma proteína G, que está acoplada a sistemas efetores intracelulares. 
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O fármaco irá se ligar ao receptor e este receptor vai ativar uma proteína G, que irá ativar ou inativar 
sistemas efetores intracelulares que irão gerar segundo mensageiros que terão diferentes ativações 
dentro da célula. 
Esse receptor, por envolver mais de um passo de ativação de proteínas intracelulares, ele será um 
pouco mais lento quando comparado com os receptores ionotropicos. Os seus efeitos serão 
observados em segundos. 
Exemplos de fármacos que agem por estes receptores: Losartana, neosoro e ranitidina. 
Como ele age: Está inserido na membrana. Ele é um receptor que cruza a membrana 7 vezes e no 
seu domínio intracelular ele está acoplado em uma proteína G. Essa proteína G é composta pela 
subunidade alfa beta e gama. A subunidade alfa está acoplada a uma molécula de GTP, que é a 
guanina-di-fosfato. Quando um ligante se liga ao receptor, induz uma mudança conformacional no 
receptor que faz com que a subunidade alfa ligada a GTP, troque o GDP pelo GTP. O fosfato presente 
irá induzir a dissociação da subunidade alfa ligada a GTP do dimero beta-gama. Tanto a unidade alfa 
quanto o dimero beta-gama pode ter ações em diferentes sistemas intracelulares e promover a 
ativação desses sistemas efetores. 
Uma vez que o estimulo é cessado, a subunidade alfa tem a capacidade de clivar esse GTP 
transformando em GDP e liberando um fosfato. Uma vez que o GDP tem um volume menor, irá 
favorecer a reiteração intracelular entre a subunidade alfa e o dímero beta-gama. Desta maneira, 
reestabelecendo a forma inativa da proteína G. 
Principais proteínas G: Gi/0, Gs e Gq/11. Elas irão interagir com os sistemas efetores. 
Sistemas efetores: Adenilil ciclase e fosfolípide C. 
A subunidade alpha ligada a GTP da proteína Gi e a subunidade alpha ligada a GTP da proteína Gs 
vão interagir com a enzima adenilil ciclase. A subunidade alpha da Gi vai inibir e a subunidade alpha 
Gs vai estimular a adenilil ciclase. 
A adenilil ciclase é uma enzima que converte o ATP em AMPc. O AMPc irá ativar uma proteína 
chamada de PKA, que é a Proteína Cinase Dependente de AMPc. 
Essa via é extremamente importante para a produção de suco gástrico e regulação da função 
cardíaca. 
A subunidade alpha ligada a GTP da proteína Gq, vai ativar a via da fosfolipase C (PLC). Essa 
fofolipase C tem a função de clivar um fosfolipideo de membrana que é chamado de PIP2 em dois 
produtos que é o diacilglicerol (DAG) e IP3. O IP3 tem a capacidade de liberar cálcio dos estoques 
intracelulares, fazendo com que a concentração de calcio aumente dentro da célula. O cálcio e o 
DAG são capazes de ativar a PKC, que é a proteína Quinase Dependente de Cálcio. 
Tanto a PKC e a PKA, fosforilam vários alvos dentro da célula. No caso da PKC a fosforilação desses 
alvos é muito importante para a contração de músculo liso. 
Receptores ligados a Cinases 
Também conhecidos como receptores catalíticos, estes receptores estão associados a enzimas nos 
seus domínios intracelulares. Atuam regulando a transcrição gênica e síntese proteica. 
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Quando o receptor é ativado, na sua porção intracelular, ele induz um processo de fosforilação dele 
mesmo. Essa fosforilação vai ativar uma cascata de proteínas que vai culminar com a transcrição de 
genes e sínteses de proteínas. 
Como a ativação desse receptor envolve a transcrição e a tradução de proteínas, esse processo é 
mais demorado, levando horas. 
Um exemplo clássico, são os receptores de citocinas. 
Como ativa: Normalmente por dimerização, ou seja, dois receptores se unem quando são ativados. 
Um agonista irá se unir aos receptores que irá induzir a dimerização deles e eles irão começar um 
processo de transfosforilação, onde um receptor começa a fosforilar o outro criando resíduos de 
fosforilação na porção intracelular do receptor. Este receptor então está ativado e começa a recrutar 
proteínas que vão induzir fatores de transcrição na célula. 
Receptores Intracelulares 
O ligante atravessa a membrana celular e se liga ao receptor que se encontra no interior da célula. O 
complexo migra até o núcleo, onde interage com o DNA promovendo ou inibindo a transcrição de 
genes. 
Então, diferente de todos os outros, este receptor não está incluído na membrana celular. Então o 
fármaco precisa atravessar a membrana citoplasmática e interagir com os receptores que 
normalmente estarão no citoplasma ou núcleo. 
Quando eles se ligam ao receptor, induzem a transcrição genética e a síntese de proteínas para que 
ocorram os efeitos celulares. 
Seus efeitos são observados depois de horas ou dias. 
Um exemplo clássico são os corticoides (predinisona). 
 
