Imunologia - Imunidade Inata e Sistema Complemento

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imunologia 2 
 
Objetivos 
• Compreender os mecanismos envolvidos na Resposta Inflamatória. 
• Descrever as proteínas solúveis da Resposta Imune Inata. 
• Identificar as células da imunidade inata e descrever as suas características. 
• Compreender os padrões de reconhecimento do Sistema Imune Inato (Receptores de 
Antígenos). 
• Analisar a resposta mediada pelas células Natural Killer (NK). 
• Conhecer as células apresentadoras de antígenos (APCs). 
 
Imunidade inata 
• O sistema imunológico inato desempenha suas funções com um restrito conjunto de reações 
• Os dois principais tipos de reações do sistema inato são a inflamação e a defesa antiviral 
• Inflamação ⇾ acúmulo e ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas em locais de infecção ⇾ 
matar microrganismos extracelulares e eliminar tecidos danificados 
• Antiviral ⇾ mediada principalmente por células NK (matam células infectadas por vírus) e citocinas 
interferons tipo I (bloqueiam a replicação viral) 
• O sistema inato normalmente responde da mesma maneira em encontros subsequentes com um 
patógeno ⇾ não se lembra de encontros com o patógeno ⇾ redefine a linha basal após cada 
encontro 
• Reconhece estruturas comuns a diversos microrganismos, mas que são diferentes das células do 
hospedeiro 
• Seus mecanismos reconhecem limitadas moléculas microbianas 
• As moléculas microbianas que estimulam a imunidade inata são muitas vezes chamadas de padrões 
moleculares associados ao patógeno (PAMP) 
• Os receptores da imunidade inata que reconhecem essas estruturas compartilhadas são os 
receptores de reconhecimento de padrões 
• Evolução ⇾ reconhecer estruturas essenciais para a sobrevivência e infectividade dos 
microrganismos ⇾ um patógeno não pode escapar da imunidade inata simplesmente pela mutação 
ou por não expressar alvos de reconhecimento 
• Também reconhece moléculas liberadas por células danificadas/necróticas ⇾ padrões moleculares 
associados ao dano (DAMP) ⇾ iniciar o reparo tecidual 
• O sistema inato não reage contra o hospedeiro ⇾ especificidade inerente da imunidade inata para 
estruturas microbianas 
 
Células da imunidade inata 
 
FAGÓCITOS 
• Dois tipos de fagócitos circulantes ⇾ neutrófilos e monócitos 
• São recrutados para locais de infecção, onde reconhecem e ingerem os microrganismos 
• Os neutrófilos são os leucócitos mais abundantes no sangue 
• Sua produção na MO cresce rapidamente em resposta às infecções ⇾ estimulada pelas citocinas 
conhecidas como fatores estimulantes de colônias (CSF) 
• São o primeiro tipo celular a responder à maioria das infecções, particularmente as bacterianas e as 
fúngicas ⇾ células dominantes da inflamação aguda 
 
• Ingerem microrganismos na circulação e entram rapidamente nos tecidos extravasculares nos locais 
de infecção 
• Vivem por apenas algumas horas nos tecidos 
• Os monócitos são menos abundantes, mas também ingerem microrganismos no sangue e nos tecidos 
• Os que entram nos tecidos extravasculares se diferenciam em macrófagos (sobrevivem mais que os 
neutrófilos nos tecidos) 
• Representam estágios do sistema fagocitário mononuclear 
• Os macrófagos ⇾ produzem citocinas que iniciam e regulam a inflamação, ingerem e destroem 
microrganismos, limpam tecidos mortos e iniciam o processo de reparação tecidual 
• As funções fagocíticas dos macrófagos são mediadas pelos receptores de superfície da célula 
• Ativação clássica de macrófagos ⇾ induzida por sinais imunológicos inatos (TLR) e pela citocina IFN-g 
⇾ esses macrófagos (M1) estão envolvidos na destruição de micróbios e na ativação da inflamação 
• Ativação alternativa de macrófagos ⇾ induzida pelas citocinas IL-4 e IL-13 ⇾ esses macrófagos (M2) 
são mais importantes para reparação tecidual e controle da inflamação 
 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• Produzem numerosas citocinas para ⇾ iniciar a inflamação e estimular respostas imunes adquiridas 
• Detectam microrganismos e interagem com linfócitos T 
 
