Fisiopatologia da Anemia Falciforme

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Hiago Manoel Araujo											 Medicina-P3
ANEMIA FALCIFORME
HEMOGLOBINOPATIAS
-Doenças hereditárias atreladas a mutações gênicas
-Mutações nos genes que codificam para globinas humanas
-Podem alterar a sequência primária de aminoácidos da globina Afetam a produção normal
	-Alterações quantitativas na síntese
	-Alterações qualitativas (estruturais)
-Todas comprometem função normal Podem evoluir para anemias (uma complicação)
	-Nem toda anemia é uma hemoglobinopatia
	-A maioria das mutações não possui	manifestação clínica
HEMOGLOBINA
-Formada por 4 subunidade (2 cadeias a-globina e 2 cadeias b-globina)
-Cada subunidade possui um grupo heme
	-Local que contém o ferro
	-Onde se liga o oxigênio para transporte
-HEMOGLOBINA FETAL: Produzida durante a vida uterina
	-É substituída gradativamente até os 60 meses
	-80% da Hb em RN e 20% em adultos
	-Não sofre polimerização por não ter cadeia 	beta
	 -Via de tratamento – uso de hidroxiureia 	(mantém HbF alta mesmo após 6 meses – altos 	efeitos colaterais)
DOENÇA FALCIFORME
-É uma hemoglobinopatia hereditária
-Mutação no cromossomo 12 Expressa produção de cadeias da globina
-Ocorre por alteração pontual na sexta posição da cadeia b-globina (troca de base nitrogenada adenina por timina forma códon diferente codificar aminoácido diferente)
	-Espera-se GAG Ácido glutâmico
	-Ocorre GTG Valina
	-Produção de HbS (anormal) ao invés de HbA 	(normal)
-Alteração promove produção de hemácia instável, quando desoxigenada Ocorre distorção do formato (em foice)
-Hemácia é produzida em formato normal, mas sofre falcização na corrente, quando livre de O2
	-RECEPTOR A2b (RA2b): Receptor ligado à 	proteína G Responsável pela falcização em 	massa da hemácias
	-Hemácia falcizada sofre lise em menor tempo 	 Libera conteúdos intracelulares, como ATP 
	-Adenosina do ATP liga-se com RA2b na 	membrana da célula Gera cascata de 	sinalização Diminui a afinidade da HbS com 	O2 Desoxigenação Polimerização (altera 	formato) Hemólise (ciclo)
-EPIDEMIOLOGIA: Doença comum em indivíduo de descendência africana
	-Acredita-se que a mutação genética surgiu em 	indivíduos desse continente
-HEREDITARIEDADE
-Doença autossômica (independe do sexo) e de caráter recessivo
-Precisa de pais falcêmicos ou portadores de traço para que ocorra a manifestação clínica
-Quando em heterozigose (HbA-HbS) Traço falciforme
	-Anemia discreta com crises leves
-Quando em homozigose (HbS-HbS) Anemia falciforme instalada 
	-Doença crônica e agravada
	-Necessidade de transfusões
-FISIOPATOLOGIA
-Hemácia normal é sempre estável
-Hemácia falciforme só é estável quando ligada a O2
	-Quando desoxigenada HbS sofre 	polimerização por instabilidade e ganha 	formato de agulha/foice
-Alterações no sangue: 
-Células falciformes (em foice) 
-Hiperplasia eritróide de medula óssea (hemocaterese intensa Falta hemácia Sinaliza para haver mais produção)
-Reticulocitose (hiperatividade de MO Não dá conta Liberação de hemácias jovens (reticulócitos)
	-Corpúsculo de Howell-Jolly (restos de núcleo 	nas hemácias ainda não prontas)
-Esse formato em foice garante um rigidez celular, bem como certa fragilidade
*Fragilidade: Por estarem em formato anormal, membrana está mais frágil Instabilidade Morte precoce
	-Expectativa de vida normal: 90 a 120 dias
	-Falcizada: não precisa (hemólise intensa)
	-Processo de polimerização é reversível com a 	presença de O2 (gera mais fragilidade – 	“polimeriza e despolimeriza”... – cada vez mais 	deformadas)
*Rigidez: Por estarem mais rígidas, tendem a causar lesão por onde passam, além de perderem a maleabilidade de atravessar barreiras e sinusoides
	-Tendem a se acumular Efeitos vaso-	oclusivos (microtrombos)
	-Tendem a causar lesão endotelial 	Inflamação Efeitos vaso-oclusivos
-Efeitos vaso-oclusivos têm como consequência lesões isquêmicas (em quadros micro: petéquias, macro: problemas vasculares – AVC, trombose – e ulcerações de pele)
-Lesões endoteliais ocorrer pele destruição da hemácia que libera globina e grupo heme no plasma
	-Grupo heme tem afinidade com PRRs do tipo 	Toll na membrana de células endoteliais que 	ativam cascata inflamatória (liberação de 	endotelina-1, diminuição de NO, aumento da 	adesinas, liberação de citocinas)
	-Cascata inflamatória recruta leucócitos que 	acabam aderindo ao endotélio e contribuindo 	para a oclusão do vaso Quadro inflamatório 	 Lesão do vaso
	-O formato da hemácia contribui para seu 	acúmulo na microcirculação (membrana estão 	mais adesivas – mais moléculas de adesão) 	Oclusão do vaso
	-O formato também por si só tende a causar 	lesão no endotélio Ativação de plaquetas 	para coagulação Coágulo causa oclusão 
	-Plaquetas são inflamatórias Recruta 	leucócitos Cascata inflamatória que lesiona 	o vaso
	-Vaso-oclusão gera lesão isquêmica Ativa 	estado inflamatório que induz mais lesão e 	mais vaso-oclusão
