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β-lactâmicos
Primeiro, Gram!
- Gram positivo: azul
- Gram negativo: rosa
∙ Bactérias Gram-Negativa: Parede celular de
peptidoglicano menos espessa no meio, uma
bicamada lipídica externa e uma interna. O
espaço entre as membranas externa e interna é
chamado de Espaço Periplasmático.
∙ Bactérias Gram-Positiva: Parede celular de
peptidoglicano mais espessa e uma única
bicamada lipídica interna.
Testar em pacientes humanos
→ Verdade ou mentira?
∙ O segundo paciente a receber uma dose
purificada de penicilina foi um policial na
enfermaria de Radcliff que tinha severa infecção
estreptocócica e estafilocócica. Repetidas
injeções intravenosas de penicilina durante 5 dias
tiveram um excelente efeito na sua recuperação.
Devido aos estoques muito baixos de penicilina,
a urina do paciente tinha de ser coletada e
reciclada para ré extração de mais penicilina para
injeções posteriores. Eventualmente, a perda de
penicilina forçou a interrupção do tratamento e o
paciente teve uma recaída e morreu pouco tempo
depois.
Teste em humanos e estrutura
química
∙ O time de Oxford reconheceu o potencial para o
tratamento de soldados e civis feridos durante a
guerra.
∙ Em 1941, Floray e Heatley vão para os Estados
Unidos em busca de financiamento e melhoraram
o processo de produção e purificação.
∙ Eventualmente, diversas companhias
farmacêuticas trabalharam na produção e
realização de ensaios clínicos da penicilina em
território americano.
∙ O primeiro ensaio clínico em sítio de guerra foi
conduzido por Floray em um hospital militar no
norte da África em 1942, onde se mostrou eficaz
em ferimentos infeccionados ou não.
Penicilinas
∙ A absorção por administração oral é
inadequada. É disponível em formulações
injetáveis (via intramuscular – dor no bumbum).
Mais utilizada. → Benzetacil
∙ Boa absorção por administração oral.
Atualmente quase nenhuma cepa é sensível a
esse tipo de penicilina devido ao seu mau uso. →
Meracilina
Ambas exibem boa atividade contra os
microorganismos Gram-positivos
(especificamente, Streptococcus, não
sendo aconselhado para outros), cocos
Gram-negativos e anaeróbios e não
produtores de β-lactamase (p. ex.
Listeria). → muito usado em casos de
faringite por Pyogens.
Apresentam pouca atividade contra
bacilos Gram-negativos.
∙ Depois da injeção intramuscular, as
concentrações plasmáticas máximas de
Penicilina G são alcançadas em 15 a 30 minutos,
mas os valores declinam rapidamente, pois a
meia vida é de 30 minutos (penicilina G
cristalina). Pode ser utilizada por via endovenosa
(E.V.)
→ Rápida depuração, pois tem uma excreção
inalterada na urina de 90%.
→ Pode ser utilizado por meio de infusão
(gotejamento), pois a concentração permaneceria
alta no plasma do paciente enquanto o soro
estiver sendo administrado. No entanto, não
é uma técnica tão aceitável.
∙ PORTANTO, formas de prolongar a
permanência desse antibacteriano no corpo:
♦ Probenicida, que inibe a secreção tubular,
usada concomitantemente, em que a associação
permite um aumento no tempo de meia vida da
penicilina por inibir sua excreção. → Não é
comum no Brasil.
♦ Preparações de depósito de penicilina (sal de
baixa solubilidade em água). A penicilina G
benzatina (Benzetacil®) é absorvida muito
lentamente (pico plasmático 12-24 h) dos
depósitos intramusculares e produz a duração
mais longa (1-4 semanas). Não deve ser
administrada pela via E.V. devido ao risco de
tromboembolismo (suspenção).
→ É aplicada por via intramuscular, se
dissolvendo lentamente pela corrente sanguínea
(que vai “roubando o sal” e jogando no sangue)
→ Sistema de liberação prolongado (dias).
Penicilinas (antiestafilocócicas)
● Mostram-se resistentes às β-lactamases
(penicilinases) estafilocócicas.
