Metabolismo das lipoproteínas e DCV

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FISIOLOGIA MOLECULAR INTEGRADA
VICTORIA MOFFATI T71
Metabolismo de
Lipoproteínas e Doenças
Cardiovasculares
___
INTRODUÇÃO - visão geral sobre as lipoproteínas
Quando pensamos em lipoproteínas temos “lipídeos + proteínas”. Elas estão localizadas no
plasma, ou seja, no sangue, e o aumento dessas substâncias no plasma (metabolismo anormal)
indica a presença de placas ateroscleróticas que evoluem para doenças cardiovasculares (DCV).
As lipoproteínas são importantes pela função de transporte de lipídeos (colesterol e
triglicerídeos) hidrofóbicos em meio aquoso, o plasma, ou seja, são apolares e precisam de
transporte. Estão envolvidos o transporte de lipídeos do trato digestório até o tecido adiposo, do
fígado para outros tecidos, sendo, portanto, um transporte entre intestino, fígado e outros
tecidos ou para armazenamento em tecido adiposo e fonte de energia no tecido muscular.
As lipoproteínas são classificadas de várias formas, mas a mais utilizada é quanto à densidade, e
conteúdo de apolipoproteínas.
Composição das lipoproteínas
Obviamente, são proteínas e lipídeos, mas que tipo?
Proteínas - Apolipoproteínas (Apo)
● B - B48 e B100: embebidos em superfície, não se perdem
● C - CII: ligados fracamente, podem ser transferidos entre as lipoproteínas
● A - AI
● E - ligados fracamente, podem ser transferidos entre as lipoproteínas
Lipídeos
● Triglicerídeos
● Colesterol - pode estar livre ou ligado à ácido graxo, chamado éster de colesterol
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● Fosfolipídeos
Basicamente: proteínas + triglicerídeos, colesterol e fosfolipídeos, e o que muda de uma
lipoproteína para outra é o teor desses lipídeos e o tipo de proteína (Apo).
Tipos de lipoproteínas na circulação
● Quilomícron - QM - menor densidade
● VLDL - baixíssima densidade
● IDL - muito pouco, pois permanece por apenas 2h na circulação e logo se transforma em
LDL - média densidade
● LDL - baixa densidade
● HDL - maior densidade
Lembrar que: quanto maior a quantidade de lipídeo/triglicerídeos na estrutura, menor a
densidade (“bóia na água”).
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Quanto à dosagem de TG e Colesterol: contidos nas lipoproteínas, já que não estão livres
Digestão de lipídeos
A partir da dieta, obtém-se triglicerídeos, fosfolipídeos e éster de colesterol como principais
lipídeos. Na cavidade bucal há apenas a mastigação e trituração, não há digestão. Passa por
esôfago e estômago, onde apenas tem processo de mistura. Já no intestino delgado é onde
ocorre maciçamente a digestão de lipídeos, especificamente no duodeno, onde se tem a
liberação da bile que contém sais biliares (detergentes), produzidos pelo fígado e armazenados
na vesícula (na presença de CCK há contração da vesícula → ducto biliar → colédoco →
intestino), e a liberação de suco pancreático com as enzimas que irão digerir os lipídeos - lipase
pancreática, fosfolipase e esterase (na presença dos hormônios CCK e Secretina).
Os sais biliares fazem o processo de emulsificação, ou seja, a solubilização do lipídeo da dieta,
já que sem isso as enzimas não conseguiriam agir por estarem em meio aquoso. Então no
intestino delgado há a peristalse, os sais funcionando como “detergentes” formando as micelas
e assim as enzimas conseguem degradá-las.
As enzimas:
Lipase pancreática:
● degrada apenas triglicerídeos
● triglicerídeos são formados por ácido graxo e glicerol
● após degradação obtém-se glicerol e ácido graxo livre
Fosfolipase:
● degrada fosfolipídeos
● fosfolipídeos formados por fosfato, glicerol e ácidos graxos
● obtém-se glicerol e ácido graxo livre, além do fosfato
Esterase:
● degrada éster de colesterol (colesterol ligado a ácido graxo)
● obtém-se colesterol e ácido graxo livre
OBS: O glicerol é um álcool, não um lipídeo.
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Portanto, o glicerol, ácidos graxos e colesterol serão absorvidos nas células intestinais, os
enterócitos.
Circulação entero-hepática de sais biliares
Sais biliares são sintetizados no fígado a partir de colesterol. A circulação entero-hepática raduz
a síntese de sais biliares no fígado, armazenamento na vesícula, liberação para o intestino
(emulsificar) e posterior reabsorção de 95% do seu conteúdo que retorna para o fígado. Assim,
após isso, o fígado teria que produzir apenas mais 5% de sais biliares, utilizando-se do
colesterol.
Com o aumento de colesterol no sangue pode haver inibição da reabsorção de sais biliares, com
redução da quantidade de sais disponíveis, obrigando o fígado a utilizar mais colesterol para a
produção de sais. Há medicamentos como a Colestiramina que têm a função de inibição da
reabsorção, assim, há maior demanda de colesterol para a síntese de sais, e parte desse
colesterol vêm da circulação na forma de LDL por aumentar o número de receptores para ele.
Portanto, com maior retirada de LDL da circulação, há maior retirada de colesterol da
circulação.