MASTÓCITOS 
• São células derivadas da medula óssea com grânulos citoplasmáticos abundantes, presentes na pele 
e nas mucosas 
• Podem ser ativados por produtos microbianos que se ligam aos TLR ou por um mecanismo 
dependente de um anticorpo especial 
• Grânulos ⇾ contém aminas vasoativas (vasodilatação e aumento da permeabilidade dos capilares) 
e enzimas proteolíticas (matar bactérias ou toxinas microbianas inativas) 
• Sintetizam e secretam mediadores lipídicos e citocinas ⇾ estimulam a inflamação 
• Oferecem defesa contra helmintos e são responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas 
 
CÉLULAS NATURAL KILLER 
• Classe de linfócitos que reconhecem células infectadas e estressadas e respondem destruindo essas 
células e produzindo uma citocina que ativa macrófagos (IFN-g) 
• Contêm uma grande quantidade de grânulos 
• Não expressam receptores de imunoglobulinas ou de células T 
• As proteínas dos grânulos entram nas células infectadas e ativam enzimas de induzem a apoptose 
• Funcionam para eliminar reservatórios celulares de infecções e erradicar as infecções causadas pelos 
microrganismos intracelulares obrigatórios, como os vírus 
• O IFN-g ativa macrófagos para se tornarem mais efetivos na morte de microrganismos fagocitados 
• Citocinas ativadoras de NK ⇾ IL-15, IFN tipo I e IL-12 
• Receptores de ativação na NK reconhecem moléculas de superfície de células infectadas com vírus e 
bactérias intercelulares, bem como células estressadas pelo dano ao DNA e transformação maligna 
• Assim, elas eliminam as células infectadas, irreparavelmente lesionadas e tumorais 
• Receptor NKG2D ⇾ reconhece moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) ⇾ 
expresso em vários tipos de estresses celulares 
• Receptor CD16 ⇾ específico para IgG ligados a células ⇾ morte às células cobertas com anticorpos 
⇾ fenômeno: citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), mediada principalmente por NK 
• ITAM (motivos de ativação de imunorreceptores via tirosina) ⇾ subunidades dos receptores de 
ativação que, quando fosforilados, desencadeiam uma cascata de ativação de enzimas que resulta 
na exocitose de grânulos citotóxicos e na produção de IFN-g 
• Receptores inibidores de NK ⇾ são específicos para moléculas de MHC classe I (expressas em células 
saudáveis) ⇾ protege células saudáveis da destruição por células NK 
 
 
Sistema complemento 
• É uma coleção de proteínas presentes na circulação ligadas à membrana que são importantes na 
defesa contra os microrganismos 
• Ativação do complemento ⇾ cascatas proteolíticas que se iniciam com a modificação do zimogênio 
em uma protease ativa 
• Os produtos de cada etapa da cascata exercem as funções efetoras do sistema complemento 
• Primeira etapa ⇾ reconhecimento de moléculas de superfície microbianas 
 
VIA CLÁSSICA 
• Usa uma proteína plasmática (C1q) para detectar anticorpos ligados à 
superfície de um microrganismo ou outra estrutura 
• Necessita da formação de imunoglobulinas contra o patógeno ⇾ IgM 
(melhor), IgG1 ou IgG3 
• C1q se liga à porção Fc dos anticorpos ⇾ ativa as serinas C1r e C1s ⇾ inicia 
a cascata proteolítica 
• Para a formação de C1qrs há necessidade da presença de cálcio e 
magnésio 
• Um dos principais mecanismos efetores do ramo humoral das respostas 
imunes adaptativas 
 
 
VIA ALTERNATIVA 
• É deflagrada quando a proteína complemento C3 reconhece diretamente certas estruturas 
presentes na superfície microbiana 
• Ativadores ⇾ LPS de bactérias, manose de bactérias e de vírus, céls infectadas por vírus, fungos, 
parasitas, ácaros, venenos de cobras 
• O C3 é inibido por moléculas reguladoras das células dos mamíferos ⇾ essa via distingue o normal 
do estranho, com base na presença/ausência de proteínas reguladoras 
 
 
 
VIA DA LECTINA 
• É deflagrada pela lectina ligante de manose (MBL) ⇾ reconhece resíduos de manose terminais em 
glicolipídeos e glicoproteínas microbianas 
• Após a união da lectina do hospedeiro com a manose do patógeno, ocorre a ativação da serina 
proteinase associada à manose (MASP)⇾ quando ativada, leva à clivagem de C4 seguida de C2, 
continuando de forma análoga à via clássica 
• A união de lectina e manose estimula a produção de IL-6 por hepatócitos 
 
 
 