É menos ativa contra cocos
Gram-positivos quando comparada às
demais penicilinas: não são ativas contra
Enterococcus sp e bactérias anaeróbias.
Indicadas para cepas de Staphylococcus
aureus e Staphylococcus epidermidis não
resistentes. → Via endovenosa: usado em
ambiente hospitalar.
Penicilinas (de espectro ampliado)
● Aminopenicilinas: São bem absorvidas após
uso pela via oral. Amoxicilina é absorvida mais
rápida e completamente que o protótipo da
classe, a ampicilina.
● Conservam o espectro da penicilina
(Gram-positivos) e ainda apresentam atividade
contra microorganismos Gram-negativos
(Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella,
Shigella).
- Entretanto, da mesma forma que a penicilina,
são sensíveis à
β-lactamase.
● Penicilinas antipseudomonas
(ureidopenicilinas)
● A piperacilina amplia o espectro da ampicilina
de forma a incluir a maioria das cepas de
Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae e
Enterococcus faecalis.
● Não é administrada por via oral, sendo a
administração
feita por via endovenosa. → Usada em ambiente
hospitalar, quando há maior gravidade de
infecção.
● “O mais amplo espectro antibacteriano dentre
todas as penicilinas”.
Penicilinas – mecanismos de ação
● Todos os antibióticos β-lactâmicos, incluindo
penicilinas, inibem o crescimento bacteriano ao
inibir a síntese da parede celular bacteriana.
● Uma enzima que participa do processo de
síntese do peptideoglicano é o alvo da ligação
das penicilinas, logo o nome proteína de ligação
da penicilina (PBP). (transpeptidase) → ela faz a
inserção de elementos que compõem a parede
celular, participa da síntese.
● Uma vez ligada à PBP, a reação enzimática fica
inibida, interrompendo a síntese de
peptideoglicano, levando à MORTE da célula.
Resistência à β-lactâmicos
● Pode acontecer por várias vias, em que a
bactéria adquire capacidade
de se livrar da ligação com o
antibiótico.
1) Inativação do antibiótico
pela β-lactamase
- É a forma mais frequente
de resistência.
- A β-lactamase é uma enzima produzida pela
bactéria que quebra o anel β-lactâmico do
antibiótico → inativando-o.
2) Modificação das PBP-alvo
- Acontece por uma mutação em que a bactéria
perde a afinidade com o antibiótico.
3) Penetração reduzida do fármaco até as
PBP-alvo
- Exclusivamente em bactérias Gram-negativas,
nas quais o antibiótico depende de porinas para
encontrar o alvo.
- Caso haja um número reduzido de porinas,
menos fármaco é capaz de se aderir ao PBP e
exercer sua função.
4) Efluxo do antibiótico
- A bactéria projeta o fármaco para fora.
- Pouco comum. → tetraciclina
Uso Clinico
→ Penicilinas
● Infecções estreptocócicas. Faringite
estreptocócica, doença mais comum provocada
por Streptococcus pyogens.
● Penicilina G é eficaz no tratamento da Sífilis
nas suas formas primária, secundária e latente
com menos de um ano de duração.
● Erisipela, condição inflamatória que atinge a
derme e tecido celular subcutâneo da pele, com
grande envolvimento dos vasos linfáticos. A
principal bactéria envolvida é o Estreptococo
beta-hemolítico do grupo A, porém, outras
bactérias também podem estar envolvidas.
→ Oxacilina
● Antibacteriano resistente a penicilinase
estafilocócica, portanto seu apropriado deve ser
restrito ao tratamento de infecções causadas por
estafilococos produtores dessa enzima
(praticamente todos).
- Tratamento DEFINITIVO (espectro registrado)
Penicilinas de amplo espectro (amoxicilina e
ampicilina)
● Infecções das vias aéreas superiores: são
ativas contra S. pyogens e contra muitas cepas
de Streptococcus pneumoniae e Haemophilus
influenzae (reparem que este último é
Gram-negativo), todos importantes patógenos
das vias aéreas superiores.
● Eficazes no tratamento da sinusite, da otite
média, das exacerbações agudas da bronquite
crônica e da epiglotite causadas por cepas
sensíveis desses microorganismos citados
acima.