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Outra tentativa de retirada de colesterol da circulação: proteína NPC1L1 - proteína
Niemann-Pick C1-like 1 -, a qual transporta colesterol que vêm da dieta no intestino, e no
fígado, onde se tem a retirada de colesterol via canalículos biliares e posterior reabsorção e sua
inibição. Há medicamento que inibe essa proteína fazendo com que não haja transporte de
colesterol ou que seja reduzido, chamado de Ezetimiba (Zelba - nome comercial).
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Além disso, há um medicamento chamado Xenical (Orlistat) o qual inibe lipase, que degrada
triglicerídeos, diminuindo sua absorção. No entanto, como os triglicerídeos não são absorvidos,
eles levam ao excesso de gordura nas fezes, a esteatorréia, assim, o indivíduo sofre por ter uma
diarréia. A esteatorréia também pode estar presente em outros casos como: alterações hepáticas
com prejuízo na produção de sais biliares, afecções em vesícula com liberação inadequada de
bile ou alterações de pâncreas que liberam as enzimas digestivas.
Transporte de lipídeos exógeno
A partir da dieta há consumo de triglicerídeos, fosfolipídeos e colesterol que são digeridos no
intestino delgado e os enterócitos absorvem glicerol, ácido graxo livre e colesterol.
O destino do glicerol é a corrente sanguínea e através de veia porta chega no fígado e é
metabolizado pelos hepatócitos transformando-se em glicose.
Os ácidos graxos livres, a nível de intestino são selecionados: ácidos graxos de cadeia curta
e média (< 12 C) e ácidos graxos de cadeia longa e muito longa (> 12C).
Os ACG de cadeia curta e média vão para a circulação e se ligam à albumina e são
transportados via veia porta até o fígado e adentram aos hepatócitos e a albumina continua na
circulação. Há outros tecidos que podem retirar esses ACG da circulação, e, menor proporção,
como o músculo cardíaco e músculo esquelético como fonte de energia.
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Já os ACG de cadeia longa ou muito longa são transformados ainda no intestino em
triglicerídeos a partir da junção de ACG livre e glicerol. Parece paradoxo, mas o TG consumido
não é humano, mas da dieta, esses novos produzidos são os compatíveis com o humano e
armazenável no tecido adiposo (triglicerídeo exógeno - montado). Ademais, só é possível que os
TG cheguem ao tecido adiposos através de um a lipoproteína, ou seja, vai passar a compor um
quilomícron (QM).
TG - colesterol - fosfolipídeos em volta (cabeças polares) - proteínas (Apo B48) =
Quilomicron
● baixa densidade
● alto teor de TG EXÓGENO - 90%
● colesterol - 5%
● fosfolipídeos e proteínas - 5%
● aumento de QM no sangue indica aumento de TG
O QM vai então para a circulação linfática a partir do ducto linfático, quilions, a partir daí,
através dos ductos torácicos, caem em veia subclávia esquerda, depois veia cava, e por fim , na
circulação sistêmica, o que torna mais fácil a chegada até o tecido adiposo, onde sofrem quebra.
Por que não vai direto em veia cava: por que não se quer encharcar o fígado de gordura e o QM
também não passaria pelas fenestras dos capilares do fígado.
No tecido adiposo, o quilomícron sofre ação da enzima lipase lipoproteica (LPL) que quebra
apenas triglicerídeos das lipoproteínas.
Lipase Lipoproteica (LPL)
É produzida em grande quantidade pelo tecido adiposo e pelostecidos musculares esquelético
e cardíaco. As lipases produzidas pelos tecidos musculares citados possuem Km baixo, ou seja,
atingem a velocidade máxima rápido, mesmo com pouco QM, não degradando muito. Já no
tecido adiposo, o Km da LPL é alto, que consegue degradar bastante QM, uma vez que precisa de
muito QM para atingir a velocidade máxima.
As LPL, depois de produzidas localizam-se nos capilares que banham os tecidos, e isso ocorre
por estímulo da insulina, ou seja, a insulina estimula a sua produção nos tecidos e posterior
liberação para os capilares. Assim, se um indivíduo for resistente ou com ausência de insulina,
ou seja, um diabético, tem predisposição para DCV por aumento de lipídeos e lipoproteínas no
sangue, ficando hiperlipidêmico, já que QM é menos degradado e fica circulante.
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Ademais, a adrenalina pode estimular produção de LPL nos músculos cardíaco e esquelético em
situação de luta ou fuga (estresse) que precisam de energia.
Degradação do Quilomícron
O QM está, portanto, nos capilares que banham os tecido, e em sua estrutura está presente uma
proteína chamada C2, além da B48. A LPL degrada o TG do QM, assim, os ácidos graxos do TG
vão para os adipócitos e o glicerol fica disponível livremente na circulação e é retirado pelo
fígado, e o que sobra - fosfolipídeos, colesterol, proteína Apo B48 - é chamado de QMr,
quilomícron remanescente. O fígado tem receptores para a Apo B48 e Apo E, e o QMr é retirado
da circulação.
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Portanto, a lipoproteína Quilomícron é conhecido pelo transporte de lipídeo exógeno
Transporte de lipídeos endógenos
Os ACG de cadeia curta e média (< 12 C) vão para a circulação e são transportados via veia
porta até o fígado e adentram aos hepatócitos e a albumina continua na circulação. O ACG terá
dois destinos:
Se o fígado estiver com baixa energia, eles vão ser degradados no Ciclo de Lynen/Ciclo de Krebs,
gerando energia (ATP) e com liberação de CO2 e H2O.
