Biologia molecular do câncer

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Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
➛ Produzidas pela combinação de transtornos 
genéticos que predispõem a uma determinada 
suscetibilidade aos agentes ambientais 
➛ Doenças que são causadas por diversos fatores 
➛ Doenças crônicas multifatoriais mais frequentes: 
 ✓ Diabetes ✓ Hipertensão 
 ✓ Dislipidemias ✓ Câncer 
 ✓ Alzheimer ✓ Obesidade 
 
➛ Multiplicação celular ocorre constantemente 
➛ Indispensável para repor células que morrem 
➛ Proliferação e diferenciação recebem influência de 
agentes internos e externos as células (fatores de 
crescimento locais e endócrinos) 
 
➛ Lesão constituída por proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma 
➛ Ocorre em consequência de alterações em genes e 
proteínas que regulam a multiplicação das células 
➛ Neoplasia benigna -> há o crescimento 
descontrolado anormal, formando uma massa tumoral, 
porém esse crescimento é localizado e as células 
permanecem unidas e envolvidas por uma membrana 
➛ Neoplasia maligna -> há o crescimento 
descontrolado anormal, formando uma massa tumoral e 
esse crescimento não ocorre somente em um lugar, as 
células se soltam uma das outras e não há o envoltório 
da membrana – chegam a corrente sanguínea, migram 
para outro local e fixam-se em um local diferente 
 
 
➛ Fatores: 
 ✓ Ambiental ✓ Genético 
 ✓ Geográfico ✓ Cultural 
➛ Etiologia do câncer: 
 ✓ Fatores externos (90% dos casos) – agentes 
carcinogênicos 
 - Carcinógenos químicos 
 - Carcinógenos por radiação 
 - Vírus oncogênicos de RNA e DNA 
 - Bactéria H. pylori – inflamação crônica (ulceras 
pépticas) – carcinomas gástricos ou linfomas gástricos 
 ✓ Fatores genéticos (10% dos casos) – ex: 40% dos 
retinoblastomas são herdados 
 
➛ Certos agentes químicos e físicos podem facilitar o 
surgimento de tumores 
➛ Individuo deve ser geneticamente suscetível 
➛ Cada fator ambiental tem uma chance determinada 
de causar o desenvolvimento de um tumor em uma 
determinada condição genética 
➛ Originam-se de células normais que sofreram 
mutação gênica ou alterações epigenéticas 
 ✓ Genes alvo de mutações no câncer: 
 - Estimulam multiplicação celular (controle +) 
 - Inibem proliferação celular (controle -) 
 - Regulam apoptose (controle -) 
 - Regulam reparo do DNA (controle -) 
 - Regulam metilação e acetilação de DNA 
 
 
 Quando mutados: 
 ✓ Maior sobrevivência celular 
 ✓ Redução apoptose 
 ✓ Crescimento autônomo 
 
 
 
 
 Controle (+) -> proto-oncogene 
 Controle (-) -> supressores de tumor 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
 
➛ São genes cujos produtos proteicos controlam o 
crescimento, proliferação e a diferenciação celular 
➛ Quando sofrem mutações, são chamados de 
oncogenes -> mutação de ganho de função gênica ou 
proteica 
➛ Ocorre o ganho de força -> câncer 
 
 
➛ É um gene mutante cuja função ou expressão 
alterada resulta em estimulação anormal da divisão e 
proliferação celular 
➛ Os oncogenes tem um efeito dominante a nível 
celular – basta que um único alelo dos dois sofra 
alteração para que a célula perca o controle 
➛ Controle positivo da proliferação celular – ativação 
➛ Quando ativado ou hiperexpresso, um único alelo 
mutante é suficiente para iniciar a mudança do fenótipo 
de uma célula, de normal para maligno – os oncogenes 
tem um efeito dominante a nível celular 
➛ Proteínas oncogênicas: 
 ✓ Fatores de crescimento 
 ✓ Receptores de fatores de crescimento 
 ✓ EGFR – receptor do fator de crescimento 
epidérmico 
 ✓ Fatores de transcrição 
 ➛ Atuação dos oncogenes: 
 - Receptores de fatores de crescimento -> ativados 
sem a presença de mitógenos ou fatores de 
crescimento 
 
 
 
➛ Inibidores de EGFR: 
 ✓ Erlotinibe e 
Gefitinibe 
 - EGFR – 
importante alvo para 
tratamento de 
tumores, levando ao 
desenvolvimento de 
inibidores do domínio 
quinase desse receptor, como os inibidores da 
tirosinoquinase (TK1), erlontinibe e do gefitinibe, que 
previnem a ativação dessas vias de sinalização 
 