Penicilinas de amplo espectro (piperacilina)
● Importante para o tratamento de pacientes
portadores de infecções graves causadas por
bactérias Gram-negativas.
● Consequentemente, é utilizada principalmente
no tratamento de bacteremias, pneumonias,
infecções depois de queimaduras e infecções do
trato urinário por microrganismos resistentes a
penicilina e ampicilina - geralmente causadas por
P. aeruginosa, algumas cepas de Proteus e
espécies de Enterobacter.Reações adversas
● As reações de hipersensibilidade são os efeitos
adversos mais comuns observados com as
penicilinas e estes antibióticos estão entre os
fármacos que mais causam alergia (depois dos
anti-inflamatórios).
● As manifestações de alergia incluem erupção
maculopapulosa, erupção urticariforme, febre,
broncoespasmo, dermatite esfoliativa, Síndrome
de Stevens-Johnson e anafilaxia.
● A hipersensibilidade às penicilinas geralmente
também inclui outros antibióticos beta-lactâmicos
(cefalosporinas e cabapenêmicos).
● A avaliação da história do paciente é a forma
mais prática de evitar o uso de penicilina nos
pacientes com riscos mais altos de desenvolver
reações adversas.
● Pode ser realizada uma dessensibilização aos
pacientes alérgicos a penicilina que precisem ser
tratados com estes fármacos. → Dá-se
concentrações pequenas do fármaco e
gradativamente vai aumentando, para driblar o
sistema imune do paciente. Essa estratégia só
pode ser usada se a reação alérgica prévia tiver
sido branda.
Inibidores da β-lactamase
● Assemelham-se às moléculas β-lactâmicas,
mas exibem pouca atividade antibacteriana (não
é capaz de matar a bactéria)
● Tratam-se de potentes inibidores de muitas
β-lactamases bacterianas – impedindo a
resistencia (enzimas que quebram o anel
β-lactâmico dos antibióticos e conferem
resistência à bactéria.
● Estão disponíveis apenas em combinações
fixas com penicilinas específicas.
● A associação só amplia o espectro da penicilina
se a inatividade desta for devido à destruição
pela β-lactamase.
● As indicações consistem em terapias empíricas
para infecções causadas
por uma ampla
variedade de patógenos
potenciais, bem como
infecções aeróbias e
anaeróbias mistas. Com
poucas exceções, as
doses são as mesmas
usadas com cada
fármaco sozinho.
AMOXICILINA + CLAVULANATO CLAVULIN
AMOXICILINA + SUBACTAM
AMPICILINA + SUBACTAM
PIPERACILINA + TAZOBACTAM TAZOCIN
β-lactâmicos: cefalosporinas e
carbapenêmicos
Cefalosporinas
● Assemelham-se às penicilinas, porém são
muito mais estáveis em relação a muitas
β-lactamases bacterianas, o que lhes confere um
espectro de atividade mais amplo.
Mais resistentes às β-lactamases.
20 a 30 cefalosporinas.
Cefalosporinas – Mecanismo de ação
● Inibem a síntese da parede celular de maneira
semelhante às penicilinas.
4 gerações: cada geração apresenta uma
característica para melhorar o espectro da
anterior.
Cefalosporinas de primeira geração
● Eficazes contra cocos Gram-positivos, como
estreptococos e estafilococos (exceção dos
enterococos, S. aureus resistente à oxacilina e S.
epidermidis).
● Somente algumas Gram-negativas (E. coli, K.
penumoniae e Proteus mirabilis) são sensíveis.
(OBS.: Nos últimos anos essas espécies vêm se
tornando resistentes). Não exibem atividade
contra Pseudomonas aeruginosa e Haemophilus
influenza.
● Baixa eficácia contra anaeróbios, apenas
contra os da cavidade oral (Porphyromonas
gingivalis, Treponema denticola, etc.), com
exceção do Bacteroides fragilis.
Os fármacos orais podem ser usados em
infecções do trato urinário, infecções de pele e
tecidos moles (p. ex. abscessos).
*CEFRADINA
Penetra bem na
maioria dos tecidos
e pode ser fármaco
de escolha na
profilaxia cirúrgica.