Enzimas 
Os fármacos que interagem com enzimas, geralmente, levam à diminuição da atividade enzimática. 
Inibidor: Se liga na enzima e impede que ela produza seus produtos normalmente. Essa é a inibição 
da reação normal. 
Falso substrato: Estes fármacos irãoinduzir a produção de um metabólito anômalo, que não terá a 
função normal. 
Pró-fármaco: Quando administrados não possuem ação ou possuem ação pequena. Mas depois que 
eles passam pelo processo de metabolização pela enzima, eles assumem uma forma ativa. Produção 
de fármaco ativo. 
Ex.: A aspirina (ácido acetilsalicilico) interage com duas enzimas, que são chamadas de COX-1 e COX-
2. Essas enzimas, principalmente a 2, estão envolvidas no processo de formação de mediadores 
inflamatórios. Então o ácido acetilsalicilico tem a capacidade de interagir com essa enzima 
impedindo que ela forme esses mediadores inflamatórios. 
 
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Transportadores 
Permitem a movimentação de íons e pequenas moléculas orgânicas através das membranas 
celulares. 
Por exemplo: O neurônio possui um transportador de serotonina, ele é responsável por re-estocar a 
serotonina que é liberada dentro da fenda sináptica. Então a serotonina depois que ela age na célula 
pós-sináptica ela pode ser re-estocada dentro da célula. 
Um exemplo de fármaco que interage com esse tipo de alvo farmacológico é a fluoxetina. Ela inibe 
esse transportador, fazendo com que a serotonina deixe de ser recaptada para dentro da célula e 
começa a se acumular dentro da fenda sináptica. Dessa forma a gente tem o efeito antidepressivo 
da fluoxetina. 
 
Canais Iônicos 
São canais da membrana que se ativam por outros mecanismos independentes da ligação de um 
ligante. 
Ex.: Nav e Cav. 
O Nav é um canal iônico para sódio e é controlado pela voltagem da membrana celular. 
O Cav é um canal voltagem-dependente, mas é um canal para cálcio. 
Esses canais vão ser ativados por voltagem, ou seja, o canal está fechado só que quando a célula 
despolariza esse canal abre. E quando a célula repolariza ou hiperpolariza, ocorre o fechamento do 
canal. 
Geralmente no repouso a célula é mais negativa no seu interior do que no exterior. 
Quando a célula sobre uma despolarização (fica +), isso induz a abertura do canal Nav. Que irá 
permitir o influxo de sódio. O sódio (Na+) é um íon que tem carga positiva, isso irá induzir a 
permanecia dessa célula despolarizada. 
Um exemplo de fármaco é a lidocaína, que funciona como anestésico local. Ela inibe os canais 
iônicos impedindo a entrada do sódio. Quando ele não entra a despolarização é cessada e quando 
isso ocorre, interrompe também a propagação do estimulo nervoso (dor). 
 