 
➛ Genes normais envolvidos com o controle negativo 
da proliferação celular, principalmente nos pontos de 
checagem do ciclo celular 
➛ Controle negativo da proliferação celular – 
inativação 
➛ Bloqueiam o desenvolvimento do tumor regulando a 
transição das células nos pontos de checagem no ciclo 
celular ou promovendo a morte celular programada 
➛ Esses genes estão envolvidos no reparo de DNA e 
na manutenção da integridade do genoma 
➛ Os dois alelos de um gene supressor tumoral 
devem estar mutados para o desenvolvimento de um 
câncer – os alelos mutantes são recessivos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➛ Proteínas inibitórias do ciclo celular: 
➛ Ponto de checagem -> presença de freios 
moleculares capazes de impedir o prosseguimento do 
ciclo 
 ✓ p53 – proteína 53 
 ✓ p21 – proteína 21 
 ✓ pRb – proteína do retinoblastoma 
✓ Proteínas responsáveis pela detecção e reparo das 
mutações 
✓ Proteínas envolvidas na disjunção normal dos 
cromossomos durante a mitose 
✓ Componentes da maquinaria da morte celular 
programada 
 
➛ Biomarcador de câncer de pulmão: 
 ✓ O EGFR – receptor de fator de crescimento 
epidérmico – é uma proteína transmembrana com 
atividade quinase citoplasmática que exerce 
transdução de sinalização do fator de crescimento do 
meio extracelular para a célula 
 ✓ Uma via associada com crescimento e sobrevida 
celular, sendo expresso em mais de 60% dos casos 
de carcinoma de pulmão de não pequenas células 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➛ Papel da p53 e p21 como supressores de tumor: 
 ✓ DNA danificado por raios-X, por exemplo, leva a 
tivação de p53, que estimula a transcrição de vários 
genes, incluindo p21 
 ✓ A proteína p21 continua o ciclo celular ou leva a 
célula para a apoptose – se não houver correção da 
lesão a p21 ativa BAX que leva a apoptose 
➛ BRCA 1 e BRCA2 
 
 
 
➛ O processo de formação do câncer em geral se da 
lentamente, podendo levar vários anos para que uma 
célula cancerosa prolifere e dê origem a um tumor 
visível 
➛ Esse processo passa por vários estágios antes de 
chegar ao tumor: 
 ✓ Estágio de iniciação – mudança/mutação do DNA 
 ✓ Estágio de promoção – logo após a mutação onde 
começa a ocorrer a ativação de um oncogene e 
inativação de um supressor 
 ✓ Estágio de progreesão – poder mitotico 
descontrolado 
 
 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
➛ Etapas no processo da carcinogênese: 
 ✓ Auto-suficiência em fatores de crescimento 
 ✓ Insensibilidade aos inibidores de crescimento 
 ✓ Evasão à apoptose 
 ✓ Imortalidade 
 ✓ Angiogênese sustentada 
 ✓ Capacidade de invasão 
1) Auto-suficiência em fatores de crescimento: 
 ✓ Ação dos oncogenes (RAS) 
 ✓ Produção dos próprios fatores de crescimento 
(ação autócrina) 
 ✓ Ativação dos receptores de fatores de 
crescimento sem ligação desses fatores (mutação ou 
aumento da expressão)✓ Descontrole da sinalização após ativação dos 
receptores de crescimento (também por mutação ou 
aumento de expressão) 
2) Insensibilidade aos inibidores de crescimento: 
 ✓ Ação dos supressores de tumor 
 ✓ Inativação de genes supressores de tumor, 
ocasionadas por alguma mutação 
 ✓ Como estão mutadas, não podem barrar o ciclo 
celular em caso de mutação no DNA, ou encaminhar a 
célula para a apoptose 
3) Evasão à apoptose: 
 ✓ Mais comum: inativação do gene supressor de 
tumor p53 (50% dos tumores sólidos) este gene 
deflagra apoptose quando não é possível o reparo no 
DNA 
 ✓ Superexpressão de oncogenes também pode 
contribuir para a diminuição da apoptose 
4) Imortalidade 
 ✓ As células cancerígenas se multiplicam 
constantemente 
 ✓ Como não há apoptose não há morte celular 
5) Angiogenese 
 ✓ Fator de crescimento endotelial vascular – VEGF 
 ✓ Todos os tumores exigem um suprimento 
sanguíneo para atingir um volume significativo 
 ✓ Fatores pró-angiogênicos como VEGF, são 
secretados por tumores, induzindo proliferação das 
células endoteliais e crescimento de novos vasos 
sanguíneos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Angiogênese e metástase: 
 ✓ A produção de novos vasos favorece a migração 
das células tumorais na corrente sanguínea de maneira 
direita, e alojamento em outras células e tecidos 
 ✓ Tumores malignos tem a capacidade de formar 
tumores secundários, através do deslocamento de 
células cancerígenas de um local para o outro, no 
processo conhecido como metástase