MAIS SIMPLES.
- Clínica branda.
∙ Infecções simples, menos exigentes.
∙ Na profilaxia cirúrgica: sem complexidade e sem
risco ao paciente.
Cefalosporinas de segunda geração
● Mostram-se ativas contra os microorganismos
inibidos pelos fármacos de primeira geração,
contudo aumentaram sua cobertura contra
Gram-negativos, especialmentecontra
Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis.
● Apesar desse aumento de cobertura,
continuam ineficazes contra enterococos
(Gram-positivas) e P. aeruginosa
(Gram-negativa).
Sinusite, otite
média e infecções das vias
aéreas superiores e inferiores.
jnvjCefalosporinas de terceira
geraçãodnij
● Em comparação aos fármacos da segunda
geração, esses fármacos proporcionam maior
cobertura contra microorganismos
Gram-negativos, além de uma melhor
capacidade para atravessar a barreira
hematencefálica. Perderam um pouco do efeito
contra Gram-positivas, mas continuam afetando
esses microorganismos.
● Em geral, apresentam boa atividade contra
Enterobacteriaceae – toda a família: (Escherichia
coli, Klebisiella sp., Haemophilus influenzae,
Neisseria sp., Shigella sp., Moraxella sp.).
● Muito cuidado ao utilizar em infecções com
Citrobacter sp., Serratia sp. e Providencia sp.,
pois são extremamente propensas a se tornar
resistentes a cefalosporinas de terceira geração
pela produção de uma cefalosporinase.
- Merece destaque pela excelente ação contra
Pseudomonas aeruginosa. Pneumonias e
meningites por produtores de penicilinases.
Meningite, pneumonias, gonorreia (incluindo
aquelas por microorganismos resistentes à
penicilina - produtores de penicilinases).
Possibilidade de tratamento da sífilis. – usos
pontuais em domicílios.
● OBS.: Ambos são empregados
preferencialmente em infecções por germes
hospitalares. – Ambientes hospitalares.
Cefalosporinas de quarta geração
● As cefalosporinas de quarta geração possuem
espectro ampliado de atividade em comparação
aos de terceira e têm maior estabilidade à
hidrólise por β-lactamases.
● São particularmente úteis para o tratamento
empírico de infecções graves dos pacientes
hospitalizados quando os agentes etiológicos
consiste em microrganismos Gram-positivos,
Enterobacteriaceae e Pseudomonas sp.
Pneumonias, infecções urinárias e
septicemias.
↓Enterococos.
Carbapenêmicos
● São estruturalmente
relacionados com os
β-lactâmicos, mas possuem
um espectro de atividade
mais amplo que a maioria
das penicilinas e
cefalosporinas.
● O imipenem, primeiro da
classe, sofre degradação por
desidropeptidases nos
túbulos renais, sendo
necessário associá-lo
à cilastatina (inibidor
dessa degradação enzimática).
→ Farmacocinética (maior tempo de vida)
● Meropenem não sofre degradação pelas
desidropeptidases renais.
Carbapenêmicos - Espectro de
atividade
● Resistentes à maioria das β-lactamases, exceto
aquelas direcionadas especialmente para suas
estruturas (carbapenemases).
● Penetram muito bem nos tecidos, inclusive no
líquido cerebrospinal (SNC).
Gram-positivos (estrepto-, estafilo- e
enterococos) Com exceção dos S. aureus
resistentes à meticilina (oxacilina) e E.
faecium
Gram-negativos (inclusive P. aeruginosa)
Excelente contra anaeróbios. (Não é
primeira escolha)
KPC
∙ Indicações:
- Ampla variedade de infecções (trato urinário,
vias respiratórias, intra-abdominais,
ginecológicas, pele e tecidos moles, etc)
*anaeróbias
- Tratamento empírico de pacientes
hospitalizados tratados previamente com
múltiplos antibióticos (especialmente se foram
β-lactâmicos - penicilina e cefalosporina - devido
ao risco aumentado de resistência a esses
agentes).
∙ Reações adversas:
- Náuseas e vômitos (<20%); convulsões
(<1,5%).
*MEROPENEM – 3x menos chances de
convulsão.