-Lesões microvasculares são as principais causas de petéquias (fragilidade vascular rompimento de capilares)
-Reticulócitos, presentes em pacientes falciformes, possuem maiores moléculas de adesão vaso-oclusão
-A inflamação é um dos principais precursores da vaso-oclusão (como causa e consequência)
	-Ocorre também por irritação do vaso por 	conta das proteínas intracelulares liberadas 	por hemólise
-A lise intensa de hemácias libera a enzima arginase
	-No plasma, degrada arginina que seria o 	substrato usado pelo endotélio para produção 	NO
	-NO tem sua biodisponibilidade reduzida 	Pode ocorrer eventos vasoconstrictores 	Facilita oclusão
-Por cascatas de inflamação ativadas (endotelina-1, presença de citocinas de fase aguda), a produção de espécies reativas de oxigênio é aumentada
	-Oxidam o O2 circulante e diminuem sua 	disponibilidade
	-Quadros de hipóxia Desoxigenação da 	hemácia e facilita sua falcização
-Como efeito contrarregulador, na tentativa de diminuir estado inflamatório, citocinas anti-inflamatórias são aumentadas (IL-10, Heme-oxigenase)
-Fatores que influenciam na gravidade: Concentração de HbS (maior concentração maiores efeitos patológicos – por isso, transfusão); pH baixo reduz afinidade de Hb com O2 (maior tendência a desoxigenação e falcização); fluxo sanguíneo lento (facilita agregação)
	-Expectativa de vida de um caos grave: 42 anos
	-Ainda há tempo de ter filho e proliferar gene
-CRISE FALCÊMICA
-Períodos de agudização
-Possuem períodos de estabilidade Sem manifestação
-Ocorrem por crises vaso-oclusivas, aplásticas, hemolíticas ou de sequestro
-Caracterizada por dores intensas em ossos e abdome
-Dores ocorrem por lesão tecidual e fatores de inflamação devido à vaso-oclusão
*Crise vaso-oclusiva
-Intensidade muda entre períodos da vida e de paciente para paciente
-Infecções, desidratação, tensão emocional, frio, acidose
	-Gatilhos ambientais para geração de estresse 	oxidativo Ativação de cascatas inflamatórias
	-Gatilhos que geram dispneia(hipóxia) induzem 	falcização em massa
-Mais comum entre 30 e 40 anos
-Taxa de mortalidade maior em adultos (diminui o prognóstico com maior quantidade de crises)
-Geralmente ocorre por oclusão microvascular de MO Isquemia do tecido (principalmente ossos, articulações e região lombar) Lesão tecidual (necrose) Dor
	-Necrose asséptica da cabeça do fêmur
-Podem causae episódios agudos de dor e inchaço de mãos e pés (SÍNDROME DAS MÃOS E PÉS – DACTILITE)
	-Quadro inflamatório de articulações e 	extremidades 
-Crises recorrentes, mas autolimitadas
-CONDUTA: O tratamento consiste em eliminar os fatores precipitantes, com repouso, boa hidratação (muitas vezes, é necessário hidratação parenteral) e analgesia adequada.
*Crise aplástica
-Ocasionada por insuficiência transitória da eritropoiese 
-Ocorrem quedas acentuadas no nível de Hb e redução do nível de reticulócitos
-Principal gatilho é o ambiental por infecção por parvovírus B19 (em crianças) e Streptococcus pneumoniae, salmonelas e Epstein-Barr
-Em pacientes com uso de tensões supra máximas de oxigênio inalatório Suprimem a produção endógena de eritropoetina após 2 dias de uso 
	- A eritropoetina é secretada essencialmentepelo córtex renal (aproximadamente 90% da 	produção)
	-Fígado (sobretudo nos fetos), o cérebro e o 	útero produzem a eritropoetina igualmente.
	-A produção de eritropoetina é estimulada pela 	baixa de oxigênio nas artérias renais.
	-A eritropoetina é um hormônio glicoproteico 	produzido nos rins como resposta à diminuição 	da oxigenação tecidual, que é fator regulador 	da eritropoiese
*Crise hemolítica
-Degradação brusca e em massa de células vermelhas
-Crise mais rara
-Pode estar associada a infecções por Mycoplasma, deficiência de G6PD e esferocitose hereditária
	-G6PD: A glicose-6-fosfato desidrogenase 	(G6PD) é uma enzima que faz parte da 	produção de energia e, sua falta, em situações 	específicas, pode levar à oxidação e destruição 	de células do corpo. Isso pode ocorrer em 	todas as células, mas as mais afetadas 	geralmente são as vermelhas do sangue 	(hemácias).
	-Esferocitose hereditária: A Esferocitose 	Hereditária (EH) é uma forma de anemia 	hemolítica por defeitos de membrana, sendo a 	mais comum causa de anemia secundária a 	defeitos de membrana dos glóbulos 	vermelhos.
-Entre as manifestações clínicas, tem-se o agravamento da anemia e maior icterícia.
-Por ser mais rara, é válido atentar-se a outras causas de elevação de níveis de bilirrubina (cálculos vesiculares, hepatite, colestase)
*Crise de sequestro esplênico
-Acúmulo rápido de sangue no baço
-Principal causa de dores abdominais em anemia falciforme
-Baço é responsável por reciclagem de hemácias
-Muitas hemácias morrendo Necessidade de maior atividade Acúmulo rápido de sangue no baço Esplenomegalia Distensão capsular Dor
-Queda dos níveis de Hb e a hiperplasia compensatória de medula óssea induzem maior atividade do baço
-Uma das principais causas de morte até os 10 anos de vida