• O reconhecimento de microrganismos por qualquer uma das 3 vias resulta no recrutamento e 
montagem sequencial de proteínas adicionais do complemento em complexos protease 
• Complexo C3 convertase ⇾ cliva a proteína central do sistema microbiano (C3), produzindo C3a e 
C3b 
• C3a (menor) estimula a inflamação ⇾ agente quimiotático para neutrófilos, indutor de desgranulação 
de mastócitos e aumenta a permeabilidade vascular 
• C3b (maior) se fixa à superfície microbiana ⇾ atua como opsonina para promover a fagocitose 
• C3b se liga a outras proteínas do complemento para formar C5 convertase ⇾ cliva C5, gerando C5a 
e C5b 
• C5a exerce os mesmos efeitos de C3a, porém é mais potente 
• C5b inicia a formação de um complexo com C6, C7, C8 e C9 ⇾ montada em MAC (complexo de 
ataque à membrana) ⇾ causa a lise das células microbianas 
 
Resposta inflamatória 
• Inflamação ⇾ reação tecidual que envia rapidamente mediadores da defesa aos locais onde são 
necessários 
• Leucócitos e proteínas plasmáticas são recrutados para os sítios de infecção e lesão 
• O primeiro leucócito a ser recrutado é o neutrófilo 
• Os monócitos, que se transformam em macrófagos, tornam-se cada vez mais proeminentes 
• Entre as proteínas ⇾ proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda 
• Alterações ⇾ fluxo sanguíneo aumentado para o tecido (pela vasodilatação), aumento da aderência 
de leucócitos ao endotélio de vênulas, aumento da permeabilidade a fluidos e proteínas plasmáticas 
• Essas alterações são induzidas por citocinas e moléculas mediadoras ⇾ produzidas em resposta à 
estimulação por PAMPs e DAMPs 
• Citocinas produzidas pelas células T são potentes indutores de inflamação 
 
FATOR DE NECROSE TUMORAL 
• TNF é um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos 
• É produzido principalmente por macrófagos e DCs 
• A produção de TNF por macrófagos é estimulada por PAMPs e DAMPs 
• Muitos produtos microbianos diferentes podem induzir a produção de TNF 
• Grandes quantidades são produzidas durante infecções por bactérias gram-negativas e gram-
positivas 
• O choque séptico é mediado em grande parte pelo TNF 
 
INTERLEUCINA-1 
• A principal fonte celular são os fagócitos mononucleares ativados 
 
• A principal forma biologicamente ativa secretada é a IL-1b 
• Produção requer dois sinais ⇾ um que ativa a produção de pró-IL-1b e outro que ativa o inflamossomo 
a clivar o precursor para gerar a proteína madura 
• A IL-1 medeia seus efeitos biológicos por meio de um receptor de membrana expresso em muitos 
tipos celulares (céls endoteliais, epiteliais e leucócitos) 
 
INTERLEUCINA-6 
• Possui efeitos locais e sistêmicos 
• Induz a síntese de reagentes de fase aguda pelo fígado, estimula a produção de neutrófilos na MO e 
promove a diferenciação de células T auxiliares produtoras de IL-17 
• Sintetizada por fagócitos mononucleares, DCs, céls endoteliais vasculares, fibroblastos e outras 
• Estímulo ⇾ PAMPs, IL-1 e TNF 
• É um dos principais contribuidores para a inflamação em várias doenças inflamatórias humanas 
(artrite reumatoide) 
 
Células apresentadoras de antígenos 
• As células apresentadoras de antígenos (APCs) são células especializadas encontradas nos tecidos 
que são porta de entrada de microrganismos, como os do sistema respiratório, gastrointestinal e a 
pele 
• Função ⇾ capturar esses antígenos, transportá-los para os tecidos linfoides periféricos e apresentá-
los aos linfócitos 
• As principais APCs são as células dendríticas 
• Elas se utilizam de receptores de membrana para ligar ao microrganismo, que quando capturados 
entram na célula por endocitose mediada por receptor ou por pinocitose 
• Quando os antígenos entram, estimulam reações da imunidade inata, ligando-se aos receptores tipo 
Toll, resultando na produção de citocinas inflamatórias que desencadeiam alterações fenotípicas, de 
migração e de função na célula dendrítica 
• A célula, quando ativada por esses processos, passa a expressar o receptor de quimiocina CCR7, na 
qual quimiocinas vão se ligar e direcionar a célula dendrítica que saíram do epitélio para migrar para 
os linfonodos através dos vasos linfáticos 
• No trajeto, as células dendríticas amadurecem, se tornando APCs capazes de estimular os linfócitos T 
• A importância delas na resposta imune é porque são consideradas uma ponte entre a imunidade 
inata e a adaptativa, por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a 
sensibilização de linfócitos T da resposta imune adaptativa