Caso não precise de energia, verifica-se o processo de alongamento com adição de carbonos a
partir da glicose que está no tecido hepático. Mas esses ACG de cadeia longa não podem
permanecer no fígado porque é nocivo por levar à resistência e formação de EROs, por exemplo.
Então, os ACG são transformados em TG a partir de glicerol disponível no fígado, o qual precisa
chegar ao tecido adiposo. Nesse caso, o TG é endógeno, construído por componentes de fora da
dieta. Para chegar ao tecido adiposo, o TG é ligado à lipoproteína VLDL. O TG não pode
acumular no fígado pois pode causar fígado gorduroso: esteatose hepática não alcoólica
TG - colesterol - fosfolipídeos em volta - proteínas (Apo B100 - tem que ter) =
VLDL
● baixa densidade
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● alto teor de TG ENDÓGENO (que vem da glicose no indivíduo sadio) - 60%
● colesterol - 20%
● fosfolipídeos e proteínas - 20%
● aumento de QM no sangue indica aumento de TG
Obs: maior fonte de VLDL no indivíduo sadio é glicose, e no diabético é lipídeo
O VLDL vai para a circulação, passa para o tecido adiposo onde os TG são digeridos pela
LPL, os AGL ficam no tecido adiposo, sobrando o IDL (lipoproteína inicial antes de virar
VLDL) e glicerol livres na circulação, no entanto, o IDL ou é degradado rapidamente por
outras lipases lipoproteicas ou transformado em LDL com eventual pouco TG que não foi
degradado pela LPL nos adipócitos. O LDL é retirado da circulação por receptor de Apo
B100 no fígado (ou também chamado de receptor de LDL).
Portanto, a lipoproteína VLDL faz transporte de lipídeo endógeno
O Ácido Graxo Livre no tecido adiposo
O AGL no tecido adiposo precisa ser transformado em triglicerídeos, e para isso é preciso de
glicerol. Mas, o tecido adiposo não o retira da circulação, portanto o produz a partir da glicose,
na via glicolítica dando origem à fosfo dihidroxiacetona, que pode ser transformada em glicerol,
por isso no fígado o glicerol consegue ser transformado em glicose (ocorre o inverso).
O depósito de TG não é nocivo, ou seja, pode ser armazenado por conta da presença de
proteínas que envolvem a gotícula de gordura, chamadas perilipinas, diminuindo a toxicidade.
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Mas se for um armazenamento em excesso, também torna-se tóxico e inflamado
(principalmente tecido adiposo visceral).
O indivíduo diabético não tem facilidade de produção de glicerol por conta da dificuldade de
retirada de glicose da circulação, o que prejudica a formação de TG, com consequente acúmulo
de ACG livre, diminuindo a degradação de QM e VLDL, tornando o ciclo congestionado. Por
outro lado, o indivíduo resistente/insuficiente à insulina vai ter menor quantidade de LPL, uma
vez que a produção é por estímulo insulínico, ou seja, mais um fator que contribui para a
permanência de QM e VLDL no sangue.
Obs: maior fonte de VLDL no indivíduo sadio é glicose, e no diabético é
lipídeo…. O que acontece com o indivíduo diabético resistente à insulina
Com o menor efeito da insulina há aumento de hormônios hiperglicemiantes, assim, há
mobilização de TG do tecido adiposo, transformado em ACG livre que cai no sangue e depois vai
para o fígado. Ao chegar no tecido hepático, no indivíduo com DM I ele vai ser oxidado
formando corpos cetônicos, mas, no DM II ainda há lipogênese e os ACG livres são
transformados novamente em TG, e se houver capacidade de produção de proteína (Apo B100)
ele produz VLDL, que cai na circulação e vai pro tecido adiposo. Portanto, o TG do indivíduo
diabético é do ACG livre mobilizado em tecido adiposo do que da glicose.
Há medicamentos, como o Ômega 3 que são utilizados para reduzir a síntese de TG por inibir a
síntese de ACG (inibe AG sintase) e aumenta a oxidação de AG; e há também a
Tiazolidinedionas, antidiabetogênicos que aumentam a reesterificação de AG em TG no tecido
adiposo, ou seja, não vai ácido graxo livre para a circulação.
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Caso Clínico 1
Menino de 9 anos chega ao setor de emergência levado por seus pais depois de dois dias com
náuseas e vômitos, que foram se agravando, e dor abdominal. A dor abdominal é localizada na
região epigástrica e se irradia para as costas. Ele teve vários episódios de dor semelhante no
passado, mas nenhum tão grave como esse. Seus pais negam febre ou calafrios e mudança de
hábitos intestinais. Na emergência o paciente está sem febre e pouco angustiado, tanto o
fígado como o baço parecerem aumentados e ele tem dor epigástrica. Apresenta várias
pápulas amarelo-esbranquiçadas pequenas nas costas e nas nádegas. Os exames laboratoriais
revelam níveis de amilase e de lipase elevadas. Na anamnese, o pai relata ter altos níveis de
triglicerídeos (TG 8850 mg/dL) e vários membros da família da mãe tiveram doença cardíaca
precoce.
Testes de laboratório realizados após internação revelaram níveis elevados de TG e atividade
reduzida de LPL.
Pontos Importantes:
● a anamnese (dor, náusea, vômito, hábitos intestinais normais, histórico familiar),
aumento de fígado e baço.