Farmacodinâmica II 
Interação dos fármacos com seus alvos 
Os fármacos podem interagir através de ligações covalentes, iônica, pontes de hidrogênio e forças 
de van der waals. A ligação covalente possui maior força de ligação, isso quer dizer que em 
condições normais ela não se desfaz. 
A maioria dos fármacos fazem ligações mais fracas, fazendo com que a maior parte das ligações são 
reversíveis. 
Interação fármaco-receptor 
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Um receptor geralmente tem um sitio de ligação com o agonista e quando alguma molécula se liga 
nesse sítio e ativa o receptor há o efeito farmacológico do fármaco. 
Há também os fármacos que se ligam no mesmo sitio receptor que o agonista se liga, mas eles não 
têm a capacidade de ativar o receptor. Estes fármacos são chamados de antagonistas competitivo. 
Existem também outros fármacos que vão antagonizar a ação de um agonista, mas que eles vão se 
ligar em outros sítios de ligação diferentes do sitio do agonista. Este fármaco é chamado de 
antagonista não competitivo, pois ele não se liga no mesmo sitio do agonista. 
Tanto o fármaco antagonista competitivo quanto o não competitivo, quando estão presentes, eles 
induzem a inibição do efeito. 
Agonista 
São agentes exógenos ou endógenos que interagem com um receptor resultando em respostas 
biológicas, ou seja, que têm eficácia. O agonista vai reagir com o seu receptor dependendo da sua 
afinidade. 
Afinidade: Medida da tendência de o fármaco ligar-se aos receptores. A ocupação é controlada pela 
afinidade. Tem a ver com seletividade x especificidade. 
- Seletividade: É a diferença de atividade que uma determinada molécula biologicamente 
ativa tem para dois ou mais processos. Isso quer dizer que o efeito e a interação do fármaco 
podem ser alterados de acordo com a dose dele, pois ele deixa de agir só com um tipo de 
receptor. Um exemplo é a dopamina, que com doses baixas ela só vai interagir com 
receptores dopaminérgicos, então pode-se dizer que ela é seletiva para receptores 
dopaminérgicos. Mas à medida que aumentamos a dose, ela começa a interagir com outros 
receptores como o alpha e o beta1. Então, podemos dizer que ela é seletiva para receptores 
dopaminérgicos, mas pode agir com outros receptores. 
- Especificidade: Nenhum aumento na concentração da molécula será suficiente para ativar os 
outros processos. A especificidade de um fármaco é algo raro, só acontece em alguns casos. 
Normalmente, os fármacos disponíveis no mercado são seletivos e não específicos. 
Eficácia: Capacidade do fármaco de ativar um receptor e produzir uma resposta (efeito). A ativação é 
controlada pela eficácia. 
É possível utilizar o gráfico dose-resposta para medir quão intensa é a eficácia. 
Agonista total: Fármaco capaz de induzir resposta plena ao se ligar ao receptor. Isso quer dizer que 
o agonista consegue, à medida que aumenta a dose do fármaco, exercer um efeito máximo igual a 
100%. 
Agonista parcial: Fármaco que só produz uma resposta parcial, mesmo quando todos os receptores 
estão ocupados. Isso quer dizer que eles terão um efeito máximo menor do que 100%, mesmo que 
aumente a dose do fármaco. 
Potência 
Está relacionada com a capacidade da droga de interagir com o receptor (afinidade) e induzir 
resposta (eficácia). 
A potência é quantificada farmacologicamente através do cálculo da CE50 ou DE50 que são a 
concentração ou dose, respectivamente, de um agonista que induz 50% de seu efeito máximo. 
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Como encontrar uma CE50 ou DE50 em um gráfico dose-resposta: O primeiro passo é encontrar o 
efeito máximo de cada curva. Depois disso, encontra-se o 50% de efeito. O valor da CE50 ou DE50 vai 
ser exatamente o valor onde intercepta o eixo x. 
Ex.: 
 
No exemplo, o valor da CE50A é menor o valor da CE50B que é menor que a CE50C. Isso quer dizer que 
é necessária uma quantidade menor de A para atingir 50% do efeito do que B e C. Portanto a droga 
A é mais potente do que B que é mais potente do que C (A > B > C). 
Eficácia e Potência 
É importante não confundir estes dois efeitos. 
Ex.: 
 
O gráfico mostra a curva de quatro fármacos (A, B, C e D). Pode-se dizer que o fármaco A é o 
fármaco agonista total, pois tem o efeito máximo de 100%, enquanto os outros são fármacos 
agonistas parciais. 
Então, a ordem de eficácia fica A > B > C > D, onde o A é o mais eficaz de todos. 
Quando se calcula a potência, encontra-se o meio de cada curva, neste gráfico todos terão o mesmo 
valor. Então, a ordem de potência nesse caso será igual, mesmo sendo eficácias diferentes. Mas, a 
quantidade de cada fármaco para induzir 50% de cada efeito máximo, é a mesma. Por isso, pode-se 
dizer que eles têm potências equivalentes. 
 