● como chegar à conclusão de que falta lipase lipoproteica (LPL) para a criança: o
aumento de TG que não está livre no sangue, mas ligado às lipoproteínas, como QM
(90% TG, 5% colesterol ) e VLDL (60% TG, 20% colesterol). Portanto o aumento de
QM indica que está comendo muito ou não está degradando, com alteração da LPL.
● Hipótese: pancreatite aguda por hiperlipidemia devido ao aumento de QM
○ localização da dor e irradiação
○ Aumento de amilase e lipase que são liberadas pelas parótidas na saliva e pelo
pâncreas pela parte exócrina em lesão nos ácinos do pâncreas. Esses exames
são pedidos realmente em suspeita de lesão de pâncreas
○ a Hipertrigliceridemia é a terceira causa de pancreatite aguda segundo teorias
propostas, depois de cálculos biliares e alcoolismo
○ Teorias:
1. aumento de QM elevando viscosidade do plasma e obstruindo leito capilar,
menor oxigenação - isquemia: produção de ácidos que irão interferir no
funcionamento de ácinos pancreáticos
2. a partir da degradação de TG dos QM pela LPL, há liberação de ACG livres no
leito, que passam a ser transportados pela albumina. Mas se a degradação for
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muito grande, a albumina nãodá conta de se ligar com os ACG livres. Assim,
começam a se formar micelas, as quais alteram plaquetas, endotélio vascular e
células acinares, o que pode levar também a um processo de isquemia, levando
a liberação de enzimas digestivas que degradam carboidratos, lipídeos e
proteínas, como a tripsina, ativando-se assim o tripsinogênio, que degrada
proteínas de forma aleatória e causa lesões.
○ possui alto índice de mortalidade
Metabolismo do álcool e seus efeitos
● Hipoglicemia: gliconeogênese - formação de ácido lático - acidose - coma
● Acetaldeído: pode levar à formação de EROs e reduzir síntese de proteínas (acetaldeído
se liga com aa e reduz sua disponibilidade ou liga-se com proteínas reduzindo sua saída
das células) como albumina e proteínas de coagulação
● Acetil CoA: pode ir para a cadeia respiratória, ser oxidado, além de aumentar EROs
● Quando uma pessoa ingere muito álcool: o normal seria metabolizá-lo e transformá-lo
em acetaldeído, em acetato e, por último, em acetil CoA. Mas com aumento da ingesta a
via oxidativa passa e ser em cytochrome P450 (CYP2E1), a acaba-se consumindo
NADPH2 na via (envolvido na defesa antioxidante), fazendo com que caia a defesa
antioxidante e leve à formação de EROs e lesão nas membranas em hepatócitos e as
seguintes enzimas aparecem no sangue verificando função renal:
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○ AST (hepatocelular)
○ ALT (hepatocelular)
○ lesão biliar (hepatobiliar) - gama GT
○ icterícia
Mas e o aumento de lipídeos?
A Acetil CoA em parte pode ser transformada em ACG, podendo formar TG no fígado levando ao
fígado gorduroso. Portanto, de 90 a 95% dos indivíduos alcoólatras possuem esteatose hepática.
Já no sangue, o TG do fígado pode compor VLDL, a partir de dieta adequada e disponibilidade de
Apo B100. Assim, VLDL na corrente sanguínea leva à hiperlipidemia. Outro fator que pode levar
a hiperlipidemia é a partir do etanol, o qual inibe LPL, aumentando tanto VLDL como QM.
Caso Clínico 2
Um homem de 57 anos foi encaminhado à clínica de lipídeos por causa de
hipertrigliceridemia. Ele era obeso, bebia 30 unidades de álcool por semana e levava uma vida
sedentária. Os triglicerídeos eram de 545 mg/dL, o colesterol era de 192 mg/dL e o HDL-C era
de 39 mg/dL. Após as dificuldades iniciais, ele acabou conseguindo perder 7 kg de peso em 6
meses, reduziu o consumo de bebida para menos de 20 unidades por semana e começou a se
exercitar regularmente. Doze meses depois seus triglicerídeos eram de 227 mg/dL, colesterol
era 186 mg/dL e HDL-C era 46 mg/dL.
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Portanto:
Indivíduo bebe muito, degrada álcool, produz ACG, TG, VLDL levando à hiperlipidemia.
Etanol inibe LPL, reduz quebra de VLDL e QM, levando à hiperlipidemia isolada, no caso, de
TG. Além disso, é um indivíduo obeso, ou seja, deve comer muito carboidratos, formando
acetil CoA, ACG, TG, VLDL, hiperlipidemia. E ele tem proteína disponível porque ele come.
Álcool aumentando a produção de VLDL
LDL - composição, dinâmica do colesterol, receptores e formação de placas
Composição
VLDL - IDL (um pouco mais de TG que o LDL que acaba sendo quebrado em outros tecidos) -
LDL (na circulação).
Após degradação de 60% de TG do VLDL pela LPL, o que resta é LDL, ou seja, 40% do VLDL que
sobrou, sendo 20% colesterol. Portanto, 100% de LDL é 40% de VLDL e 50% de LDL é colesterol,
sendo então a lipoproteína com maior teor de colesterol.
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O LDL é importante para o organismo como um transportador de colesterol, mas passa a ser
nocivo quando em excesso, assim como qualquer outra coisa.
Dinâmica do colesterol - sintetizamos mas não degradamos
Obtém-se colesterol via exógena por meio de dieta, por exemplo, uma gema de ovo possui 250
mg de colesterol, e também, em menor quantidade, via sais biliares reabsorvidos. Além disso, há
também produção endógena pelo tecido hepático.
Utiliza-se colesterol para formar substâncias importantes para o nosso organismo:
● Hormônios esteróides:
○ Mineralocorticóides - aldosterona (controle de equilíbrio hidroeletrolítico e
controle de pressão)
○ Glicocorticóides - cortisol (manutenção da glicemia)
○ Sexuais - estrógeno, progesterona, testosterona
● Sais biliares - digestão de lipídeos da dieta, uma vez que há lipídeos essenciais a serem
obtidos, como os ácidos graxos insaturados para ômega 3 - produz prostaglandinas anti
inflamatórias - e ômega 6 - dá origem à ácido aracdônico que está envolvido na
produção de substâncias envolvidas no processo inflamatório (prostaglandinas,
prostaciclinas).
● Fluidez de membrana - com mistura de ácido graxos insaturados e saturados e
desenvolvimento de SNC (bainha de mielina)
● Síntese de vitamina D - importante no metabolismo do cálcio
No entanto, nosso organismo não degrada colesterol, apenas o elimina via bile e uma parte
muito pequena no suor. Assim uma ingesta elevada não leva a um aumento de produção de
substâncias importantes para o organismo, ou seja, possui um limite, e o excesso que não pode
ser eliminado se acumula no sangue, tendo como consequência a hipercolesterolemia. Uma
forma de controle de excesso é o uso de medicamentos como a Estatina, que inibe síntese
endógena de colesterol.
O fígado, mais uma vez, está envolvido: ele produz colesterol, possui reserva, obtém de QMr,
retira LDL da circulação (70%) e HDL também leva colesterol. E o fígado, por sua vez, o utiliza
para produção de sais biliares, na composição de VLDL (uma forma de mandar colesterol para
outros tecidos e outra parte é jogada fora no trato digestório com a bile, e em excesso, pode-se
obter, por exemplo, os cálculos biliares.
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Deficiência de sais biliares ou maior excreção de colesterol - colelitíase
Bile Litogênico - em que situações?
A bile litogênico é bile com aumento de colesterol.
Composição normal da bile:
● 4% de fosfolipídeos - mantém colesterol em suspensão, já que ele é apolar (forma
micelas e o mantém dissolvido)
● 12% sais biliares - mantém colesterol em suspensão, já que ele é apolar (forma micelas e
o mantém dissolvido)
● 0,7% colesterol
● pigmentos como a bilirrubina
● 84% H2O
Quando se pega apenas os principais solutos (normal):
● Fosfolipídeos - 16%
● Sais Biliares - 80%
● Colesterol - 4% - BILE LITOGÊNICO: COLESTEROL ENTRE 8 A 10% COM
PROPENSÃO À FORMAÇÃO DE CÁLCULO BILIAR
No entanto, há situações em que ou a diminuição da proporção de sais biliares ou aumento
de colesterol leva a sua precipitação em forma de cálculo.
Fatores que aumentam a excreção de colesterol:
● Obesidade - além do aumento de colesterol, há aumento de expressão da enzima HMG
CoA redutase, a qual aumenta a síntese de colesterol endógena no obeso
● Dieta calórica - aumento da produção do colesterol a partir de acetil CoA
● Sedentarismo
● DM
● Dislipidemias
● Estrógeno - idade fértil, multiparidade: o estrogênio aumenta a excreção de colesterol e
reduz o esvaziamento da vesícula biliar, e durante a passagem de bile pela vesícula, água
é absorvida pela mucosa, deixando a bile mais concentrada, e quanto mais concentrada,
maior chance de precipitação em cálculo. E na gravidez, com aumento de hormônios, o
funcionamento da vesícula se torna cada vez mais lento, com menor contração,
principalmente a partir do 7º mês, aumentando ainda mais a chance de preciptação.
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Fatores que reduzem a síntese de sais biliares:
● Idade
● DM
● Dislipidemias
Evoluímos produzindo colesterol, porque era importante, e com a evolução a natureza não
soube que iríamos chegar nesse nível de consumo, por isso ainda não temos capacidade de
degradar colesterol, o excretamos na bile e os sais biliares nas fezes.
Caso Clínico 3
Paciente, sexo feminino, 47, casada, do lar. Procura serviço de gastroenterologia por dor em
cólica em HD de forte intensidade acompanhada de náuseas e às vezes vômitos que
ultimamente não melhora com a antiespasmódicos (droga que inibe motilidade da
musculatura visceral) por VO, somente EV. Relata que a dor na maioria das vezes é
desencadeada após ingesta de alimentos gordurosos. Não tem febre.
HPP: G4 P4 A0. Ganho de peso na gestação e que não conseguiu perder. Históricode
colesterol alterado. Sedentária. Nunca fez cirurgia. Mãe e irmã já fizeram colecistectomia.
O médico solicitou ultrassonografia de abdômen superior e exames laboratoriais.