Antagonista 
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São ligantes capazes de se ligar ao receptor sem induzir resposta. Ou seja, eles possuem afinidade, 
mas não tem capacidade para induzir uma resposta. Não possuem eficácia. 
A ocupação é controlada pela afinidade, mas não possuem eficácia. Então, gera a ausência de efeito. 
Agonista X Antagonista 
Quando se coloca um antagonista na presença de um agonista, resulta em uma diminuição do 
efeito, potência ou ambos. 
Tipos de antagonismo 
Antagonista não competitivo: Vai se ligar em um sitio de ligação diferente do sitio de ligação do 
agonista. Aqui, não importa se aumentar a quantidade do agonista, ele não vai voltar a ter um efeito 
máximo pleno, pois são sítios diferentes.Antagonista competitivo: Vai se ligar no mesmo sitio de ligação do agonista. Existem dois tipos, 
sendo eles: 
- Antagonismo competitivo reversível: As interações com o receptor são fracas, então quando 
aumentarmos a concentração do agonista é possível deslocar o antagonista. A característica 
farmacodinâmica desse tipo de antagonismo é que com o aumento da dose do agonista é 
possível reestabelecer o efeito máximo. 
- Antagonismo competitivo irreversível: Não é possível desloca-lo mesmo com grandes doses 
do agonista. A característica farmacodinâmica dele, é que não importa quanto aumente a 
dose, não ocorrera o reestabelecimento do efeito máximo. 
Tipos de antagonismo 
• Farmacodinâmico: Fármacos interagem com o mesmo receptor farmacológico. 
• Farmacocinético: Um fármaco interfere em parâmetros farmacocinéticos do outro 
• Químico: Fármacos interagem quimicamente entre si, levando à inativação das substâncias 
• Fisiológico: Dois fármacos tem efeitos fisiológicos opostos e seus efeitos terapêuticos se 
anulam. E eles não necessáriamente irão agir sobre o mesmo receptor. 
Antagonista farmacocinético 
Antagonista modifica a concentração do fármaco ativo no local de ação. Ou seja, vai modificar a 
absorção, distribuição, metabolismo/biotransformação e eliminação/excreção. 
Um exemplo é a carbamazepina + amoxilina: A carbamazepina é um fármaco indutor enzimático, ou 
seja, ele vai aumentar os níveis da enzima que degrada a amoxicilina, modificando seu metabolismo 
fazendo com que seja degradada mais rápido, reduzindo o efeito dela. 
Antagonista químico 
Também chamado de neutralização, este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no 
tratamento das intoxicações. 
Um exemplo é o dimercaprol: Ele é um fármaco utilizado para intoxicações por mercúrio, pois ele 
consegue aprisionar o metal pesado e assim tratar a intoxicação. 
Antagonista fisiológico 
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Os fármacos produzem efeitos biológicos opostos ao atuarem em diferentes receptores. 
Um exemplo é a adrenalina e acetilcolina: A adrenalina no sistema cardiovascular tem o papel de 
aumentar a pressão arterial, enquanto a acetilcolina tem o papel de diminuir a pressão arterial. Os 
dois fármacos estão agindo em receptores diferentes, mas como possuem efeitos opostos um anula 
o efeito do outro. 
 
Agonista inverso 
Os agonistas inversos podem ser considerados fármacos com eficácia negativa. Ele irá se ligar em 
receptores que estão constitutivamente ativos, isso quer dizer que estes receptores estão ativos 
mesmo na ausência de ligantes. Ou seja, existem alguns receptores que mesmo sem uma taxa basal 
de atividade ele continua ativando sua via de transdução. 
Ativação constitutiva: Ativação de receptores mesmo na ausência de ligantes. 
Ele possui a capacidade de se ligar ao receptor e diminuir a atividade basal. O Proponolol é um 
exemplo. 
 
Janela terapêutica 
É uma faixa de doses ou concentrações de um fármaco que produz resposta terapêutica, sem efeitos 
adversos inaceitáveis (toxicidade). 
Faixa terapêutica: Quando a quantidade do fármaco estiver dentro dessa faixa, significa que ele está 
sendo tratado. 
Faixa subterapêutica: Se a quantidade for abaixo da faixa terapêutica, significa que o paciente está 
em subterapia. 
Faixa tóxica: Se a quantidade estiver acima da faixa terapêutica, significa que está na faixa tóxica e o 
paciente pode sofrer algum efeito tóxico. 
Índice terapêutico 
Razão entre a dose tóxica (DL50) e a dose efetiva (DE50). Quanto maior o índice terapêutico, maior a 
janela terapêutica do fármaco. 
A curva tóxica do fármaco é gerada com experimentos com animais de experimentação. A partir 
dela, é possivel achar a DL50. 
 DL50 = Dose do fármaco que foi capaz de matar 50% dos animais de experimentação. 
O índice terapêutico é o cálculo que leva em consideração a DL50 e a DE50. Que no caso é a DL50 
dividida pela DE50 que nos dará o resultado. E quanto maior o índice terapêutico mais seguro o 
fármaco é. 
 
Dessensibilização e tolerância 
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Dessensibilização (taquifilaxia): um fármaco diminui seu efeito gradualmente quando administrado 
de maneira contínua ou repetida. Se esse fenômeno ocorre por um tempo maior acaba induzindo 
uma tolerância no corpo. 
Os mecanismos mais conhecidos são: 
- Translocação de receptores: É o mecanismo mais clássico. Há um receptor metabotrópico e 
quando um fármaco se liga nele ele ativa a proteína G. Dentro da célula a uma proteína 
chamada GRK que é uma quinase de receptor acoplado a proteína G. Quando esse receptor 
fica ativo por muito tempo, essa GRK fosforila ele e induz a internalização desse receptor em 
veisiculas. Depois que esse receptor está em vesiculas dentro da célula ele pode voltar para 
ser inserido na membrana novamente ou ele pode seguir uma via de degradação. Dessa 
maneira a célula consegue regular a quantidade de receptores que tem na sua membrana. 
- Depleção de mediadores 
- Aumento da degradação metabólica do fármaco 
- Adaptação fisiológica 
Taquifilaxia, do grego: proteção rápida. 
Este mecanismo de dessensibilização é uma forma que o corpo encontra de se proteger ao estimulo 
continuo da presença de um fármaco.