Pontos Importantes:
● Localização da dor em cólica em HD
● Sintomas acompanhantes como náusea e eventual vômito
● Dor após ingesta de alimento gordurosos com liberação de CCK e estímulo de
contração da vesícula
● Ganho de peso na gestação que não conseguiu perder
● Histórico familiar: colecistectomia mãe e irmã
● 4 gestações
● Colesterol alterado - maior excreção de colesterol na bile
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Receptores de LDL
Receptor de LDL ou Receptor Apo B (Apo B100 - que está no VLDL, depois chega para
compor LDL) e Apo E:
● Descoberto por Joseph Goldstein e Michael Brown; prêmio Nobel pelo trabalho em 1985
● O gene localizado em cromossomo 19
● Expresso pela maioria dos tecidos, especialmente no fígado - retira 70% de LDL
● Expressão do receptor é regulada pelo concentração de colesterol intracelular
(regulação de feedback)
○ ex: se o fígado já tem uma concentração suficiente, a expressão do receptor
na membrana diminui e se a reserva estiver diminuída, há maior expressão
de receptores
● As células mantém concentração intracelular de colesterol sem excesso
Receptor de Scavenger - não são específicos e não são reguláveis:
● Presentes, principalmente, em células fagocitárias (macrófagos) e outras células
● Tem várias classes: SR-A1 e LOX-1
○ LOX-1:
■ estimulado quando se tem processo inflamatório
■ pode estimular células endoteliais (produção de fator tecidual - III
mecanismo intrínseco - e apoptose)
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■ macrófagos podem retirar LDL oxidado com formação de células
espumosas que são principal fonte de formação de placa
ateroscleróticas
■ pode estimular células da musculatura lisa dos vasos
● Podem ligar a moléculas diferentes não só LDLox (ex: AGEs)
● Não liga ao LDL intacto, ou seja, apenas modificado: oxidado por EROs, ou após sofrer
glicosilação ou acetilação, por exemplo.
● Não tem regulação de feedback - retroalimentação
○ ex: macrófago com grande quantidade de colesterol, o receptor Scavenger
continua na membrana e expressa-se normalmente
Receptores de LDL e sua relação com colesterol e efeito das estatinas
Bom, há uma reserva de colesterol no tecido hepático, e se ela diminui, aumenta o número de
receptores de membrana, os quais retiram LDL da circulação, diminuindo seus níveis séricos.
Ademais, com a queda há também estímulo estímulo para síntese endógena de colesterol. Já
com níveis adequados, a enzima da atividade de produção endógena - HMG CoA redutase -
diminui e há retirada de receptores de membrana.
Caso tenha aumento de colesterol no sangue, o medicamento mais utilizado na clínica é a
Estatina, o qual age inibindo a HMG CoA redutase competitivamente. Assim, a inibição da
síntese endógena faz com que a única via seja expressar mais receptores de LDL para manter a
reserva e reduzir os níveis séricos de colesterol.
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Bom, e o fator genético prevalente para hipercolesterolemia genética é ter redução no
receptor de Apo B100, mesmo não sendo obeso ou sedentário.
Outro fator que deve ser entendido quando se fala em receptores para LDL, é acerca da proteína
pré-convertase kexin tipo 9 (PCSK9), uma vez que os medicamentos mais recentes atuam
inibindo-na. Quando se reduz colesterol intracelular, o fator de transcrição gênica no DNA é
estimulado - SREBP-2 - é estimulado, levando à formação de RNAm para produzir a proteína
HMG CoA redutase para síntese endógena de colesterol e para formação de receptores de LDL. O
RNAm estimula também a formação da proteína pré-convertase PCSK9, a qual vai junto com o
receptor de LDL para a membrana, e o LDL no receptor internalizado por endossomo são
degradados, fazendo com que haja um controle da entrada de colesterol na célula. No entanto,
se o receptor vai para a membrana sem PCSK9, ele não é degradado e volta para a membrana.
Assim, o medicamento utilizado para diminuir colesterol no sangue é um anticorpo monoclonal
que se liga à PCSK9, deixando o receptor livre para não sofrer degradação e voltar à membrana,
retirando mais LDL da circulação, diminuindo os níveis de colesterol.
Medicamentos para reduzir triglicerídeos
Eles são: os fibratos, niacina e ômega 3, sendo este último mais um suplemento do que uma
medicação.
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Fibrato
● é o mais utilizado, mas só é prescrito caso o paciente chegue a 500 mg/dL de TG
● aumentam:
○ ação da LPL - degradando mais QM e VLDL, diminuindo TG
○ oxidação de ACG - menos TG para guardar
○ produção de Apo 1
Niacina
● diminui a produção de VLDL
● inibe transporte de ACG para o fígado
Ômega 3
● diminui síntese de TG hepático (por inibir síntese de ACG hepático)
● aumenta oxidação de ACG
Além de tudo, há também tratamento não medicamentoso: atividade física - gastando mais
lipídeo - e terapia nutricional com fitoesteróis (substâncias de origem vegetal que são parecidos
com o colesterol, inibindo sua síntese), fibras (diminuem absorção de colesterol) e probióticos
(lactobacilos).
Caso Clínico 4
Um homem, 32 anos, fumava intensamente, desenvolveu uma dor forte e repentina no peito.
Foi internado no pronto socorro. O infarto do miocárdio foi confirmado por alterações no ECG
e pela alta concentração de troponina cardíaca no plasma. No exame físico, o paciente
apresentava xantoma tendíneo nas mãos e tendões de Aquiles. Havia uma forte história
familiar de doença coronariana (seu pai fez uma cirurgia de revascularização do miocárdio aos
40 anos e seu avô paterno morreu de infarto do miocárdio aos 50 anos). Seu colesterol era 390
mg/dL, TG 182 mg/dL e HDL-C 38 mg/dL.
Pontos Importantes:
● tabagismo -aumenta EROs, gerando oxidação de LDL
● histórico familiar - fator genético pode reduzir expressão de receptor de Apo B100
● xantomas - indica deposição de lipídeos na pele (macrófagos vão englobando
lipoproteínas e se depositam)
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● o infarto de miocárdio e aumento de troponina tipo I e T (diferentes no músculo
cardíaco e esquelético, enquanto a C é inespecífica), envolvidas na contração muscular
LDL como principal impulsionador de aterogênese
O LDL ligado à Apo B100 circula normalmente no sangue, no entanto, às vezes, dependendo do
fluxo, pode passar endotélio e atingir a membrana subendotelial, chegando à membrana
basal/camada íntima, onde é oxidado. As células presente na camada produzem espécies
reativas de oxigênio, as quais podem oxidar proteínas, lipídeos, etc, e quando estava no sangue
havia defesa antioxidante, através de enzimas intracelulares (SOD - superóxido redutase -,
catalase e GPx - glutationa peroxidase), vitaminas E, C e A e o HDL. No entanto, mesmo com a
defesa, os agentes que contribuem para a formação de EROs e ERNs são diversos, oxidando
assim, LDL:
● HAS
● DM
● Obesidade
● Dislipidemias
● Inflamação
● Infecção
● Álcool
● Fumo
● Idade - com o avançar dos tempos, a defesa antioxidante diminui, e o sistema nervoso,
por exemplo, que funciona através de metabolismo aeróbio, acaba produzindo mais
EROs, assim, contribuem para o advento de doenças neurodegenerativas como
Parkinson e Alzheimer
Assim, o LDL oxidado pode estimular uma série de DAMPs, uma série de células:
● plaquetas - aumentam a agregação plaquetária, expondo situação pró-trombótica
● células endoteliais - aumentando fator tecidual, moléculas de adesão e de monócitos
● em células musculares aumentam a quimiotaxia e proliferação, alterando-as e formando
fibroblastos e colágenos
● estimulam monócitos que se transformam em macrófagos com estímulo de formação de
células espumosas
● neutrófilos - alterando fluidez de membrana
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Portanto, o LDL é a lipoproteína mais aterogênica no plasma e principal distribuidor de
colesterol para a parede da artéria.
O LDL possui Apo B100, de carga positiva e, por atração elétrica com as glicosaminas da
membrana basal, que são negativas, prendem o LDL no espaço subendotelial. LDL oxidado é
alterado e passa a ser um DAMP - alteração molecular associado ao dano - estimulando
macrófagos, que possuem receptoresScavenger e se ligam ao LDL oxidado, os engloba, e
tornam-se por fim, células espumosas, cheias de lipídeo, cheia de colesterol, já que não há
regulação. Essa célula pode morrer, estimular processo inflamatório, mas deixa ali a placa de
lipídeo, estimulando a formação de centro necrótico. Além disso, o LDL oxidado estimula o
endotélio a produzir proteínas de adesão, facilitando a entrada de monócitos que se
transformam em macrófagos, tornando o processo cada vez mais eficaz no sentido da formação
da placa.
Com o processo, também há morte de outras células, assim, há liberação de outras enzimas
como lipases e proteases, agravando mais o caso, uma vez que além do LDL oxidado, há como
formar agregados no local: placa de lipídeo com células de defesa, resto de morte celular e etc,
formando centro necrótico, o qual pode permanecer e não romper (esferocitose) a capa fibrosa
formada pela atração de células musculares que se transformaram em fibroblastos, ou romper e
dar início a um processo trombótico pela sua presença no sangue estimulando o processo de
coagulação podendo levar, por exemplo a um IAM.
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HDL - lipoproteína de alta de densidade e transporte
reversa de colesterol
Relembrando a composição química das lipoproteínas plasmáticas:
O HDL é uma lipoproteína rica em proteínas, por isso popularmente chamada de “bom
colesterol”.
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O HDL é produzido 70% no fígado e 30% no intestino. Em
termos de transporte exógeno, o HDL, por ser rico em
proteínas, coloca Apo C2 e Apo E na circulação que
interagem com o QM e acabam sendo transferidos para
ele. Portanto, na formação do QM no intestino, ele vai
para circulação apenas com Apo B48, e lá recebe a Apo
C2 e Apo E. E qual a importância disso:
A Apo C2 é essencial para ativação da LPL (lipase
lipoproteica), funcionando como um co-fator, pois sem
Apo C2 a LPL não reconhece o QM e não acaba
quebrando o TG, e ficam circulando (90% TG). Portanto,
o HDL é responsável, indiretamente, pela retirada de TG
da circulação.
Agora, quando se pensa em transporte endógeno de lipídeos, o
VLDL produzido no fígado vem apenas com a proteína Apo B100,
e na circulação, o HDL também interage e transfere Apo C2 e Apo
E, importante também para reconhecimento de Apo C2 pela LPL,
ativando-na, degradando TG. Assim, da mesma forma, baixa
concentração de HDL significa TG circulante com VLDL (60%
TG).
Com a degradação, os ACG vão para o tecido adiposo e musculares cardíacos e esqueléticos, e as
Apo são retiradas pelo fígado.
Bom, além de transportar proteínas para QM e VLDL, retirando indiretamente TG da circulação,
o HDL funciona como coletador de colesterol da circulação nas células e o transporta para o
fígado, chamado de transporte reversa do colesterol, sendo uma das suas principais e
importantes funções.
Para isso é importante lembrar que quando produzido no fígado e no intestino, o HDL é
basicamente proteína e possui formato de discóide, chamado pré-beta-HDL. Quando na
circulação, ele interage com o transportador ABCA1, com gasto de energia, que transporta
colesterol livre das células para o HDL. Assim, com o colesterol na estrutura, deixa de ser
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pré-beta e passa a ser HDL-3. O HDL-3 continua circulante e interage com QM e VLDL
transferindo as proteínas, e também pode receber TG dessas lipoproteínas ou transferir
colesterol para elas. Quando recebe TG de QM e VLDL, passa a ser uma lipoproteína de maior
conteúdo, o HDL-2, assim, deixa de ser anti-aterosclerótico ou protetor, que é resgatado pelo
tecido hepático ou, ainda na passagem pelo fígado, através de lipases que degradam os TG, ser
transformado novamente em HDL-3, sem TG. Mas, importante lembrar que sempre o HDL
pré-beta será melhor que o HDL-3 e HDL-2, uma vez que tem função protetora ao recolher
colesterol da circulação, transfere proteínas,etc.
Assim, com menos HDL esse processo de limpeza que ocorre no transporte reversa não ocorre.
Além disso, o HDL pré-beta tem bastante Apo A1, a qual é importante tanto para ativar o
transportador ABCA1, quanto para ativar a LCAT, a lecitina colesterol acil transferase. Essa
enzima esterifica o colesterol, ou seja, adiciona ACG, gerando éster de colesterol, que fica no
meio da molécula, e não na superfície.
Função Antiaterogênica do HDL
Funções do HDL no geral:
● Transporte reversa
● Efeito anti inflamatório
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● Efeito antioxidante
● Efeito anti apoptótico
● Efeito antitrombótico
● Envolvido na promoção da produção de óxido nítrico
● Envolvido na homeostase da glicose
EFEITO ANTIOXIDANTE
A maior parte do HDL é proteína:
● Apo A1
● Paraoxonase (PON)
● Acetil hidrolase (PAF-AH) - fator ativador de plaquetas
Todas elas funcionam como antioxidante, diminuindo a oxidação de LDL e degradando lipídeos
oxidados associados ao LDL, assim, há diminuição da formação de células espumosas,
prevenindo o desenvolvimento das placas ateroscleróticas.
Relembrando que o LDL na camada íntima sofre oxidação e ativa células que funcionam como
DAMPs, estimulando processo inflamatório, além de recrutamento de macrófagos e formação de
células espumosas. Assim, o HDL reduz esse processo de oxidação, o que reduz
consequentemente, o inflamatório (HDL também inibe a expressão de moléculas de adesão,
diminuindo recrutamento de macrófagos e liberação de citocinas) e formação de placas
Pessoas com doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, possuem redução da
Paraoxonase no HDL, diminuindo o efeito antioxidante e essas doenças estão ligadas já ao
estresse oxidativo, ou seja aumento de produção de espécies reativas do oxigênio.
EFEITO ANTI INFLAMATÓRIO
● Pela diminuição da oxidação de LDL - reduz processo inflamatório
● HDL inibe expressão de moléculas de adesão
○ molécula de adesão à célula vascular - VCAM-1
○ molécula de adesão intracelular - ICAM-1 e E-selectina
○ proteínas quimiotáticas de monócito - MCP-1
● Diminui recrutamento de macrófagos
● Diminui liberação de citocinas
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EFEITO ANTITROMBÓTICO
● Aumenta proteína C e S
○ Levam à inativação de proteína VIII e V (ativam trombina), freando a cascata de
coagulação
● Diminui agregação plaquetária
● Diminui vWF (fator Von Willebrand) - envolvido com adesão plaquetária
INFLUÊNCIA NA HOMEOSTASIA DA GLICOSE
O HDL diminui processo inflamatório, diminuindo assim resistência à insulina nos tecidos
adiposo, hepático, etc. Além disso, o HDL aumenta AMPK, a qual recruta GLUT4 sem precisar
de insulina, recrutando glicose para o tecido muscular.
Ademais, no pâncreas pode influenciar na regulação da secreção de insulina, aumentando-na,
melhorando os níveis glicêmicos.
A atividade física é um dos fatores que aumentam os níveis de HDL, o que é ótimo.
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Fatores de risco para DCV por em tabela
Fatores não corrigíveis:
● Idade
● Sexo
● Histórico familiar
● Histórico pessoal
● DM
Fatores corrigíveis:
● Fumo
● Hiperlipidemia
● Hipertensão
● Obesidade
● Fator de exercício
● Excesso de álcool
Classificação das dislipidemias segundo a Diretriz
Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose
MAIS UTILIZADO NO DIA A DIA, CLÍNICA, AMBULATÓRIO, ETC
CLASSIFICAÇÃO LABORATORIAL PARÂMETRO
Hipercolesterolemia isolada Elevação isolada de LDL
Hipertrigliceridemia isolada Elevação isolada de TG (pediam em 12hrs
de jejum, mas hj não precisa, aí o valor de
referência muda: > 175 mg/dL
Hiperlipidemia mista (tg e colesterol) LDL
TG (com jejum e sem jejum)
CT
HDL-C baixo (muito aumento de QM e VLDL
há mta transferÊncia de TG para HDL
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Classificação das dislipidemias primárias de acordo com a
OMS - classificação fenotípica
Envolve separação das lipoproteínas e é cara, por isso pouco, mas ainda utilizada
(Frederickson). Pode ser genética, familiar, faz-se
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Classificação das hiperlipidemias secundárias - Classificação
etiológica - causas primárias e secundárias
*redução de hormônios da tireoide, reduz receptores para Apo B100
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